Неонатальный скрининг является важным инструментом ранней диагностики врожденных заболеваний, позволяющим выявить патологические нарушения на доклинической стадии, своевременно начать терапию и предотвратить жизнеугрожающие состояния. История неонатального скрининга началась в 1960-х годах с внедрения Робертом Гатри теста для раннего выявления фенилкетонурии. Ключевой инновацией стало использование образцов капиллярной крови, высушенных на фильтровальной бумаге, что позволило стандартизировать и централизовать массовое обследование новорожденных [1]. В дальнейшем этот подход стал моделью для разработки программы скрининга других тяжелых наследственных заболеваний, включая врожденную дисфункцию коры надпочечников.

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) — группа заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленных дефектом ферментов или транспортных белков, участвующих в биосинтезе кортизола в коре надпочечников. Наиболее распространенной формой ВДКН является дефицит 21-гидроксилазы, при нарушении функции которой нарушается синтез как кортизола, так и альдостерона в большинстве случаев. Специфическим маркером данной формы ВДКН служит повышение концентрации 17-гидроксипрогестерона (17-OHP). Клинические проявления варьируют в зависимости от степени недостаточности фермента и включают гипогликемический синдром, вирилизацию наружных гениталий у девочек, симптомы гиперандрогении у мальчиков и девочек, а также развитие сольтеряющего синдрома, проявляющегося гипонатриемией, гиперкалиемией, дегидратацией и артериальной гипотензией [2][3][4]. При отсутствии своевременно начатой заместительной терапии глюко- и минералокортикоидами у пациентов с ВДКН резко возрастает риск развития криза надпочечниковой недостаточности, потенциально приводящего к летальному исходу в раннем неонатальном периоде.

Впервые скрининг на ВДКН был реализован в 1977 г. в штате Аляска, где наблюдалась высокая распространенность данной патологии среди коренного населения — эскимосов. В рамках экспериментальной программы методом радиоиммунного анализа был исследован уровень 17-гидроксипрогестерона (17-OHP) в сухих пятнах капиллярной крови на фильтровальной бумаге, взятых из пятки у 53 357 новорожденных. Результаты пилотного проекта продемонстрировали возможность проведения и эффективность неонатального скрининга ВДКН [3][5][6].

Основанием для внесения заболевания в программу расширенного неонатального скрининга служит соответствие его ряду установленных требований: потенциальная угроза жизни в условиях отсутствия терапии, достаточно высокая распространенность среди населения страны, наличие чувствительного и специфичного диагностического теста, наличие эффективного лечения, а также готовность национальной системы здравоохранения обеспечить последующее ведение пациента. ВДКН полностью удовлетворяет этим требованиям, так как является относительно распространенным орфанным заболеванием, с потенциально летальным исходом в первые недели или месяцы жизни ребенка, для диагностики которого достаточно исследования одного специфического маркера финансово не затратной тест-системой. Это обусловило включение ВДКН в национальные программы скрининга в ряде стран [7][8]. Согласно данным, полученным при анализе международных программ неонатального скрининга за 1980–1988 годы, частота выявления классической формы ВДКН составила 1 случай на 14 199 живорожденных. При этом сольтеряющая форма регистрировалась приблизительно в три раза чаще, чем простая вирильная. Кроме того, была зафиксирована более высокая общая заболеваемость по сравнению с предыдущими эпидемиологическими оценками, что свидетельствовало о повышении выявляемости случаев ВДКН в результате введения неонатального скрининга [8]. На сегодняшний день скрининг новорожденных на ВДКН в рамках национальных программ или пилотных проектов внедрен более чем в 40 странах мира [9][10]. Тотальный неонатальный скрининг на ВДКН позволяет вовремя диагностировать тяжелые сольтеряющие формы заболевания и исключить ошибки в определении половой принадлежности у девочек.

