аспирант
MD, postgraduate student
д.м.н., главный научный сотрудник отделения интервенционной кардиологии
MD, PhD
д.б.н., главный научный сотрудник клинико-диагностической лаборатории
PhD
Обоснование. Уровень ИРФ-1 связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями, хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и смертностью. Открытым остается вопрос о влиянии статинов на уровень ИРФ-1 в сыворотке.
Цель исследования — оценить действие терапии статинами на уровень ИРФ-1 и связанные с ним факторы риска ишемической болезни сердца (ИБС).
Материал и методы. В исследование включены 115 человек (средний возраст 55,8±6,1 года) с избыточной массой тела или ожирением I степени (ИМТ 28,6±3,8 кг/м2) без сахарного диабета. В 1-ю группу вошли 70 больных с доказанной ИБС. Во 2-ю группу включены 45 человек без ИБС, не получающих терапию статинами. ИБС подтверждалась коронарографией или с помощью тредмил-теста. Всем участникам исследования проводился глюкозотолерантный тест, оценивались показатели ЭхоКГ, уровень общего холестерина (ХС), ХС ЛПНП и ХС ЛПВП, триглицеридов (ТГ), фибриногена, ИРФ-1.
Результаты. В группе пациентов ИБС, принимающих статины, средний уровень ИРФ-1 был выше, чем в контрольной группе (196 и 167 нг/мл соответственно; р=0,014). Уровень ИРФ-1 коррелировал с длительностью приема статинов (R=0,311; p=0,000), наличием и степенью артериальной гипертензии (R=0,231; p=0,025 и R=0,187; p=0,04 соответственно), уровнями фибриногена (R=0,274; p=0,033), ТГ (R=0,316; p=0,006), ХС (R=–0,213; p=0,016), ХС ЛПНП (R=–0,184; p=0,038), курением (R=0,3; p=0,009) и показателями ЭхоКГ — ФВ (R=0,298; p=0,041), КДО (R=0,422; p=0,036), КСО (R=0,407; p=0,042), КДР (R=0,27; p=0,014), МЖП (R=0,247; p=0,02) и ЗСЛЖ (R=0,258; p=0,019). Доза розувастатина положительно коррелировала с уровнем ИРФ-1 (R=0,521; p=0,028).
Заключение. 1. Терапия статинами является фактором риска увеличения концентрации ИРФ-1 у пациентов без сахарного диабета. 2. Повышенный уровень ИРФ-1 коррелирует с факторами риска развития ИБС — артериальной гипертензией, липидным спектром, уровнем фибриногена, а также может оказывать негативное влияние на прогноз ХСН, изменяя геометрию миокарда.
Background: Research makes it clear that the IGF-1 level correlates with cardiovascular disease, chronic heart failure, and mortality. Yet, little is known about the effect of statins on IGF-1.
Aims: to evaluate the effect of statin treatment on IGF-1 and its association with a cardiovascular risk.
Material and methods: The study included 115 patients (mean age, 55.8±6.1 years) who either were overweight or had mild obesity (body mass index 28.6±3.8 kg/m2) without diabetes. Group 1 consisted of 70 patients with verified coronary artery disease receiving statin therapy; group 2 included 45 healthy subjects. Coronary angiography and treadmill test were used to diagnose coronary artery disease. Impaired glucose tolerance and total cholesterol, triglycerides, LPHD, LPLD, fibrinogen, and IGF-1 levels were evaluated in all the subjects. Heart chamber geometry was assessed by echocardiography.
Results: The IGF-1 level was significantly higher in group 1 compared to the control group (196 and 167 ng/ml, respectively; р=0.014). Serum levels of IGF-1 were associated with duration of statin therapy (R=0.311; p=0.000), stage of hypertension (R=0.187; p=0.04), fibrinogen (R=0.274; p=0.033), TG (R=0.316; p=0.006), total cholesterol (R=–0.213; p=0.016), LPLD (R=–0.184; p=0.038), smoking (R=0.3; p=0.009), ejection fraction (R=0.298; p=0.041), end-diastolic volume (R=0.422; p=0.036), end-systolic volume (R=0.407; p=0.042), end-diastolic dimension (R=0.27; p=0.014), interventricular septal thickness (R=0.247; p=0.02), and left ventricular posterior wall thickness (R=0.258; p=0.019). Rosuvastatin dose positively correlated with the IGF-1 level (R=0.521; p=0.028).
