Эндокринологи нередко сталкиваются с отложением солей кальция в различных органах и тканях у пациентов с нарушениями кальций-фосфорного обмена. Кальцинаты кожи могут также формироваться на фоне хронических системных воспалительных заболеваний, а также при ряде редких генетических патологий, приводящих к гетеротопической оссификации [1].

Такие пациенты, как правило, направляются к эндокринологу для выявления возможных нарушений кальций-фосфорного обмена и подбора патогенетической терапии. Однако ввиду редкой встречаемости и недостаточной освещенности подобных заболеваний в литературе процесс диагностики может занимать длительное время. Во многих случаях точная нозологическая верификация невозможна без применения молекулярно-генетических методов исследования.

Мальчик от физиологически протекавшей беременности, срочных родов путем кесарева сечения из-за слабости родовой деятельности. При рождении: вес — 3200 г, длина — 51 см, закричал сразу. В возрасте 3 мес в медицинской документации зафиксирована гиперэргическая реакция на АКДС, потребовавшая госпитализации. В 1 год отмечена аллергическая реакция на молоко; при проведении обследования выявлена поливалентная аллергия.

Рост родителей: 178 см (папа) и 165 см (мама). Наследственность отягощена по сахарному диабету 2 типа и мочекаменной болезни. У родителей пациента нарушения кальций-фосфорного обмена и костные деформации не выявлены.

В возрасте 1 года впервые обратили внимание на изменения кожи на кончиках пальцев рук после травмы, при обследовании диагностированы вульгарные бородавки. В 1 год 3 мес на правой кисти выявлено образование в области первого пястно-фалангового сустава, проведено удаление фибромы, содержавшей кальцинат.

В 4 года 7 мес пациент обследован в НИИ ревматологии по поводу формирующихся кожных кальцинатов. Данных за ревматическую патологию не получено; при эхокардиографии заподозрено наличие кальцината на некоронарной створке аортального клапана. Биопсия одного из подкожных образований подтвердила инкапсулированное отложение солей кальция.

В 4 года 10 мес впервые госпитализирован в детское эндокринологическое отделение Университетской детской клинической больницы. При осмотре массо-ростовые показатели соответствовали возрасту, телосложение пропорциональное (табл. 1). Значимых костных деформаций не выявлено: форма черепа округлая, роднички и швы закрыты, прогнатия; грудная клетка с незначительной воронкообразной деформацией; конечности пропорциональны, не искривлены, сандалевидная щель между 1 и 2 пальцами ног; позвоночник без патологических искривлений, ригидности нет, безболезненный при пальпации; суставы — форма не изменена, артралгий, ограничений движения нет. Обращали на себя внимание кальцинаты размером до 1 см в диаметре в области локтей, коленей, пальцев ног, на крыле носа справа, бородавки на пальцах ног и рук (табл. 1) (рис. 1А).

При обследовании исключены эндокринные причины нарушений кальций-фосфорного обмена (табл. 1). Консультация ревматолога и лабораторные данные (ревмопробы, иммунологические маркеры) не подтвердили воспалительного генеза кальциноза.

По данным УЗИ органов брюшной полости, почек, щитовидной железы, сердца и магистральных сосудов значимых патологических изменений, включая кальцинаты, не выявлено. Ранее заподозренный кальцинат аортального клапана не подтвердился. Рентгенография черепа, кистей и пояснично-крестцового отдела позвоночника кальцинатов не выявила. Костный возраст отставал на 1 год (соответствовал 3,5 года), в дальнейшем соответствовал паспортному.

Учитывая прогрессирующий характер кальциноза, обсуждалась возможность терапии бисфосфонатами, однако от их назначения на тот момент решено отказаться.

При последующих госпитализациях с целью поиска кальцинатов внутренних органов обследование проводилось по аналогичному плану.

В 5 лет 7 мес при повторной госпитализации выявлено увеличение количества и объема подкожных кальцинатов, появление их на кистях; показатели лабораторного и инструментального обследования без существенной динамики (табл. 1).

В 7 лет 1 мес отмечено дальнейшее прогрессирование кальциноза кожи — кальцинаты в области межфаланговых, пястно-фаланговых, лучезапястных суставов, ограничивающие движения в правой кисти; в области локтевых, коленных суставов, дистальных фаланг больших пальцев ног, на задней поверхности шеи, в подбородочной и окологубной области.