В Российской Федерации внедрение неонатального скрининга проходило поэтапно: в 1972 г. была создана первая отечественная программа для выявления фенилкетонурии, затем, с 1993 г., два заболевания — фенилкетонурия и врожденный гипотиреоз — был включены в национальную скрининговую программу В 2006 г. в рамках национального проекта «Здоровье» в перечень патологий были включены галактоземия, муковисцидоз и ВДКН (дефицит 21-гидроксилазы). Организация и реализация программы скрининга в России на протяжении последних 20 лет основывалась на нормативных положениях приказа Минздравсоцразвития России от 22.03.2006 № 185 «О массовом обследовании новорожденных детей на наследственные заболевания», устанавливающего единый протокол обследования [11]. Согласно указанным стандартам, забор капиллярной крови из пятки доношенного новорожденного осуществлялся на 4‑е сутки жизни, у недоношенных — на 7–14‑е сутки; для иммунологического исследования 17-OHP рекомендовано использовать строго регламентированные коммерческие наборы с целью формирования централизованной системы мониторинга.

В связи с расширением перечня заболеваний, включенных в неонатальный скрининг, а также тенденцией к сокращению срока пребывания детей в родильном доме, приказом Министерства здравоохранения России от 21.04.2022 №274н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи пациентам с врожденными и (или) наследственными заболеваниями» [12] пересмотрены сроки проведения исследования: рекомендовано производить забор крови в течение первых 24–48 часов жизни у доношенных и на 7‑е сутки (144–68 часов) у недоношенных.

Несмотря на логистические преимущества и возможность минимизировать пропуски случаев заболеваний, смещение сроков забора биоматериала на более ранний постнатальный период сопряжено с увеличением частоты ложноположительных результатов в отношении ВДКН. Это обусловлено физиологическим подъемом концентрации стероидных гормонов, в том числе 17-OHP, в первые сутки жизни, особенно у недоношенных детей и детей с тяжелой соматической патологией [13]. Помимо этого, причиной ложноположительных результатов может быть относительно низкая специфичность антител и их перекрестная реакция с метаболитами стероидогенеза в ходе иммуноферментного анализа [6]. С целью повышения специфичности диагностических тестов в 2000-х годах началось активное внедрение второго этапа неонатального скрининга на ВДКН методом тандемной масс-спектрометрии (ТМС, или LC-MS/MS). Первый опыт применения ТМС продемонстрировал снижение количества ложноположительных результатов, особенно в группе недоношенных новорожденных [14]. В последующие годы метод внедрен в национальные программы неонатального скрининга в ряде стран. Современные клинические рекомендации, в том числе отечественные, предполагают использование ТМС в качестве второго этапа при выявлении положительного результата скрининга или пограничных значений 17-OHP. Помимо этого, ТМС позволяет диагностировать и редкие формы ВДКН [15].

Помимо программы скрининга, золотым стандартом для окончательной постановки диагноза является молекулярно-генетическое тестирование, где оно технически доступно. Очевидно, что только генетические методы могут определить точную мутацию в исследуемом гене даже в случаях вирильной и неклассической форм. Вместе с тем, как молекулярно-генетический анализ, так и мультистероидная ТМС, имеют ограниченную доступность, что осложняет их широкое использование.

Реализация и мониторинг неонатального скрининга в Российской Федерации требуют координации между государственными структурами, лабораториями и клиническими подразделениями с целью доступности тестирования для всех новорожденных, своевременного информирования семей и назначения соответствующей терапии. На текущий момент на основании приказа Министерства здравоохранения России от 21.04.2022 № 274н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи пациентам с врожденными и (или) наследственными заболеваниями» [12] в субъектах Российской Федерации приняты территориальные ведомственные акты, регламентирующие проведение неонатального и расширенного неонатального скрининга. Данные нормативные документы адаптируют федеральные требования к региональным условиям и обеспечивают организацию скрининга — порядок проведения, маршрутизацию пациентов, взаимодействие между медицинскими организациями и использование информационных систем.

Всего за указанный период скринированы на ВДКН 15 546 274 новорожденных, выявлен 1871 ребенок с данной патологией (0,00012%; 1:8 309 или 1,20 на 10 000). «Тепловая карта» распределения числа детей с ВДКН по субъектам Российской Федерации за период с 2015 по 2025 гг. представлена на рисунке 1.

Ежегодная заболеваемость колебалась в пределах 1,03–1,48 случая на 10 тыс. новорожденных в год. Динамика заболеваемости представлена на рисунке 2.

Обращает на себя внимание отличие в абсолютной заболеваемости между различными субъектами России. При анализе относительной заболеваемости (доли выявленных случаев заболевания относительно всех скринированных новорожденных) отличия также выявляются, однако меняются субъекты-лидеры (рис. 3).