Conclusions: Statin administration is associated with higher IGF-1 levels in patients without diabetes. High IGF-1 level correlates with the risk factors of coronary artery disease: hypertension, lipid profile, and fibrinogen level and has an adverse effect on chronic heart failure by altering the cardiac remodeling.
Сердечно-сосудистые заболевания остаются ведущей причиной заболеваемости и смертности. За последние три десятилетия снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний связано с улучшением контроля таких факторов риска, как уровень холестерина, артериальная гипертония (АГ) и курение. В то же время наблюдается увеличение количества больных с ожирением и, как следствие, сахарным диабетом 2-го типа (СД2). Увеличение продолжительности жизни и связанное с ним старение также приводит к росту сердечно-сосудистых заболеваний [
Сердечно-сосудистая система является важной мишенью для действия соматотропного гормона (СТГ) и инсулиноподобного ростового фактора-1 (ИРФ-1). ИРФ-1 был открыт Salmon и Daughaday в 1957 г. [
Многие исследования [
В 2017 г. опубликованы результаты работы Y. Higashi и соавт. [
Общее применение ИРФ-1 ограничено его побочными эффектами, такими как возможная стимуляция опухолевых процессов. Локальное введение может быть безопасным. В настоящее время проводится исследование (Evaluation of the Safety and Efficacy of Using Insulin-like Growth Factor-1 in Patients With a Heart Attack), в котором будет оценена эффективность внутрикоронарного введения препарата ИРФ-1 (Мекаcермина) пациентам с острым коронарным синдромом в целях уменьшения зоны некроза миокарда [
Все пациенты, имеющие ИБС или факторы риска ее развития, согласно официальным рекомендациям, получают терапию статинами. В 2009 г. появились данные о том, что у мышей с нарушенной толерантностью к глюкозе введение флувастатина в течение двух недель повышало уровень ИРФ-1 в сыворотке и экспрессию гена ИРФ-1 [
Цель исследования — оценить действие терапии статинами на уровень ИРФ-1 и связанные с ним факторы риска ИБС.
Дизайн исследования
Одномоментное одноцентровое наблюдательное исследование по типу «случай—контроль».
Критерии соответствия
В исследование включались пациенты в возрасте 45—65 лет с избыточной массой тела и ожирением I степени. У всех было получено информированное согласие на участие в клиническом исследовании.
Не включались пациенты с индексом массы тела (ИМТ) >35 кг/м2, вторичным ожирением, СД, жизнеугрожающими нарушениями ритма сердца, наличием критических стенозов клапанного аппарата сердца любой этиологии, медикаментозно не контролируемыми формами АГ, ХСН с систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ), онкологическими заболеваниями, получающие заместительную гормонотерапию.
Для подтверждения ИБС всем пациентам 1-й группы была проведена коронароангиография (КАГ), выявлены гемодинамически значимые стенозы коронарных артерий: однососудистое поражение у 24 человек, двух- и трехсосудистое — у 13 и 33 человек соответственно.
Для исключения ИБС во 2-й группе (контроль) проводили тредмил-тест.
Условия проведения
Все пациенты находились на стационарном лечении в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, в отделении интервенционной кардиологии и отделении терапии с группой ожирения.
Продолжительность исследования
Включение пациентов в исследование проведено в период 2011—2015 гг.
Описание медицинского вмешательства
Всем больным проводили общее клиническое обследование со сбором анамнеза, определением объема талии (ОТ), объема бедер (ОБ), ИМТ. Выполнены биохимический и гормональный анализы крови, проведен стандартный пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ), эхокардиография (ЭхоКГ). У больных с ИБС проведена коронарография. У больных без ИБС проведен тредмил-тест.
