Клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи пациентам с первичным гиперпаратиреозом (ПГПТ) составлены в соответствии с требованиями к разработке клинических рекомендаций медицинскими профессиональными некоммерческими организациями в соответствии с частью 2 ст. 76 Федерального закона от №323-ФЗ 21.11.11 «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» в соответствии с методическими рекомендациями, опубликованными в результате совещания с главными внештатными специалистами МЗ под председательством Первого заместителя Министра здравоохранения Российской Федерации И.Н. Каграманяна, состоявшегося 16.03.2016 в Минздраве России.

Клинические рекомендации основаны на доказательном клиническом опыте, описывающем действия врача, по диагностике, дифференциальной диагностике, лечению, реабилитации пациентов с ПГПТ.

Клинические рекомендации предназначены для эндокринологов, а также могут быть полезны ревматологам, ортопедам, травматологам, терапевтам и врачам общей практики, нефрологам, урологам, гастроэнтерологам и врачам других специальностей, к которым обращаются пациенты с разнообразными симптомами ПГПТ, характерными и для других заболеваний костной системы, почек, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Медицинским работникам следует придерживаться данных рекомендаций в процессе принятия клинических решений. В то же время рекомендации не заменяют личную ответственность медицинских работников при принятии клинических решений с учетом индивидуальных особенностей пациентов и их пожеланий.

Методология формирования клинических рекомендаций

Основой для настоящих клинических рекомендаций послужили имеющиеся консенсусы и рекомендации: материалы консенсусной группы по первичному гиперпаратиреозу — «Руководство по диагностике и лечению асимптомной формы первичного гиперпаратиреоза» — 2009 и 2014 гг. [1, 2]; медицинское руководство для клинической практики по метаболическим заболеваниям скелета и нарушениям минерального обмена Американского общества по изучению костных и минеральных нарушений (American Society for Bone and Mineral Research) — 2013 г.[3]; Руководство по болезням околощитовидных желез [4] «Алгоритмы обследования и лечения пациентов в эндокринологии, часть II. Гиперпаратиреоз» — 2009 г., Россия [5], а также результаты научных работ по данному вопросу в Российской Федерации.

Описание метода валидизации рекомендаций

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами. Экспертов просили прокомментировать, в том числе, доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались председателем и членами рабочей группы. Каждый пункт обсуждался и вносимые в результате этого изменения регистрировались в рекомендациях.

Проект клинических рекомендаций был размещен на сайте ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ и на сайте РАЭ 11.05.2016 и представлен на обсуждение широкому кругу специалистов 19.05.2016 в рамках Конгресса «Инновационные технологии в эндокринологии: диагностика и лечение остеопороза и других метаболических заболеваний скелета» на базе ФГБУ ЭНЦ МЗ России, улица Дмитрия Ульянова, 11, Москва, 19—20 мая 2016 г.

Таким образом, проект клинических рекомендаций обсуждался среди специалистов профессорско-преподавательского состава, организаторов здравоохранения в области эндокринологии и практических врачей, занимающихся проблемами гиперпаратиреоза.

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств: поиск в электронной базе данных по ключевым словам. Оценка качества и релевантности найденных источников (Аgree).

Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств: доказательной базой для рекомендаций являлись публикации, вошедшие в Кохрановскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE, e-library. Глубина поиска составляла 10 лет ввиду наличия двух редакций пересмотра консесуса 2002 г. международных клинических рекомендаций по диагностике, ведению и лечению мягких форм ПГПТ (2008 и 2014 гг.), публикации практических руководств по ПГПТ в 2012 и 2013 гг. При включении в клинические рекомендации конкретных медицинских методик профилактики, диагностики, лечения и реабилитации указывался уровень убедительности доказательств, целесообразности их применения с учетом унифицированной шкалы оценки качества доказательств и силы рекомендаций применения медицинских технологий GRADE (используется по рекомендации МЗ России при сотрудничестве с Американским колледжем врачей — American College of Physicians: уровень доказательств (A—D), сила рекомендаций (табл. 1) [1, 2].

Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств: доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрановскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE, e-library. Глубина поиска составляла до 10 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

Методы, использованные для анализа доказательств:

Описание методов, использованных для анализа доказательств. При отборе публикаций как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу вытекающих из нее рекомендаций.

Методологическое изучение базируется на нескольких ключевых вопросах, которые сфокусированы на особенностях дизайна исследования, оказывающих существенное влияние на доказательность и приемлемость результатов и выводов. Эти ключевые вопросы могут варьироваться в зависимости от типов исследований и применяемых вопросников (материалов), используемых для стандартизации процесса оценки публикаций.

Особое внимание уделялось анализу материалов, оригинальных статей, метаанализов, обзоров, изданных позднее 2006 г.

На процессе оценки несомненно может сказываться и субъективный фактор. Для минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо, т.е. по меньшей мере двумя независимыми членами рабочей группы. Какие-либо различия в оценке обсуждались всей группой в полном составе. При невозможности достижения консенсуса привлекался независимый эксперт.

Таблицы доказательств: таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций: консенсус экспертов.

Индикаторы доброкачественной практики (Good Practice Points — GPPs): рекомендуемая доброкачественная практика базируется на клиническом опыте членов рабочей группы по разработке рекомендаций.

Экономический анализ: анализ стоимости не проводился, и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Конфликт интересов: у авторов и экспертов не было конфликта интересов при создании клинических рекомендаций.

1.1. Определение уровней общего кальция и/или ионизированного кальция сыворотки крови рекомендуется пациентам, имеющим одно или несколько из следующих клинических состояний и/или признаков (уровень доказательности 2, класс рекомендаций В)

1.2. Для подтверждения истинной гиперкальциемии рекомендуется прямое определение ионизированного кальция или расчет альбуминскорректированного кальция (уровень доказательности 1, класс рекомендаций А).

1.3. Диагноз ПГПТ можно считать подтвержденным при наличии гиперкальциемии в сочетании со стойким повышением уровня ПТГ (исключив третичный гиперпаратиреоз, см. п.4 Дифференциальная диагностика). Уровень ПТГ на верхней границе референсного интервала, но не выходящий за его пределы, при наличии гиперкальциемии также соответствует диагнозу ПГПТ (уровень доказательности 2, класс рекомендаций В).

1.4. Для подтверждения ПГПТ и с целью дифференциальной диагностики с семейной гипокальциурической гиперкальциемией рекомендуется определение кальция и креатинина в суточной моче, при отсутствии хронической почечной недостаточности — СКФ более 60 мл/мин (уровень доказательности 2, класс рекомендаций В).

1.5. Пациентам с нормокальциемической и мягкой формами первичного гиперпаратиреоза предлагается определение уровня 25ОН-витамина D для уточнения этиологии и показаний к назначению нативных препаратов витамина D (уровень доказательности 3, класс рекомендаций С).

1.6. Для оценки функции почек и принятия решений о ведении и лечении ПГПТ обязательны исследование уровня креатинина крови и расчет СКФ (уровень доказательности 3, класс рекомендаций С).

1.7. При сочетании повышения уровня ПТГ и нормокальциемии с целью дифференциальной диагностики между первичной и вторичной формами гиперпаратиреоза показано проведение функциональных проб (уровень доказательности 3, класс рекомендаций С).

1.8. Диагноз нормокальциемического варианта ПГПТ может быть установлен при соответствии следующим критериям:

1.9. Диагноз мягкой формы ПГПТ может быть установлен при соответствии следующим критериям:

2.1. Проведение ультразвукового исследования околощитовидных желез рекомендуется в качестве первого этапа визуализации при ПГПТ (уровень доказательности 3, класс рекомендаций С).

2.2. В случае отсутствия четкой визуализации образования ОЩЖ, малых размерах образования (менее 1,0 см), показано проведение дополнительных визуализирующих методов исследования: сцинтиграфии, компьютерной томографии шеи и средостения с контрастным усилением (уровень доказательности 3, класс рекомендаций С).