Исследование, посвященное анализу выявляемости ВДКН в ходе неонатального скрининга в 2010–2015 гг., ранее было проведено Каревой М.А. и соавт. За тот период времени скрининг охватил более 9 млн новорожденных. Частота выявления классических форм 21-гидроксилазной недостаточности в РФ составила 1:9638, что превышало среднемировую распространенность заболевания (1:14 198). Кроме того, были установлены значительные межрегиональные различия в частоте выявления ВДКН в России (от 1:14 876 до 1:6749) [16]. К сожалению, в указанной работе детализированная информация была приведена только по федеральным округам.

При анализе данных за 2015–2025 гг. по федеральным округам наибольшее число случаев ВДКН было зарегистрировано в ЦФО (рис. 4).

При этом в относительном выражении наибольшая заболеваемость отмечена в Уральском федеральном округе (рис. 5). Это в целом согласуется с данными Каревой М.А. [16].

В разрезе субъектов в интервале 2015–2025 гг. наибольшая заболеваемость (6,16 случая на 10 тыс. новорожденных в год) определялась в Карачаево-Черкесской Республике; также высокая заболеваемость наблюдается в Ленинградской области (4,04 случая на 10 тыс. новорожденных в год), Приморском крае (3,07/10 тыс. в год). Полученные данные можно сопоставить со сведениями о национальном составе субъектов РФ, полученными Росстат в ходе Всероссийской переписи населения 2020 г. [17].

В Карачаево-Черкесской Республике на 2020 г. проживало 469 865 человек, из них на вопрос о национальной принадлежности ответили 463 268 (98,6%). Из их числа 44% респондентов считали себя карачаевцами, 28% — русскими, 13% — черкесами, 4% — ногайцами. Остальных национальностей в субъекте было менее 1%.

В Ленинградской области на 2020 г. проживало 2 000 997 человек, из них на вопрос о национальной принадлежности ответили 1 752 846 (87,6%). Из них 94% респондентов относили себя к русским, 1% — к украинцам, остальных национальностей в субъекте было менее 1%.

В Приморском крае на 2020 г. проживало 1 845 165 человек, из них на вопрос о национальной принадлежности ответили 1 473 979 (79,9%). Из них 94% респондентов считали себя русскими, 1% — украинцами, 1% — корейцами. Остальных национальностей в субъекте было менее 1%.

Таким образом, говорить об однозначной связи более высокой заболеваемости с размерами субъекта и/или национальным составом (с тенденцией к созданию семей в более узких социальных группах) на сегодняшний день не представляется возможным. Для определения причин выявленных закономерностей необходим анализ как семей, в которых рождаются дети с ВДКН, так и популяционный анализ носительства рецессивных мутаций, обусловливающих наличие заболевания, в разных этнических группах.

Подобные работы имели бы принципиальное значение для организации медико-генетического консультирования при планировании беременности у пациенток групп высокого риска рождения детей с ВДКН.

Диагностика ВДКН с первых дней жизни в рамках неонатального скрининга является крайне важной для своевременного начала лечения и предотвращения сольтеряющего криза. Данное заболевание является потенциально летальным, в связи с чем требует незамедлительного начала заместительной терапии гидрокортизоном и — при наличии минералокортикоидной недостаточности — флудрокортизоном. До появления неонатального скрининга у девочек диагноз чаще устанавливался сразу после рождения на основании вирилизации наружных половых органов, в то время как у мальчиков классические формы ВДКН устанавливались лишь после развития сольтеряющего криза. Эффективность неонатального скрининга не вызывает сомнений [5][8][18][19]. По данным литературы, до введения скрининга неонатальная смертность от сольтеряющего криза ввиду отсутствия правильной верификации диагноза варьировала от 4 до 10%, а также фиксировалось большое число случаев неправильного определения пола у девочек (до 10% случаев) [20]. После введения неонатального скрининга, в том числе в России, соотношение диагностированных случаев ВДКН у мальчиков и девочек сравнялось, и повысилась заболеваемость по сравнению с предыдущими эпидемиологическими данными, что свидетельствует о большей выявляемости данной патологии [5][8][16][18][19].

