Результаты нескольких недавних метаанализов [10—16] позволили заключить, что загрязнение воздуха является фактором риска СД. Однако в 2 эпидемиологических исследованиях [17, 18] не удалось выявить существенной ассоциации между уровнем загрязнения воздуха PM и заболеваемостью СД. Это противоречие может быть объяснено различием изучаемых популяций, источников происхождения РМ, их размеров, химического состава и концентраций, а также методов моделирования [19].

Из всех категорий PM наиболее опасны мелкодисперсные частицы с аэродинамическим диаметром 0,1—2,5 мкм (РМ2,5), которые могут достигать бронхиол и альвеол, а также ультрамелкодисперсные с диаметром 0,1—0,001 мкм (PM0,1), которые способны проникать в кровоток и далее попадать в любую ткань организма [20, 21].

Ab. Hansen и соавт. [19] проанализировали данные когорты медсестер (Danish Nurse Cohort) из Национального регистра диабета более чем за 10 лет наблюдения. Из 24 174 зарегистрированных сахарный диабет развился у 1137 (4,7%). В моделях с двумя поллютантами была выявлена существенная положительная ассоциация между PM2,5 и заболеванием СД2 (коэффициент опасности и 95% ДИ 1,11; 1,02—1,22). Результаты этого исследования согласуются с данными H. Chen и соавт. [22], которые выявили увеличение риска СД2 на 11% (1,02—1,21) на каждые 10 мкг/м3 увеличения концентрации PM2,5 при обследовании 62 012 жителей провинции Онтарио (Канада), подвергавшихся длительному воздействию таких частиц.

Системный анализ многочисленных эпидемиологических исследований позволил установить достоверную (p=0,022—0,009) ассоциацию долговременного воздействия РМ2,5 и РМ10 с частотой случаев СД2 [11, 12, 16, 23, 24]. Был сделан вывод, что загрязнение воздуха является новым фактором риска СД2.

Особую опасность для здоровья представляет загрязнение воздуха РМ дорожно-транспортного происхождения. Согласно проспективному исследованию G. Weinmayr и соавт. [18], включавшему 3607 человек без СД, подвергавшихся воздействию PM2,5 дорожно-транспортного происхождения, в течение 5 лет СД2 развился в 331 случае. Наиболее высокий относительный риск (ОР) формировали PM10 и PM2,5: 1,36 (95% ДИ 0,98—1,89) и 1,37 (95% ДИ 0,99—1,89) соответственно. У людей, живущих ближе 100 м от автомагистрали, риск развития СД2 был на 30% выше (1,37; 95% ДИ 1,05—1,81), чем у живущих на расстоянии более 200 м от дороги. Сходные результаты получены и среди жителей Северной Каролины (США), подвергавшихся воздействию высоких концентраций РМ2,5 транспортного происхождения [25].

Одним из наиболее информативных и объективных критериев здоровья населения является показатель смертности. Его величина во многом характеризует санитарно-эпидемиологическое благополучие всей популяции. Международная федерация диабета для оценки реального показателя смертности использовала принцип моделирования, позволяющий исключить роль других причин, указываемых в свидетельствах о смерти. Согласно результатам моделирования, в 2015 г. СД2 стал вероятной причиной смерти почти 5 млн человек в возрасте от 20 до 79 лет [6].

E. Samoli и соавт. [26] изучили влияние PM2,5, PM2,5—10 и PM10 на смертность от различных социально значимых заболеваний, в том числе от СД, в 10 регионах европейского Средиземноморья с 2001 по 2010 г. Повышение концентрации PM2,5 на каждые 10 мкг/м3 в течение 2 дней сопровождалось увеличением смертности от СД2 на 1,23 %.

Метаанализ [27] показал, что повышенный риск СД-ассоциированной смертности значимо коррелирует с повышением уровня РМ в атмосферном воздухе. R. Brook и соавт. [28] оценили ассоциацию между долговременным воздействием PM2,5 и примерно 5200 случаями смерти, связанными с СД2, по Canadian Mortality Database за 1991—2001 гг. Среднесуточные уровни воздействия PM2,5 для данной когорты были низкими (8,7 мкг/м3). Оказалось, что длительное воздействие PM2,5 даже в низких концентрациях связано с увеличением смертности, обусловленной СД2.

A. Solimini и соавт. [29] нашли существенную связь между числом госпитализаций пациентов с СД2 и изменением средней годовой концентрации PM2,5 в провинциях Италии. Аналогичные данные получены и в других исследованиях [30].