В среднем сегменте чашечно-лоханочного аппарата правой почки выявлен кальцинат (табл. 1). По остальным органам и системам — без динамики.

В 8 лет 1 мес при обследовании, по данным УЗИ, сохранялись кальцинаты в правой почке, впервые заподозрен кальцинат в области мошонки справа (табл. 1).

В 9 лет 1 мес продолжился рост количества и размеров подкожных кальцинатов (рис. 2А, 3А, 4А); подтверждено наличие кальцинатов в правой почке и правой половине мошонки (табл. 1). В связи с выявлением конкремента почки рекомендован прием калия-натрия гидроцитрата, однако терапия не проводилась. С данного периода пациент стал периодически обращаться за хирургической помощью в связи с нагноением кальцинатов в области коленных и локтевых суставов.

В 10 лет 1 мес при осмотре, помимо множества кальцинатов, отмечено наличие язвенных дефектов кожи в области правого локтевого сустава; по данным УЗИ сохранялись кальцинаты в правой почке и в области мошонки справа (табл. 1).

В 11 лет 2 мес выявлены подкожные кальцинаты в правой ягодичной области, язвенные дефекты после их частичного самопроизвольного вскрытия. При УЗИ не обнаружен наблюдавшийся ранее конкремент правой почки; в области мошонки кальцинат сохраняется (табл. 1).

В 12 лет 5 мес в период госпитализации, помимо ежегодно повторявшегося ультразвукового и рентгенологического обследований с целью поиска кальцинатов, проведены МРТ головного мозга и области гипофиза, а также гормональное исследование — патологических изменений не выявлено (ИФР — 1 127 нг/мл (N 95–460), пролактин — 271 мкМЕ/мл (N 45–375), ТТГ — 2,3 мкМЕ/мл (N 0,5–6,0), свТ4 — 17,3, пмоль/л (N 10,3–24,5)). По данным УЗИ, кальцинат в мошонке — без существенной динамики. После выявления выраженного дефицита 25-ОН-витамина Д (табл. 1) была рекомендована терапия препаратами нативного витамина Д в дозе 1000 МЕ, которую пациент периодически получал в течение следующих двух лет.

В 13 лет 3 мес отмечено начало полового созревания — при осмотре соответствует стадии Таннер 2, тестикулы по 10 мл. Отмечено увеличение числа кальцинатов на лице (лоб, щеки, подбородок, ушные раковины) — в местах, типичных для юношеского акне. По данным УЗИ, в мошонке обнаружен еще один кальцинат (табл. 1).

В 14 лет 3 мес кальцинаты сохранялись в прежнем количестве (рис. 1Б, 2Б); отмечено прогрессирование полового созревания (Таннер 3, тестикулы 12–15 мл). В области мошонки сохраняются два кальцината. Проведена денситометрия поясничного отдела позвоночника — выявлена выраженная остеопения (Z-score -2,4), рекомендовано продолжить прием препаратов витамина Д в постоянном режиме под контролем показателя 25-ОН-витамина Д.

В возрасте 6 лет проведено молекулярно-генетическое исследование (панель Ampliseq_Rickets — гены FGF23, PTHR1, CASR, SLC34A1, ATP6V1B1, SLC9A3R1, SLC34A3, CYP24A1, ATP6V0A4, GALNT3, ALPL, PHEX, CYP27B1, LRP5, DMP1, VDR, KL, CYP2R1, ENPP1, CLCN5, CLCNKB, SLC2A2, общее покрытие 98,5%) — патологически значимых нарушений нуклеотидной последовательности не выявлено.

По данным секвенирования экзома пациента (в возрасте 14 лет), выявлена гомозиготная мутация p.E1200K в гене SAMD9 — вариант неопределенной клинической значимости (мутации гена SAMD9 описаны при нормофосфатемическом семейном опухолевом кальцинозе); в гене GNAS в интроне 11 выявлен гетерозиготный вариант c.971-54C>A (доминантные мутации гена GNAS описаны при прогрессирующей гетеротопической оссификации).