Неправильное строение наружных половых органов у пациенток женского пола может приводить к ошибочному выбору мужской половой принадлежности, что в дальнейшем создает значительные трудности для родителей в отношении социализации ребенка. У пациентов с вирильной формой заболевания клиническая картина может проявляться не так ярко в первый год жизни, то есть могут отсутствовать сольтеряющие кризы и явные признаки вирилизации половых органов. Вместе с тем сохраняются остальные клинические проявления, такие как гонадотропиннезависимое преждевременное половое развитие, прогрессия вирильного синдрома и гирсутизма у девочек, раннее закрытие зон роста, что в итоге приводит к низкорослости и психосоциальной дезадаптации. Длительное отсутствие заместительной терапии может проводить к повреждению яичек в связи с развитием эктопической ткани надпочечника в яичках (testicular adrenal rest tumors — TART), что в дальнейшем в значительной степени снижает репродуктивный потенциал молодых людей с ВДКН [21–23].

Пациент С., 6 лет, впервые поступил в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии им. академика И.И. Дедова» Минздрава России с жалобами на высокие темпы роста, значительное опережение в росте сверстников. Со слов родителей было известно, что в роддоме были взяты образцы крови в рамках неонатального скрининга, однако результаты родителями получены не были.

С первого года жизни отмечались высокие темпы роста, значительное опережение в росте сверстников, появление лобкового оволосения, однако родители к детскому эндокринологу не обращались.

Диагноз «ВДКН, дефицит 21-гидроксилазы, вирильная форма» установлен только в возрасте 5 лет на основании выраженного ускорения роста (SDS роста +2.8), ускорения полового развития (на момент осмотра половое развитие соответствовало Таннер 2 (G2, P1), значительного ускорения костного возраста (соответствовал 13 годам), повышения концентрации 17-ОНР до 798 нмоль/л (0,2–3,2). Диагноз был подтвержден молекулярно-генетически, выявлены компаунд-гетерозиготные патогенные вариантные замены c.293-13C>G c.518T>A, p.I173N в гене CYP21A2. Была назначена заместительная терапия гидрокортизоном в дозе 12,5 мг/м²/сут, на фоне терапии концентрации 17-ОНР нормализовались.

Как осложнение длительной декомпенсации заболевания, снижение концентраций надпочечниковых андрогенов на фоне терапии гидрокортизоном при значительном опережении костного возраста привело к преждевременной активации гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси и развитию преждевременного гонадотропинзависимого полового развития, которое было диагностировано в возрасте 6 лет на основании увеличения размеров тестикул до 6 мл и данных стимуляционной пробы с аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), где максимальный выброс ЛГ составил 12 Ед/л (норма — менее 6 Ед/л). По данным УЗИ органов мошонки были выявлены множественные парацентральные образования в тестикулах размером до 1,5 см, неправильной формы, гипоэхогенные, с внутриузловым кровотоком, которые были расценены как вторичные образования яичек, представляющие собой гиперплазию эктопированной надпочечниковой ткани (TARTs). При проведении МРТ органов мошонки — признаки очаговых образований обоих яичек, соответствующие TART (рис. 6).

Учитывая прогрессирующее гонадотропинзависимое половое развитие и, как следствие, значительное ухудшение ростового прогноза (конечный прогнозируемый рост с учетом костного возраста составлял 156 см при целевом среднеродительском росте 182,5 см), была инициирована терапия аналогами ГнРГ пролонгированного действия в дозе 3,75 мг 1 раз в 28 дней.

Таким образом, поздняя диагностика ВДКН вне процедуры неонатального скрининга привела к снижению конечного прогнозируемого роста, формированию психосоциальной дезадаптации ребенка вследствие преждевременного полового развития и потребовала назначения дополнительных препаратов в попытке достичь социально приемлемого роста для пациента. Длительная декомпенсация заболевания вызвала образование TART в тестикулах, что в дальнейшем может привести к снижению репродуктивного потенциала у данного пациента.

В случае своевременно поставленного диагноза, адекватно подобранной заместительной терапии надпочечниковой недостаточности глюко- и минералокортикоидами и удовлетворительного контроля концентраций надпочечниковых андрогенов с достижением их супрессии физическое развитие и возраст начала полового созревания пациентов с ВДКН обычно соответствуют данным показателям в общей популяции [2–4][16][21][24].

Пациентка Д., 17 лет, впервые была обследована в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии им. академика И.И. Дедова» Минздрава России в возрасте 5 месяцев.

