Традиционно ожирение и избыточная масса тела рассматриваются с позиции увеличения ИМТ [13]. Однако в последние годы все больше работ свидетельствуют о существовании так называемого парадокса ожирения. Так, метаанализ 89 исследований, включавших более 1,3 млн человек с диагнозом ИБС, показал что при избыточной массе тела и ожирении риск кардиоваскулярных событий ниже, чем у пациентов с нормальным ИМТ [14]. У лиц с ожирением отдаленный прогноз ИМ оказался более благоприятным, чем у лиц без избытка массы тела и ожирения [15, 16]. Сходные результаты были получены применительно к отдаленному прогнозу острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) [17]. Эти данные противоречат общепринятым представлениям об «опасности ожирения» и его ассоциации с плохим кардиоваскулярным прогнозом. Более детальный анализ соответствующих данных продемонстрировал, что плохой прогноз ассоциируется не столько с величиной ИМТ, сколько с «метаболическим здоровьем» пациентов. Метаанализ 8 исследований (n=61 386; число событий 3988) показал, что у «метаболически» здоровых лиц с ожирением относительный риск смерти от всех причин и/или сердечно-сосудистых событий в 1,24 раза выше, чем у «метаболически» здоровых пациентов с нормальным ИМТ. В то же время риск неблагоприятного прогноза среди «метаболически» нездоровых лиц не зависел от величины ИМТ [18].

Возможно, это связано с тем, то ИМТ — недостаточно точный показатель ожирения. ИМТ складывается из суммы жировой, костной и мышечной ткани и не отражает характер распределения жировой ткани [19], тогда как большинство исследователей связывают метаболическую активность жировой ткани именно с особенностями ее распределения [20]. Одним из первых о гетерогенности ожирения заявил J. Vague [21], который еще в 1947 г. выделил два его типа — андроидное (ожирение по мужскому типу — избыток жира в области живота) и гиноидное (женский тип распределения жира — ягодично-бедерное отложение жира). Дальнейшие исследования показали ассоциацию именно андроидного ожирения с увеличением смертности, риском СД2, гиперлипидемией, артериальной гипертензией (АГ) и атеросклерозом коронарных, церебральных и периферических сосудов [22]. Принято считать, что избыточная продукция гормоноподобных веществ, медиаторов, цитокинов, хемокинов наблюдается главным образом при висцеральном ожирении (ВО). Дисбаланс между указанными факторами при ожирении может приводить к развитию инсулинорезистентности (ИР), нарушению углеводного и липидного обмена, изменению профиля цитокинов, активации фибринолиза, дисфункции эндотелия, формированию атеросклероза сосудов, ИБС и АГ [23]. Такие методы, как компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) и ультразвуковое исследование (УЗИ), которые широко используются в диагностике сердечно-сосудистой патологии [24], позволили выявить индивидуальные различия в распределении жира в организме [25].

Внедрение постпроцессорных способов обработки изображений создало возможность определения объемных характеристик тканей, в том числе локализацию и объем жировой ткани. КТ — метод лучевой диагностики, основанный на расчете коэффициента ослабления интенсивности рентгеновского излучения при прохождении через ткани. Диапазоном визуализации жировой ткани является область от –190 до –30 ед. Хаусфилда [26]. Было показано, что ИМТ не отражает характер распределения жировой ткани [27, 28]. Накопление жира в организме происходит в результате его отложения в подкожных и висцеральных депо. При ожирении вначале преимущественно увеличивается подкожное депо [29], но затем жир преимущественно накапливается в висцеральных депо. Предполагается, что избыток висцерального жира может быть связан с расторможенностью гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, приводящей к гиперпродукции глюкокортикоидных гормонов [30]. Это подтверждается более высокой активностью 11-β-гидроксистероиддегидрогеназы 1-го типа (11β-HSD1) в висцеральных адипоцитах, чем в подкожных [31]. Важную роль в формировании висцерального ожирения (ВО) играет, по-видимому, нарушение баланса половых гормонов. Известно, что для женщин в отличие от мужчин характерно преобладание подкожной жировой ткани (ПЖТ) над висцеральной (ВЖТ). При обследовании транссексуалов было обнаружено, что у сменивших пол женщин ягодично-бедренный тип ожирения меняется на абдоминальный тип и возрастает площадь ВЖТ, тогда как у сменивших пол мужчин наблюдалось обратное явление [32]. Кроме того, у мужчин с ВО снижаются уровни тестостерона [33], что само по себе ассоциируется с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний.

K. Britton и соавт. [34] предположили, что эктопические жировые депо можно разделить на два подтипа. Жировые отложения в печени и скелетных мышцах характеризуются системным эффектом, тогда как периваскулярные, эпикардиальные и паранефральные жировые депо действуют преимущественно локально. Величина большинства эктопических жировых отложений тесно коррелируется с кардиометаболическими рисками и клиническими проявлениями большинства сердечно-сосудистых заболеваний [35]. Таким образом, ВЖТ, окружающая внутренние органы, является фактором риска кардиометаболических заболеваний независимо от общей жировой массы [36].