2.3. Не рекомендуется широкое использование МРТ с контрастным усилением для установления локализации патологически измененных ОЩЖ (уровень доказательности 4, класс рекомендаций D).

2.4. Применение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) рекомендуется в отдельных случаях у пациентов с персистенцией заболевания или с рецидивом ПГПТ при отсутствии визуализации ОЩЖ с помощью других методов (уровень доказательности 4, класс рекомендаций D).

2.5. Тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) ОЩЖ с определением ПТГ в смыве с иглы является методом топической диагностики и рекомендуется только при установленном диагнозе ПГПТ. Показания к применению метода – дифференциальный диагноз между паратиреоидной тканью и иными образованиями (лимфатическими узлами, метастазами рака щитовидной железы), а так же для подтверждения или исключения интратиреоидных паратиром (уровень доказательности 4, класс рекомендаций С).

2.6. Артериография и селективный венозный забор крови с исследованием уровня ПТГ не рекомендуется к использованию в рутинной практике (уровень доказательности 4, класс рекомендаций С).

3.1. Для определения спектра и тяжести костных нарушений при ПГПТ рекомендуется проведение комплексного обследования, включающего количественную оценку минеральной плотности кости с помощью рентгеновской денситометрии, рентгенологическую оценку целостности скелета при подозрении на переломы (уровень доказательности 1, класс рекомендаций А).

3.2. Для определения спектра и тяжести висцеральных нарушений при ПГПТ рекомендуется проведение комплексного обследования, включающего лабораторно-инструментальную оценку структуры и функции почек, органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (уровень доказательности 2, класс рекомендаций B).

4.1. Хирургическое лечение

4.1.1. Абсолютными показаниями к хирургическому лечению ПГПТ являются (уровень доказательности 1, класс рекомендаций А):

4.1.2. Для оценки радикальности проведения хирургического лечения рекомендуется интраоперационное определение ПТГ сыворотки крови до и через 10—15 мин после удаления образования (уровень доказательности 2, класс рекомендации С).

4.1.3. В раннем послеоперационном периоде на 2—4-е сутки после паратиреоидэктомии рекомендуется мониторинг уровня общего и/или ионизированного кальция. При развитии гипокальциемии показано назначение активных форм/аналогов витамина D и препаратов кальция (уровень доказательности 2, класс рекомендации В).

4.1.4. Лечение препаратами активных форм витамина D/аналогами витамина D и кальция показано пациентам с наличием симптомов гипокальциемии и/или снижением уровня скорректированного кальция до менее 2,1 ммоль/л и ионизированного кальция до менее 1,0 ммоль/л (уровень доказательности 1, класс рекомендаций А).

4.1.5. Для коррекции проводимой терапии гипокальциемии рекомендуется регулярный контроль уровня кальция общего и/или ионизированного со следующей периодичностью: 1 раз в неделю — до 1 мес, далее 1 раз в 1 мес — до 3 мес, далее 1 раз в 3 мес — до 12 мес. Контроль фосфора, креатинина крови, кальция в суточной моче — 1 раз в 1 мес, далее 1 раз в 3 мес в течение года (уровень доказательности 3, класс рекомендаций D).

4.2. Консервативное ведение

4.2.1. При отсутствии показаний к оперативному лечению в случае выявления мягкой формы ПГПТ рекомендуется консервативное ведение пациентов c регулярным контролем следующих параметров (уровень доказательности 2, класс рекомендации В).

4.2.2. Консервативное ведение пациентов с манифестной формой ПГПТ может проводиться в следующих случаях (уровень доказательности 3, класс рекомендации D):

4.2.3. При необходимости консервативного ведения пациентов с манифестной формой ПГПТ с тяжелыми костными осложнениями для уменьшения выраженности гиперкальциемии и потери костной массы рекомендуется антирезорбтивная терапия и/или кальцимиметики (уровень доказательности 2, класс рекомендации В).