На основании неправильного строения наружных гениталий (вирилизация 3 степени по шкале Прадера) в роддоме ребенок был зарегистрирован в мужском поле. С рождения отмечались частые срыгивания, отсутствие прибавки в весе, а со второй недели жизни — рвота фонтаном. После получения результатов неонатального скрининга (17ОНР — 458,2 нмоль/л (10–35) был установлен диагноз «ВДКН, дефицит 21-гидроксилазы, сольтеряющая форма», инициирована терапия гидрокортизоном и флудрокортизоном. По данным цитогенетического исследования был определен нормальный женский кариотип 46ХХ. Учитывая клинический диагноз, паспортный пол был изменен на женский.

Диагноз был подтвержден в возрасте 1 месяца жизни по результатам молекулярно-генетического исследования: выявлена патогенная вариантная замена E3Del в гомозиготном состоянии в гене CYP21A2.

В возрасте 2 лет проведен первый этап феминизирующей пластики (клиторопластика и синусотомия).

В дальнейшем девочка наблюдалась детским эндокринологом, отмечалась удовлетворительная компенсация заболевания. За все время наблюдения кризов надпочечниковой недостаточности не наблюдалось.

Менархе наступило в декретированные сроки (11 лет), в дальнейшем менструальный цикл был регулярным.

При обследовании в возрасте 16 лет конечный рост составлял 160 см (SDS роста 0.42) при целевом среднеродительском росте 162 см, половое развитие соответствовало Таннер 5 (В5, P 4), менструации были регулярными.

В возрасте 16 лет проведен второй этап феминизирующей пластики- интроитопластика кожно-слизистым лоскутом.

Данный клинический пример демонстрирует, что своевременно установленный диагноз по данным неонатального скрининга, даже в случае первоначально неправильно определенной половой принадлежности, позволяет правильно установить пол ребенку, вовремя назначить заместительную гормональную терапию, своевременно провести первый этап феминизирующей пластики. Высокая комплаентность и регулярное наблюдение позволило добиться адекватного течения полового развития и сохранить репродуктивный потенциал у этой пациентки.

Проведенный анализ результатов неонатального скрининга ВДКН в Российской Федерации за период 2015–2025 гг. подтверждает высокую эффективность данной программы как ключевого элемента системы охраны здоровья матери и ребенка. За десятилетний период скринингом было охвачено более 15,5 млн новорожденных, что позволило выявить 1871 пациента с ВДКН (дефицитом 21-гидроксилазы). Средняя частота выявления заболевания (1:8309 новорожденных) несколько выше, чем в ряде других стран, и подчеркивает значимость ВДКН как относительно распространенной наследственной патологии, ранняя диагностика которой является жизненно необходимой.

Выявленная существенная вариабельность показателей заболеваемости в различных субъектах и федеральных округах Российской Федерации свидетельствует о гетерогенности генетического ландшафта страны. Особого внимания требуют регионы с высокой заболеваемостью (Карачаево-Черкесская Республика, Ленинградская область, Приморский край), что обосновывает необходимость углубленных популяционно-генетических исследований.

Представленные клинические наблюдения наглядно демонстрируют критическую важность своевременной диагностики. Позднее выявление заболевания ассоциировано с тяжелыми последствиями: необратимым ускорением костного созревания, низкорослостью во взрослом возрасте, формированием тестикулярных образований из эктопированной ткани коры надпочечников (TART) и психосоциальной дезадаптацией, что требует назначения комбинированной и более сложной терапии. В то же время диагностика на основании результатов неонатального скрининга позволяет не только предотвратить развитие жизнеугрожающего сольтеряющего криза, но и обеспечить правильную половую идентификацию, нормальное физическое и половое развитие, а также сохранение репродуктивного потенциала, даже в сложных клинических ситуациях.

Таким образом, клиническая и социальная эффективность неонатального скрининга на ВДКН в Российской Федерации не вызывает сомнений. Дальнейшее совершенствование программы должно быть направлено на минимизацию ложноположительных результатов за счет более широкого внедрения тандемной масс-спектрометрии (ТМС) на втором этапе, унификацию региональных протоколов маршрутизации пациентов, а также на углубление молекулярно-генетических исследований для раннего определения мутации и вместе с ней формы заболевания, а также для оптимизации медико-генетического консультирования семей высокого риска.

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.