Основной исход исследования
Определение содержания общего холестерина (ХС), ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ, фибриногена, ИРФ-1 в крови, фракции выброса (ФВ), толщины межжелудочковой перегородки (МЖП), толщины задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ), конечного диастолического объема (КДО), конечного систолического объема (КСО), конечного диастолического размера (КДР) левого желудочка, ИМТ, степени АГ, соотношения ОТ/ОБ.
Анализ в подгруппах
В 1-ю группу включали больных с ИБС, подтвержденной КАГ. Во 2-ю группу — лиц без ИБС с отсутствием стенокардии, что было продтверждено тредмил-тестом. Для выявления факторов, влияющих на уровень ИРФ-1, больные были разделены на группы с нормальным и повышенным уровнем ИРФ-1.
Методы регистрации исходов
Общее клиническое обследование включало сбор жалоб, анамнеза, оценку физикальных данных, антропометрических показателей (рост, масса тела), рассчитывали ИМТ по формуле Ketle: ИМТ (кг/м2)=масса(кг)/рост(м2), определяли ОТ, ОБ, соотношение ОТ/ОБ. В зависимости от ИМТ в соответствии с классификацией ВОЗ (1997) выделяли: нормальную массу тела (ИМТ 18,5—24,9 кг/м2), избыточную массу тела (ИМТ 25—29,9 кг/м2), ожирение I (ИМТ 30—34,9 кг/м2).
В 1-е сутки после поступления в стационар в сыворотке крови, взятой натощак после 14-часового голодания, оценивали уровни общего ХС, ТГ, ХС ЛПВП и ХС ЛПНП гомогенным энзиматическим колориметрическим методом и фибриногена клоттинговым методом. Определения проводили на биохимическом анализаторе НITACHI 912 («Roche») с использованием стандартных наборов фирмы. Уровень гормонов в сыворотке определяли иммуноферментным методом. Для определения содержания ИРФ-1 использовали анализатор LIAISON (DiaSorin) со стандартными фирменными наборами.
Пероральный тест на толерантность к глюкозе проводили в утреннее время после 14-часового голодания.
Геометрия сердца оценивалась у всех пациентов трансторакально с помощью ультразвуковой цифровой системы Philips AE33. Измерения проводились согласно рекомендациям Американской ассоциации ЭхоКГ [
Тредмил-тест проводили по модифицированному протоколу R. Bruce [
Селективная коронароангиография (КАГ) выполнялась по методике M. Judkins [
Этическая экспертиза
У всех пациентов до включения в исследование было получено информированное согласие.
Проведение научно-исследовательской работы одобрено ЛЭК ФГБУ «Эндокринологический научный центр». Выписка из протокола №1 от 13.01.10.
Статистический анализ
Принципы расчета размера выборки. Размер выборки предварительно не рассчитывался.
Методы статистического анализа данных. Статистический анализ проводился с использованием пакета программ IBM SPSS Statistics 22.0. Количественные данные представлены в зависимости от соответствия переменных нормальному распределению: среднее арифметическое и стандартное отклонение или медиана и 25-й и 75-й процентиль. Количественные показатели проверялись на нормальность распределения с помощью критерия Колмогорова—Смирнова. Значимость различий в случае нормального распределения данных оценивали с помощью t-критерия Стьюдента, при отсутствии нормального распределения методом непараметрической статистики с помощью U-теста Манна—Уитни для двух независимых выборок. Значимыми считались различия при р<0,05. Для выявления и оценки связей между исследуемыми показателями применялся непараметрический корреляционный анализ Спирмена. Сравнение количественных признаков проводилось с помощью критерия Стьюдента. Значимость различий между группами для качественных показателей оценивали с помощью критерия χ2. Многофакторный анализ проводился методом линейной регрессии пошагово.