4.2.4. Проведение контрольной рентгенденситометрии для оценки прироста МПК рекомендуется через 12 мес после хирургического лечения и далее 1 раз в год в течение 3 лет. В случае отрицательной динамики МПК, сохранении низкой МПК (Т- или Z-критерий ниже 3,0) рекомендуется назначение антирезорбтивной терапии под контролем показателей фосфорно-кальциевого обмена. Чаще данная тактика требуется у мужчин старше 50 лет и женщин в менопаузе (уровень доказательности 3, класс рекомендаций С).

4.2.5. Лечение остаточных явлений таких осложнений ПГПТ, как нефролитиаз/нефрокальциноз, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, нарушения ритма и пр., после успешно проведенной паратиреоидэктомии должно проводиться под наблюдением соответствующих специалистов (уровень доказательности 4, класс рекомендаций С).

5.1. Наследственные формы ПГПТ следует заподозрить при наличии одного или нескольких нижеперечисленных признаков (уровень доказательности 2, класс рекомендаций В):

5.2. Диагностический поиск синдрома множественных эндокринных неоплазий 1-го типа показан при наличии одного или нескольких нижеперечисленных признаков (уровень доказательности 2, класс рекомендаций В):

5.3. Лабораторно-инструментальные методы обследования, необходимые для диагностики синдрома множественных эндокринных неоплазий 1, должны быть направлены на поиск аденом гипофиза и энтеропанкреатических опухолей (основные МЭН-1-ассоциированные опухоли), а также опухолей надпочечников (уровень доказательности 2, класс рекомендаций В).

5.4. Проведение хирургического лечения рекомендовано при наличии манифестных форм ПГПТ в рамках МЭН-1 (уровень доказательности 2, класс рекомендаций B).

5.5. Диагностический поиск синдрома множественных эндокринных неоплазий 2А типа (МЭН-2А) показан при наличии одного или нескольких нижеперечисленных признаков (уровень доказательности 2, класс рекомендаций В):

5.6. Хирургическое лечение ПГПТ в рамках МЭН-2А может включать удаление визуально увеличенной(-ых) ОЩЖ, субтотальную ПТЭ, тотальную ПТЭ с аутотрансплантацией (уровень доказательности 2, класс рекомендаций С).

5.7. Диагностический поиск синдрома гиперпаратиреоза с опухолью челюсти (HPT-JT) показан при наличии одного или нескольких нижеперечисленных признаков (уровень доказательности 2, класс рекомендаций В):

5.8. Хирургическое лечение ПГПТ в рамках синдрома HPT-JT может включать как паратиреоидэктомию, так и субтотальную ПТЭ или тотальную ПТЭ с аутотрансплантацией (уровень доказательности 2, класс рекомендаций С).

5.9. Другие редкие наследственные синдромы, в рамках которых может возникать ПГПТ, могут быть заподозрены при наличии нижеперечисленных признаков, характерных для каждого синдрома (уровень доказательности 2, класс рекомендаций С).

6.1. Заподозрить злокачественное образование ОЩЖ у пациентов с ПГПТ следует при наличии одного или нескольких перечисленных ниже признаков (уровень доказательности 3, класс рекомендаций С):

6.2. При подозрении на РОЩЖ, с целью топической диагностики образования, оценки инвазии опухоли в соседние структуры и исключения местных и/или отдаленных метастазов показано проведение УЗИ ОЩЖ и КТ области шеи и средостения, органов брюшной полости с контрастным усилением (уровень доказательности 3, класс рекомендаций С).

6.3. Проведение тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ) с целью цитологического исследования при подозрении на РОЩЖ противопоказано ввиду риска распространения опухолевого процесса на соседние структуры во время проведения процедуры (уровень доказательности 2, класс рекомендаций B).

6.4. При РОЩЖ рекомендуется расширенный объем хирургического вмешательства — удаление опухоли «единым блоком» (уровень доказательности 2, класс рекомендаций B).

6.5. В случае отсутствия ремиссии ПГПТ после операции с целью диагностического поиска метастатического распространения рекомендовано расширенное обследование с использованием ОФЭКТ всего тела с технетрилом, сцинтиграфия скелета (остеосцинтиграфия) с меченным бисфосфонатом (уровень доказательности 3, класс рекомендаций С).