У матери и отца пациента при секвенировании экзома в гене SAMD9 (NM 017654.4) в экзоне 3 выявлен гетерозиготный вариант c.3598G>A: p.E1200K. У матери пациента в гене GNAS (NM 000516.7) в интроне 11 выявлен гетерозиготный вариант c.971-54C>A.

Проведенное клинико-лабораторное обследование в течение всего периода наблюдения позволило исключить наиболее распространенные причины кальциноза — нарушения кальций-фосфорного обмена и вторичный кальциноз кожи на фоне хронических воспалительных заболеваний. До получения результатов молекулярно-генетического исследования диагноз трактовался как идиопатический кальциноз кожи, а после — как нормофосфатемический семейный опухолевый кальциноз.

В 14 лет 3 мес с целью снижения уровня фосфора пациенту был рекомендован прием алюминия гидроксида, на фоне терапии которым после выписки из стационара отмечено снижение фосфора до 1,2 ммоль/л, а в дальнейшем — вновь повышение до 1,8 ммоль/л (табл. 1).

В 15 лет 4 мес на фоне дальнейшего прогрессирования полового созревания (Таннер 4) сохраняется большое количество кальцинатов, в том числе на лице — в областях, типичных для юношеского акне. При проведении эхокардиографического исследования выявлено неравномерное уплотнение клапана легочной артерии, не позволяющее исключить наличие кальцината.

Несмотря на рекомендованный прием алюминия гидроксида, при поступлении в стационар выявлен повышенный уровень фосфора 1,74 ммоль/л, что объясняется нерегулярным приемом препарата. С целью снижения уровня фосфора врачебной комиссией было принято решение о терапии препаратом гипофосфатемического действия севеламер в начальной дозе 400 мг 2 раза в сутки. В период пребывания в стационаре под контролем показателей кальций-фосфорного обмена проводилось постепенное увеличение дозы севеламера до 800 мг * 3 раза в сутки. Терапия севеламером прекращена пациентом самостоятельно через 2 месяца после выписки из стационара в связи с жалобами на мышечную слабость.

В 16 лет все ранее выявленные кальцинаты сохраняются (рис. 2В, 3Б, 4Б–Г). Несмотря на нерегулярный прием препаратов гипофосфатемического действия, отмечено визуальное уменьшение размеров кальцинатов на кистях и размера кальцината в мошонке по данным УЗИ (табл. 1). С учетом жалоб пациента решено комбинировать прием гидроксида алюминия утром и днем (по 1 саше) с вечерним приемом севеламера 800 мг.

В 17 лет зафиксировано значительное визуальное уменьшение количества и размеров кальцинатов (рис. 1В, 2Г, 3В). В течение года не отмечалось эпизодов гнойного воспаления кальцинатов. Пациент связал улучшение с регулярным приемом терапии. При обследовании отмечено снижение уровня фосфора; сохранялись кальцинаты в мошонке; эхокардиографические признаки возможных микрокальцинатов в структурах сердца (табл. 1). С целью дальнейшего подавления образования кальцинатов рекомендован прием севеламера в дозе до 3200 мг/сут под контролем показателей кальций-фосфорного обмена.

Первое описание семейного опухолевого кальциноза под названием «кальцифицированный эндотелий» (endotheliome calcifié) относится к 1898 г. и принадлежит французским дерматологам Giard M.H. и Duret A. Позднее, в 1935 г., немецкий дерматолог Tseutschlaender O. проанализировал серию клинических случаев этого заболевания и назвал его «липокальциногрануломатоз» (lipocalcinogranulomatosis). В 1943 г. Inclan A. с соавт. описали кальциноз в американской литературе и отделили это врожденное заболевание от похожих по клиническим проявлениям приобретенных состояний, закрепив за ним название «опухолевый кальциноз» [2].

В 1996 г. Smack D. с соавт. проанализировали описания 121 пациента с кальцинозом, выделив среди них первичный (идиопатический) и вторичный (на фоне заболевания, которое могло спровоцировать отложение солей кальция). В зависимости от уровня фосфора в крови первичный кальциноз был разделен на два заболевания — гиперфосфатемический (ГСОК) и нормофосфатемический семейный кальциноз (НСОК). Было продемонстрировано, что для НСОК характерна манифестация в первой декаде жизни (манифестация ГСОК возможна во второй декаде), большинство пациентов проживало в тропиках или субтропиках (пациенты с ГСОК были преимущественно африканского происхождения), обычно отсутствовал семейный анамнез заболевания [3].