Объекты (участники) исследования
В исследование включены всего 115 человек (средний возраст 55,8±6,1 года) с избыточной массой тела или ожирением I степени (ИМТ 28,6±3,8 кг/м2). В 1-ю группу вошли 70 человек с сохраненной систолической функцией левого желудочка и подтвержденной ИБС 2—3 ФК по NYHA. Во 2-ю группу (контрольная) включены 45 человек без ИБС, которые не получали гиполипидемическую терапию. Клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 1. У всех больных оценивали факторы риска ИБС и уровень ИРФ-1. Пациенты обеих групп были сопоставимы по ИМТ и возрасту; мужчин было больше в группе больных ИБС. Группы значимо не различались по соотношению ОТ/ОБ, длительности течения АГ, проценту больных с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ), процентному соотношению курящих. Все больные в группе ИБС, за исключением 4 человек, у которых ИБС была выявлена впервые, получали статины; 29 (41,1%) человек — розувастатин (средняя доза 10±4,8 мг), 25 (35,7%) — аторвастатин (средняя доза 20±9,2 мг), 12 (17,1%) — симвастатин (средняя доза 20±10 мг). Средняя продолжительность терапии составляла 6 мес, максимальная — 6 лет.
Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов с ИБС и без ИБС по традиционным факторам риска
| Показатель | Группа ИБС (n=70) | Группа без ИБС (n=45) | р |
| Возраст, годы | 56,6±6,2 | 54,5±5,7 | 0,041 |
| Пол м/ж, % | 93/7 | 75,6/24,4 | 0,03 |
| ИМТ, кг/м2 | 28,9±3,5 | 28,1±4,2 | 0,362 |
| САД, мм рт.ст. | 124±10,2/80±4,6 | 128±9/83±6,8 | 0,081/0,136 |
| ОТ/ОБ | 0,98±0,09 | 1±0,06 | 0,493 |
| Ожирение I степени, % | 37,2 | 38,5 | 0,917 |
| Избыточная масса тела, % | 44,2 | 53,8 | 0,436 |
| НТГ, % | 30 | 27,8 | 0,356 |
| АГ, % | 82,2 | 60,7 | 0,03 |
| Длительность АГ, годы | 6,2±6,6 | 5,6±6,7 | 0,59 |
| Курение, % | 49,2 | 41,9 | 0,095 |
В биохимическом анализе крови наблюдались значимые различия уровней общего ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, фибриногена между группами. Концентрации ТГ в обеих группах были одинаковыми (табл. 2).
Таблица 2. Показатели биохимического анализа крови в группах ИБС и без ИБС
| Показатель | Группа ИБС (n=70) | Группа без ИБС (n=45) | p |
| ХС общий, ммоль/л | 4,8±1,4 | 6±1,2 | 0,000 |
| ХС-ЛПНП, ммоль/л | 2,9±1,1 | 3,5±0,9 | 0,010 |
| ХС-ЛПВП, ммоль/л | 1±0,2 | 1,4±0,6 | 0,020 |
| ТГ, ммоль/л | 1,9±1,1 | 1,9±1,6 | 0,822 |
| Фибриноген, мг/л | 3,9±0,9 | 3,2±0,8 | 0,003 |
Основные результаты исследования
Уровень ИРФ-1 в группе пациентов с ИБС был выше, чем в группе без ИБС (табл. 3).
Таблица 3. Уровень ИРФ-1 у пациентов с ИБС и без ИБС
| Показатель | Группа ИБС (n=70) | Группа без ИБС (n=45) | р |
| ИРФ-1, нг/мл | 195,9 (160,5; 248,3) | 167 (123,2; 212) | 0,014 |
| ИРФ-1 dif, нг/мл | 42,5 (7,6; 95,2) | 10,2 (–32,4; 53,5) | 0,007 |
При сравнении больных с нормальным и повышенным уровнем ИРФ-1 выявлены значимые различия по следующим показателям: наличие АГ, КДР ЛЖ, длительность приема статинов, уровень фибриногена (табл. 4).