6.6. При невозможности проведения хирургического лечения РОЩЖ или при его неэффективности, а также невозможности оперативного удаления метастазов РОЩЖ проведение химиотерапии и лучевой терапии не рекомендуется в виду отсутствия доказательной базы (уровень доказательности 2, класс рекомендаций В).

6.7. При развитии тяжелой гиперкальциемии и невозможности выполнения радикального хирургического лечения рекомендуется консервативная терапия, направленная на снижение степени тяжести гиперкальциемии (уровень доказательности 2, класс рекомендаций С).

Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) (код по МКБ-10 Е21.0) — эндокринное заболевание, характеризующееся избыточной секрецией паратиреоидного гормона (ПТГ) при верхненормальном или повышенном уровне кальция крови вследствие первичной патологии околощитовидных желез (ОЩЖ). ПГПТ проявляется многосимптомной клинической картиной, вовлекающей в патологический процесс различные органы и системы, что приводит к существенному снижению качества жизни, инвалидизации пациентов, повышенному риску преждевременной смерти.

Эпидемиологические исследования, проведенные в странах Западной Европы и Северной Америки, показали, что ПГПТ занимает третье место по распространенности среди эндокринных заболеваний после сахарного диабета и патологии щитовидной железы. Заболевание может развиваться в любом возрасте (распространенность в популяции 1%), но чаще болеют лица старше 55 лет (2%). Большинство составляют женщины в постменопаузе с развитием заболевания в течение первого десятилетия после наступления менопаузы. Соотношение мужчин и женщин — 1:3. Ежегодная заболеваемость варьирует от 0,4—18,8 случаев на 10 000 человек в зависимости от качества диспансерного обслуживания [6—12].

В Российской Федерации широкомасштабных эпидемиологических исследований не проводилось, но в пилотном проекте выявлена в целом низкая распространенность ПГПТ (по базе данных ФГБУ ЭНЦ МЗ России распространенность по Москве — 0,003%, заболеваемость — 6,8 человек на 1 млн человек), что не соответствует частоте гиперкальциемии (более 3%), обнаруженной при пилотном скрининге уровня кальция среди взрослого населения [13, 14]. По данным пилотного проекта [15], манифестные формы ПГПТ составляли 67%, а мягкие — 33%, в то время как в странах Европы, Северной Америки уже к 2004 г. частота манифестных форм не превышала 20%.

ПГПТ в 80-85% случаев обусловлен солитарной аденомой околощитовидной железы (ОЩЖ), в 10—15% случаев — множественными изменениями ОЩЖ (множественными аденомами и гиперплазией нескольких/всех ОЩЖ); в 1—5% – раком ОЩЖ. В 90—95% случаев ПГПТ является спорадическим, около 5% случаев ПГПТ составляют наследственные формы, проявляющиеся либо как изолированное заболевание, либо в сочетании с другими клиническими состояниями. Для ПГПТ в рамках наследственных заболеваний характерно множественное поражение ОЩЖ [4, 10—12] (см. раздел 8).

В зависимости от степени выраженности клинических симптомов различают нормокальциемическую, мягкую и манифестную формы (рис. 1). Данная классификация впервые была опубликована в 2014 г. [5, 16].

Рис. 1. Классификация ПГПТ.

Нормокальциемическая форма ПГПТ (нПГПТ). Диагностическими критериями нормокальциемического варианта ПГПТ являются постоянно нормальные показатели общего и ионизированного кальция (с поправкой на альбумин) за весь период наблюдения при повышенном уровне ПТГ. Для подтверждения диагноза показано минимум двукратное определение общего и/или ионизированного кальция, ПТГ минимум 2 раза в интервале 3—6 мес.

Мягкая форма. Характеризуется отсутствием клинических проявлений, наличием только неспецифических жалоб. Выявляется при лабораторных исследованиях, когда случайно обнаруживают умеренное повышение концентрации кальция крови и ПТГ. Может проявляться умеренной выраженностью костных нарушений (остеопения, отсутствие низкотравматических переломов) на фоне умеренно повышенного содержания кальция и ПТГ.