ГСОК ассоциирован с мутациями в трех генах: FGF23 (фактор роста фибробластов 23, регулирует выведение фосфора с мочой), KL (является корецептором для FGF23) и GALNT3 (кодирует гликозилтрансферазу, ответственную за гликозилирование FGF23). Патология одного из них может приводить к гиперфосфатемии и эктопической кальцификации [2][4].

НСОК характеризуется отсутствием метаболических нарушений и ассоциирован с мутациями в гене SAMD9. Его распространенность значительно ниже, чем ГСОК. Описаны единичные семьи пациентов с НСОК среди йеменских евреев и ряд спорадических случаев [5–7].

В 2006 г. Topaz O. с соавт. при изучении 8 пациентов с НСОК из 5 еврейских семей йеменского происхождения выделили гомозиготный интервал в области 7q21-q21.3. В гене SAMD9, расположенном на этом участке, у пациентов с НСОК был выявлен гомозиготный вариант K1495E. Кроме этого, при обследовании 92 здоровых лиц в еврейских семьях, иммигрировавших в Израиль из Йемена, был выявлен 1 носитель данного патогенного варианта в гетерозиготном состоянии [5].

В 2008 г. Chefetz I. и соавт. описали двух дизиготных близнецов с НСОК, обусловленным компаунд-гетерозиготной мутацией SAMD9 (кроме ранее описанного патогенного варианта K1495E, был выявлен R344X) [6].

SAMD9 (sterile alpha motif domain 9) — это цитоплазматический белок, состоящий из 1589 аминокислот, экспрессирующийся во всех тканях, кроме мозга и мускулатуры плода. Его активность снижена в целом ряде опухолей и ассоциируется с усилением клеточной пролиферации и подавлением апоптоза. Предполагается, что SAMD9 участвует в регуляции воспаления в коже, в частности контролирует апоптоз, индуцированный фактором некроза опухоли альфа (ФНО-α) [6].

Мутации в SAMD9 были описаны также при ряде онкологических заболеваний и первичных иммунодефицитных состояниях. В частности, они приводят к развитию MIRAGE-синдрома (Myelodysplasia (миелодисплазия), Iinfections (инфекции), Restriction of growth (дефект роста), Аdrenal hypoplasia (гипоплазия надпочечников), Genital phenotypes (нарушение формирования пола), Еnteropathy (энтеропатия)) [8][9].

Нашему пациенту выполнено секвенирование экзома, по результатам которого выявлен гомозиготный вариант p.E1200K в SAMD9, тогда как у обоих родителей этот вариант обнаружен в гетерозиготном состоянии. Такая конфигурация соответствует аутосомнорецессивному типу наследования, характерному для SAMD9-ассоциированных форм НСОК, однако конкретный вариант p.E1200K в доступных базах и публикациях не описан как патогенный и в настоящее время классифицируется как вариант неопределенного клинического значения (VUS). Учитывая выраженную клиническую картину с множественными кальцинатами и ранним началом заболевания, совокупность данных позволяет рассматривать выявленный вариант SAMD9 как вероятную генетическую основу заболевания, хотя окончательная валидация его патогенности требует накопления дополнительных клинических и функциональных данных.

Помимо этого, у пациента был идентифицирован гетерозиготный интронный вариант c.97154C>A в гене GNAS, обнаруженный также у матери. Патогенные GNASмутации при прогрессирующей гетеротопической оссификации и других GNAS-ассоциированных синдромах обычно затрагивают кодирующие участки или канонические сплайссайты и приводят к инактивирующим изменениям Gsα. Описаний варианта c.97154C>A как патогенного в литературе нет, а отсутствие типичных GNAS-ассоциированных фенотипических проявлений у матери позволяет расценивать данный вариант как VUS с вероятно низкой клинической значимостью в контексте представленного случая.

НСОК обычно клинически манифестирует в первые годы жизни. Появлению кальцинатов предшествует развитие воспалительных элементов (обычно вследствие травматизации), на месте которых быстро образуются кальцифицированные узелки, которые могут изъязвляться, приводя к эвакуации содержимого, внешне напоминающего мел [10].