Таблица 4. Сравнение больных с нормальным и повышенным уровнями ИРФ-1
| Показатель | Нормальная концентрация ИРФ-1 (n=83) | Повышенная концентрация ИРФ-1 (n=32) | р |
| АГ, % | 66 | 88 | 0,05 |
| Ожирение, % | 28,9 | 53 | 0,064 |
| Курение, % | 41,2 | 64 | 0,097 |
| КДР, мм | 49,1±4,3 | 50,4±6,0 | 0,047 |
| Длительность приема статинов, годы | 0,4±0,5 | 1,2±1,1 | 0,04 |
| ИБС, % | 51,8 | 83,9 | 0,006 |
| Фибриноген, мг/л | 3,4±1,1 | 3,9±0,4 | 0,02 |
Найдена положительная корреляция уровня ИРФ-1 с толщиной МЖП, ЗСЛЖ, курением, содержанием фибриногена и терапией статинами, а также отрицательная корреляция с уровнем ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП (табл. 5). Корреляция уровня ИФР-1 с КДО, КСО и ФВ выявлена у больных, получающих терапию статинами более полугода. Отдельно проанализированы корреляции отклонения от среднего уровня ИРФ-1 (табл. 6).
Таблица 5. Корреляции уровня ИРФ-1 c другими показателями
| Показатель | ИРФ-1 |
| МЖП, мм | R=0,229; p=0,029 |
| ЗСЛЖ, мм | R=0,258; p=0,019 |
| КДО, мл | R=0,452; p=0,026 |
| ФВ, % | R=0,307; p=0,037 |
| Курение | R=0,274; p=0,004 |
| Фибриноген, мг/л | p≥0,05 |
| ТГ, ммоль/л | R=0,316; p=0,006 |
| Длительность приема статинов, лет | R=0,183; p=0,026 |
| ХC, ммоль/л | R=–0,186; p=0,031 |
| ХC ЛПВП, ммоль/л | R=–0,146; p=0,078 |
Таблица 6. Корреляции ИРФ-1dif с другими показателями
| Показатель | ИРФ-1dif |
| МЖП, мм | R=0,247; p=0,02 |
| ЗСЛЖ, мм | R=0,258; p=0,019 |
| КДО, мл | R=0,422; p=0,036 |
| КСО, мл | R=0,407; p=0,042 |
| КДР, мм | R=0,27; p=0,014 |
| ФВ, % | R=0,298; p=0,041 |
| Степень АГ | R=0,187; p=0,04 |
| АГ | R=0,231; p=0,025 |
| Курение | R=0,3; p=0,009 |
| Фибриноген, мг/л | R=0,274; p=0,033 |
| Холестерин, ммоль/л | R=–0,213; p=0,016 |
| ЛПНП, ммоль/л | R=–0,184; p=0,038 |
| Длительность приема статинов, лет | R=0,311; p=0,000 |
Средний уровень ИРФ-1 повышался в прямой зависимости от выраженности гиполипидемического эффекта статинов, хотя разница не достигла статистической значимости (табл. 7). При изучении уровня ИРФ-1 в зависимости от дозы препарата были отдельно проанализированы пациенты, получающие розувастатин и аторвастатин. Числа больных, получавших симвастатин, было недостаточно для анализа. Найдена умеренная прямая зависимость между концентрацией ИРФ-1 и дозой розувастатина (R=0,521; р=0,028), но не аторвастатина.
Таблица 7. Средний уровень ИРФ-1 при приеме статинов разного класса
| Показатель | Симвастатин (n=12) | Аторвастатин (n=25) | Розувастатин (n=29) | р |
| ИРФ-1, нг/мл | 198,9 | 214,9 | 227,3 | >0,05 |
| ИРФ-1 dif, нг/мл | 66,7 | 72,8 | 79,1 | >0,05 |
При многофакторном регрессионном анализе в качестве независимых переменных были включены основные факторы риска: возраст, пол, ИМТ, уровень ХС, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, фибриногена, курение, наличие АГ, а также длительность терапии статинами. В результате остался значимым один фактор — терапия статинами (β=0,415, В=20,5).