Ассоциация ВО с неблагоприятным кардиоваскулярным прогнозом и риском СД2 потребовала выяснения метаболических предпосылок этого явления. Первоначально большинство исследователей придерживались «портальной теории», предложенной P. Björntorp [30]. Предполагалось, что увеличение площади ВЖТ сопровождается интенсивным липолизом на фоне устойчивости к противолиполитическому действию инсулина; образующиеся свободные жирные кислоты (СЖК) по портальной вене поступают в печень, потенцируя печеночную ИР [37]. Однако лишь около 20% СЖК, циркулирующих в системе портальной вены, образуются в ВЖТ [38]. В настоящее время считают, что липолитический эффект катехоламинов более выражен в ВЖТ, а антилиполитический эффект инсулина — в подкожной жировой клетчатке. Это связано с повышенной экспрессией и функциональной активностью β-адренорецепторов и меньшим числом инсулиновых рецепторов в висцеральных адипоцитах, что приводит к более интенсивному метаболизму липидов [39]. Воротная вена проходит через толщу ВЖТ, что облегчает поступление СЖК в печень. Избыточное поступление СЖК в гепатоциты снижает их чувствительность к инсулину и приводит к системной гиперинсулинемии, способствуя развитию периферической ИР [40]. В печени на фоне снижения чувствительности к инсулину усиливается продукция глюкозы, обусловливая гипергликемию [41]. В гипертрофированных адипоцитах из-за дефицита транспортеров ГЛЮТ-4 снижается инсулинозависимое поглощение глюкозы, что усугубляет гипергликемию и ИР. В печени на фоне ИР усиливается синтез фактора роста гепатоцитов, который стимулирует гиперплазию β-клеток поджелудочной железы и (в сочетании с ростом концентрации СЖК и глюкозы) способствует компенсаторной гиперинсулинемии и усугублению ИР [42].

ИР и избыток СЖК приводят к нарушению обмена липидов и развитию атерогенной дислипидемии. В ответ на увеличение поступления СЖК в гепатоциты снижается печеночная деградации аполипопротеинов, что приводит к увеличению синтеза и секреции ЛПОНП [43]. В результате повышенной аккумуляции ЛПОНП и замедления катаболизма триглицеридов и богатых ими липопротеинов накапливаются эфиры холестерина в макрофагах и растет уровень модифицированных ЛПНП, обладающих высокой способностью к окислению и проникновению в субэндотелиальное пространство сосудистой стенки, высоким сродством к протеогликанам и сниженной аффинностью к рецепторам. Кроме того, при ожирении с резистентностью к инсулину повышена активность печеночной липазы и снижена концентрация ЛПВП [44]. Наряду с нарушением метаболизма липидов в условиях инсулинорезистентности и гиперинсулинемии усиливается пролиферация гладкомышечных клеток и фибробластов, синтез коллагена, что способствует развитию атеросклеротического поражения сосудов.

Лептин — многофункциональный гормон жировой ткани участвует в регуляции энергетического гомеостаза, снижая аппетит и стимулируя расход энергии [45]. Уровень циркулирующего в крови лептина и его мРНК прямо пропорциональны массе жировой ткани. Лептин повышает чувствительность гепатоцитов и миоцитов к инсулину, регулируя работу β-клеток [46]. Экспрессия лептина возрастает по мере увеличения размера адипоцитов и количества хранящихся в них триглицеридов, вероятно, из-за лептинорезистентности. Последняя приводит к росту образования СЖК из глюкозы вследствие гиперэкспрессии ряда протеинов, участвующих в этом процессе. Повышенные концентрации СЖК, ЛПНП, хиломикронов в плазме в сочетании с периферической лептинорезистентностью, развивающейся на фоне гиперкортизолемии при ВО, приводит к отложению триглицеридов в скелетных мышцах, печени, миокарде и поджелудочной железе. Избыточная аккумуляция триглицеридов в органах является потенциальным источником поступления в клетки СЖК в количестве, значительно превышающем клеточные окислительные возможности. В норме при избыточном поступлении жирных кислот в ткани активируются ферменты окисления СЖК (ацил-КоА-редуктаза и UCP-2), а неиспользованная энергия рассеивается в виде тепла. Система компенсаторного окисления СЖК требует нормальной чувствительности тканей к лептину. При лептинорезистентности же активируется перекисное окисление СЖК и образование церамидов. Накопление неокисленных метаболитов СЖК и церамидов может стимулировать развитие липотоксических расстройств, конечным результатом которых являются: гипергликемия, гиперинсулинемия, ИР, дислипидемия, кардиомиопатия и повышение артериального давления [47]. Лептин обладает цитокиноподобной структурой, а его рецепторы принадлежат к классу цитокиновых рецепторов (gp130). Увеличение концентрации лептина и уменьшение количества его рецепторов повышает продукцию провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1) и блокируют продукцию противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4) [48]. Таким образом, провоспалительные цитокины увеличивают синтез и высвобождение лептина, который в свою очередь способствует поддержанию хронического воспалительного состояния при ожирении. В условиях ВО и лептинорезистентности, вероятно, усиливается кальцификация сосудов и накопление холестерина в макрофагах, запускаются механизмы оксидативного стресса и возрастает тонус симпатической нервной системы. Таким образом, нарушение действия лептина при ВО может способствовать развитию инсулинорезистентности, нарушению функции β-клеток и атерогенезу.