К наиболее типичным местам локализации кальцинатов относят верхнюю конечность (плечо, локоть) и бедро. Также они могут располагаться в области спинальных отростков, вокруг ниже-челюстного сустава и мелких суставов кистей и стоп, а также в подколенной ямке [2].

Предполагается, что в патогенезе образования кальцинатов ведущую роль играет хроническая травматизация и транзиторная гиперфосфатемия [4].

Терапия НСОК в большинстве случаев рассматривается с учетом опыта лечения более распространенных вариантов заболевания — вторичного кальциноза кожи при ревматических заболеваниях и ГСОК. Хирургическое лечение позволяет избавляться от кальцинатов, но не предотвращает рецидивы и может приводить к таким осложнениям, как позднее заживление, формирование свищей и карманов, вторичное инфицирование [10][11]. В качестве альтернативного метода предлагается микроигольчатая терапия [12]. Существует ряд публикаций, демонстрирующих уменьшение вторичного кальциноза кожи при местном применении препаратов натуральных масел [13], тиосульфата натрия [14][15] и пиросульфита натрия [11] в сочетании с хирургическим удалением и экстракорпоральной ударно-волновой литотрипсией [16].

При вторичном кальцинозе кожи также обсуждается назначение различных противовоспалительных препаратов, блокаторов кальциевых каналов, колхицина, варфарина, ритуксимаба, тофацитиниба [1][17]. Было продемонстрировано, что примерно у половины пациентов с вторичным кальцинозом на фоне ревматических заболеваний эффективно назначение бисфосфонатов [1][18].

Для лечения ГСОК в качестве наиболее перспективных обсуждаются терапевтические методы снижения уровня фосфора в крови. С этой целью возможно ограничение потребления фосфора с пищей и применение препаратов, способствующих снижению уровня фосфора — гидроксида алюминия, севеламера, карбоната лантана и ацеталоамида. Существует мнение, что такое лечение патогенетически обосновано не только при ГСОК, но и при НСОК [4].

В 2021 г. был опубликован клинический случай с положительным опытом применения севеламера в дозе 400 мг в течение 6 месяцев у 14-летнего пациента с множественными кальцинатами в области подмышечной впадины, колена и шеи [19].

Особенностью нашего пациента является наличие множественных кальцинатов не только в местах травматизации (конечности), но и в местах угревой сыпи (лицо), а также особенно активное прогрессирование заболевания в период полового созревания.

Стараясь не провоцировать образование новых кальцинатов, мы длительное время избегали назначения препаратов витамина Д. На фоне дефицита витамина Д и постоянной потери кальция и фосфора у нашего пациента выявлена выраженная остеопения, хотя в описании клинических случаев НСОК не сообщается о развитии остеопороза у пациентов [5][6], что требует дальнейшего наблюдения.

Предложенная в публикации доза севеламера 400 мг в сутки [19] не позволила нашему пациенту нормализовать уровень фосфора. Для его снижения в условиях стационара требовались стандартные дозы, обычно рекомендуемые взрослым пациентам при гиперфосфатемии 1,76–2,42 ммоль/л — по 800 мг 3 раза/сут [20].

Учитывая уменьшение размеров кальцината мошонки по данным УЗИ и визуальное уменьшение кальцинатов на кистях, можно сделать вывод, что даже небольшое снижение концентрации фосфора в крови позволяет уменьшить образование новых кальцинатов.

Эффективность проводимой терапии дискутабельна, ограничена как плохой переносимостью севеламера пациентом, так и недостаточной приверженностью к лечению в течение первого года терапии.

Целью дальнейшего наблюдения данного пациента является подбор терапии, которая бы позволила, не повышая риска остеопороза, удерживать уровень фосфора в рамках референсных значений и уменьшить количество и размеры кальцинатов.

Описанный клинический случай демонстрирует пациента с чрезвычайно редким заболеванием, нормофосфатемическим семейным опухолевым кальцинозом, обусловленным мутациями гена SAMD9. Это первое в России описание пациента с данным диагнозом, подтвержденным молекулярно-генетически. Точная постановка диагноза позволила выявить патогенетический механизм образования кальцинатов и предложить варианты терапии.

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных ипотенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Согласие пациента. Пациент и его родитель добровольно подписали информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Проблемы эндокринологии».