Нежелательные явления
При проведении медицинских вмешательств в ходе исследования нежелательные явления отмечены не были.
Резюме основного результата исследования
Терапия статинами ассоциирована с увеличением концентрации ИРФ-1 у пациентов без СД. Повышенный уровень ИРФ-1 коррелирует с факторами риска развития ИБС — АГ, липидным спектром, уровнем фибриногена, а также может негативно влиять на прогноз ХСН, изменяя геометрию миокарда.
Обсуждение основного результата исследования
Ухудшение сердечно-сосудистого прогноза наблюдается как при дефиците ИРФ-1, так и при повышении его уровня. В крупном исследовании с участием 6773 человек была выявлена статистически значимая связь повышенного уровня ИРФ-1 с высоким риском развития ИБС [
Терапия статинами проводилась только в группе ИБС. Длительность лечения статинами была статистически значимо связана с превышеним уровня ИРФ-1 нормальных границ. В группе ИБС коэффициент корреляции (R) составлял всего 0,257 (p=0,017), но при добавлении к этой группе пациентов без ИБС, которые не принимали статины, коэффициент корреляции возрастал до 0,311 (p=0,000). Дозозависимое влияние на уровень ИРФ-1 проявлялось при приеме розувастатина (R=0,521; р=0,028), но не аторвастатина. Это можно объяснить меньшей терапевтической активностью препаратов класса аторвастатина или небольшим объемом выборки. Существуют доказательства прямого влияния статинов на уровень ИРФ-1. Ингибиторы ГМК-КoA-редуктазы снижают образование мевалоновой кислоты — раннего предшественника в биосинтезе холестерина. In vitro показано, что истощение запасов мевалоновой кислоты приводит к уменьшению уровня долихола и изопреноидов, которые необходимы для нормального функционирования рецептора ИРФ-1 [
Последние данные указывают на повышение риска СД у больных, получающих липидоснижающую терапию статинами [
Между курением и уровнем ИРФ-1 существует отрицательная связь. Прямое тормозящее влияние никотина на секрецию ИРФ-1 показано в исследовании с участием пациентов с ревматоидным артритом [
Ограничения исследования
Ограничение исследования связано с отсутствием группы больных ИБС, не получающих терапию статинами. Формирование такой группы невозможно по этическим причинам. Так как уровень ИРФ-1 в сыворотке зависит от многих факторов, таких как возраст, сопутствующая патология и применяемая терапия, полученные результаты могут распространяться только на лиц, соответствующих критериям включения в данное исследование.
Повышение уровня ИРФ-1 ассоциировано с такими факторами риска ИБС, как концентрация липидов, фибриногена и АГ, а также показателями ЭхоКГ, регистрируемыми в среднем через 6 мес от начала приема ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы. Таким образом, повышенный уровень ИРФ-1 у пациентов без CД можно рассматривать как дополнительный фактор риска развития атеросклероза. Дозозависимый эффект розувастатина выражен отчетливее, чем влияние аторвастатина и симвастатина на уровень ИРФ-1. Будущие исследования должны ответить на вопрос о целесообразности применения розувастатина у пациентов с низким сердечно-сосудистым риском, а также оценить риск злокачественных новообразований. Изучение динамики ИРФ-1 у больных ИБС позволит контролировать терапию и побочные эффекты статинов, а также, вероятно, идентифицировать пациентов с повышенным риском СД.
Источник финансирования. Исследование проведено при поддержке ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Участие авторов: концепция и дизайн исследования — О.В. Шпагина, И.З. Бондаренко; сбор и обработка материала — О.В. Шпагина, И.З. Бондаренко, Г.С. Колесникова; статистическая обработка данных и написание текста — О.В. Шпагина; редактирование — И.З. Бондаренко. Все авторы прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.