Адипонектин благоприятно влияет на липидный обмен и играет роль вазопротектора. Активируя AMPK, адипонектин стимулирует окисление СЖК и глюкозы в печени и скелетных мышцах, способствует снижению синтеза триглицеридов, улучшает чувствительность тканей к инсулину за счет повышения фосфорилирования тирозина инсулинового рецептора и уменьшения отложений липидов в миоцитах [49]. Особый интерес вызывает защитная роль адипонектина в отношении поврежденной сосудистой стенки при атерогенезе. Так, он уменьшает сосудистое воспаление, тормозит клеточные провоспалительные феномены (адгезию моноцитов к эндотелию, трансформацию макрофагов в пенистые клетки, пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток), подавляет экспрессию молекул адгезии и снижает продукцию цитокинов макрофагами [50]. Адипонектин экспрессируется преимущественно в подкожных адипоцитах, и его секреция при ожирении снижена. Действительно, у мужчин уровень адипонектина в плазме отрицательно коррелируются с ИМТ и площадью висцерального жира. Показано тормозящее влияние адипонектина на дифференцировку преадипоцитов, что подтверждает его влияние на регуляцию жировой массы тела [51]. Недавно установлено, что транскрипция и секреция адипонектина в адипоцитах индуцируется фактором роста фибробластов — FGF21. Кроме того, у мышей, лишенных адипонектина, отмечено снижение уровней глюкозы и липидов, а также ослабление антиатеросклеротической функции FGF21. По-видимому, адипонектин является необходимым посредником метаболических и сосудистых реакций, вызываемых FGF21. Тот факт, что при ожирении уровень FGF21 в циркуляции повышается, тогда как концентрация адипонектина уменьшается, свидетельствует, очевидно, о нарушении функционирования оси FGF21—адипонектин. Эта ось является перспективной мишенью для терапевтических вмешательств при многих хронических заболеваниях [52].

Избыточное накопление жира в адипоцитах сопровождается их ускоренным некрозом. Гибель клеток усиливает экспрессию и секрецию провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8 и др. Повышение их концентрации уменьшает чувствительность тканей к инсулину (за счет снижения активности тирозинкиназы инсулинового рецептора и торможения экспрессии ГЛЮТ-4 в мышечной и жировой ткани) [53, 54].

Полагают, что ФНО-α, оказывая ауто- и паракринное действие, является одним из триггеров ИР жировой ткани. ФНО-α тормозит дифференцировку адипоцитов, а также усиливает в них липолиз. Имеется сильная положительная корреляция между экспрессией мРНК ФНО-α в жировой ткани и степенью гиперинсулинемии (косвенный показатель ИР). При ожирении ФНО-α играет важную роль в повышении продукции ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1), лептина и ИЛ-6, а также снижении экспрессии и активности адипонектина. ФНО-α активирует ядерный транскрипционный фактор каппа В, что увеличивает продукцию NO, лежащую в основе воспалительной реакции сосудистой стенки, адгезии моноцитов и всего каскада оксидативного стресса. Во многих публикациях отмечена положительная связь между экспрессией ФНО-α, с одной стороны, и отношением объема талии к объему бедер (ОТ/ОБ), ИМТ и систолическим АД, с другой. Наблюдалось также снижение концентрации ФНО-α в крови при уменьшении массы тела [54—56].

Концентрация ИЛ-6 прямо пропорциональна массе жировой ткани. Продукция ИЛ-6 адипоцитами ВЖТ в 2—3 раза превышает таковую в ПЖТ. Непосредственная анатомическая близость ВЖТ к портальной системе обусловливает возможность прямого влияния ИЛ-6 на метаболические процессы в печени. ИЛ-6 уменьшает экспрессию липопротеиновой липазы, воздействуя на захват адипоцитами СЖК, и увеличивает продукцию триглицеридов, что может способствовать развитию гипертриглицеридемии у лиц с ВО [57, 58].

Избыточное накопление жира в висцеральных адипоцитах ассоциировано с рядом метаболических нарушений — инсулинорезистентностью, гипергликемией, дислипидемией, дисбалансом адипокинов и маркеров воспаления. Эти системные сдвиги могут приводить к развитию сердечно-сосудистых заболеваний и отягощать их прогноз. В то же время увеличение подкожного депо жира сопровождается меньшими нарушениями метаболизма и сопряжено с меньшим риском неблагоприятного прогноза. Это делает важным дифференцированный подход к оценке маркеров ожирения.

Конфликт интересов: отсутствует.