Манифестная форма. Характеризуется яркой клинической картиной костных и/или висцеральных нарушений, риском развития гиперкальциемического криза. В зависимости от спектра поражения различных систем и органов выделяют: костную, висцеральную и смешанную формы:

Гиперкальциемический криз — осложнение тяжелого ПГПТ, возникающее в результате резкого повышения содержания кальция крови (более 3,5 моль/л) [17]. Развитие криза может провоцироваться инфекционным заболеванием, возникновением переломов, длительной иммобилизацией, беременностью, приемом антацидных средств.

Вид медицинской помощи: специализированная медицинская помощь.

Условия оказания медицинской помощи: стационарно, в дневном стационаре, амбулаторно.

Форма оказания медицинской помощи: плановая.

В большинстве случаев манифестный ПГПТ сопровождается нарушениями опорно-двигательного аппарата (остеопороз, гиперпаратиреоидная остеодистрофия, деформация костей, переломы, нарушение походки), патологией почек (нефролитиаз, нефрокальциноз, снижение фильтрационной и концентрационной функции почек), желудочно-кишечного тракта (рецидивирующие дефекты слизистой двенадцатиперстной кишки и желудка, панкреатиты, кальцинаты поджелудочной железы — панкреокалькулез) и нейрокогнитивными расстройствами. Помимо этого, выявляются изменения состояния сердечно-сосудистой системы (артериальная гипертензия, гипертрофия миокарда левого желудочка и диастолическая дисфункция левого желудочка, нарушения ритма и проводимости) в прямой зависимости от уровня ПТГ, нарушений фосфорно-кальциевого обмена и состояния фильтрационной функции почек [18—21]. Тем не менее, согласно материалам консенсусной группы по первичному гиперпаратиреозу: «Руководство по диагностике и лечению асимптомной формы первичного гиперпаратиреоза» от 2014 г. утверждается, что пока нет убедительных данных считать нейрокогнитивные и сердечно-сосудистые расстройства характерными клиническими проявлениями ПГПТ, несмотря на то, что в ряде исследований было показано улучшения этих симптомов после хирургического лечения [2].

По данным литературы [22, 23], ПГПТ может являться дополнительным фактором риска ожирения, приводит к повышению риска инсулинорезистенстности, повышает риск СД 2-го типа, проатерогенных нарушений липидного спектра крови, вторичной гиперурикемии.

В России пока диагноз ПГПТ в 70—80% случаев ставится на этапе тяжелых системных нарушений, однако в последние 10 лет наблюдается тенденция к более ранней диагностике и улучшению диагностики мягкой (33%) формы заболевания. Доминирующей группой риска развития мягкой формы ПГПТ являются женщины в менопаузе. Результаты обследования 400 пациентов с ПГПТ в ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России в 2005—2011 гг. выявили следующие наиболее частые нарушения, характерные для манифестной формы ПГПТ (табл. 2) [13]. Наши результаты сопоставимы с данными Индийского исследования [24], где манифестный ПГПТ диагностируется с той же частотой. По результатам цитируемого исследования нарушения опорно-двигательного аппарата определялись в 50—80% с патологическими переломами — в 23% и «бурыми» кистами — в 58%, немые конкременты наблюдались в 42%, миопатия — в 50%.

Таблица 2. Основные клинические синдромы и симптомы ПГПТ в российской популяции

Диагноз ПГПТ основывается только на данных лабораторного обследования!

1.1. Определение уровней общего кальция и/или ионизированного кальция сыворотки крови рекомендуется пациентам, имеющим одно или несколько из следующих клинических состояний и/или признаков (уровень доказательности 2, класс рекомендаций В):

При подозрении на гиперпаратиреоз у пациентов обязательно исследуется уровень кальция крови, при этом гиперкальциемия должна быть подтверждена более чем в одном измерении, прежде чем больному будет назначено расширенное обследование. Повышенный уровень общего кальция может быть при гемоконцентрации, например при гиперальбуминемии, при этом уровень ионизированного кальция остается в норме [5].

У большей части пациентов гиперкальциемия диагностируется поздно, поскольку определение содержания кальция не входит в обязате