В патогенезе СД2 выделяют три ключевых звена: резистентность периферических тканей к инсулину, нарушение продукции инсулина, нарушение ответа печени на инсулин (отсутствие торможения глюконеогенеза) [31].

Инсулинорезистентность (ИР) — это нарушение способности инсулина стимулировать захват глюкозы клетками-мишенями и снижать уровень глюкозы в крови. Развитие ИР ведет к формированию СД2 и метаболического синдрома. Однако в последнее время появилась другая точка зрения. В.А. Ткачук и А.В. Вортников [32] считают, что ИР проявляется прежде всего в печени и лишь затем развивается в других органах, причем с разной временно`й задержкой. ИР может быть связана с влиянием РМ2,5 на транспорт глюкозы, баланс липолиз/липогенез и сигнальные пути инсулина, опосредованным воспалительными процессами в печени [33].

R. Brook и соавт. [34] наблюдали 25 здоровых взрослых людей, перевезенных из сельской местности в городские условия, где они подвергались воздействию РМ2,5 (11,5±4,8 мкг/м3) в течение 5 дней по 4—5 ч. Авторы пришли к выводу, что кратковременное воздействие PM2,5 даже в низких концентрациях может вызывать ИР. Двухмесячное воздействие атмосферного воздуха, загрязненного РМ2,5, на жителей Калифорнии ассоциировалось с формированием ИР, повышением уровней холестерина, инсулина и глюкозы натощак. При этом ИР была особенно выраженной у лиц с ожирением. Более длительное воздействие (в течение 1 года) РМ2,5 ассоциировалось с более высокими уровнями глюкозы натощак, ЛПНП и ИР [35].

M. Yitshak Sade и соавт. [36], используя спутниковую базовую модель в когорте из 73 117 жителей Израиля, установили, что воздействие РМ10 в течение 3 мес связано с повышением уровня глюкозы, гликированного гемоглобина, ЛПНП, триглицеридов и снижением уровня ЛПВП.

Существуют убедительные доказательства роли воспаления в патогенезе СД2 [37, 38]: хроническая активация воспалительных механизмов способствовует развитию хронической ИР и СД2. Анализ литературных данных привел S. Meo и соавт. [14] к заключению, что длительное воздействие РМ вызывает воспалительные реакции в легких и висцеральной жировой ткани, ИР и СД2. C. Liu и соавт. [37] обнаружили, что высокие концентрации PM2,5 влияют на потребление кислорода, продукцию углекислого газа, дыхательный газообмен у экспериментальных животных. При этом понижается уровень адипонектина в плазме и снижается концентрация лептина. Эти изменения сопровождаются нарушением гомео стаза глюкозы, усилением воспаления в инсулинчувствительных органах и бурой жировой ткани, на что указывают лейкоцитоз и повышение уровня ФНО-α, ИЛ-6 и фибриногена. Под влиянием РМ2,5 значительно увеличивается экспрессия воспалительных генов, снижается экспрессия термогенина в бурой жировой ткани и активируются сигнальные пути фактора р38 и классических митогенактивируемых протеинкиназ.

При 1558 измерениях уровня высокочувствительного C-реактивного белка и 17428 — фибриногена у участников многоцентровых проектов ESCAPE и TRANSPHORM выявлена положительная ассоциация между долговременным воздействием элементарных компонентов PM и маркерами воспаления [39]. Так, увеличение концентрации меди в РМ2,5 на 5 мкг/м3 и железа в PM10 на 500 мкг/м3 ассоциировалось с увеличением C-реактивного белка на 6,3 и 3,6% соответственно. Увеличение содержания цинка на 10 мкг/м3 в PM2,5 ассоциировалось с повышением уровня фибриногена в крови на 1,2%.

В эксперименте на мышах P. Haberzettl и соавт. [40] показали, что кратковременное воздействие PM2,5 может вызывать сосудистую ИР и воспаление, запускаемое через оксидативный стресс в легких. ИР сосудов ускоряет развитие системной ИР, особенно при ожирении. Предложенная P. Haberzettl модель способствует новому объяснению действия PM2,5: накапливаясь в легких, они стимулируют генерацию активных форм кислорода, а сосудистая ИР является вторичной по отношению к оксидативному стрессу в легких и может приводить к тромбозам, дисфункция центральной нервной системы, атерогенезу и осложнениям СД.

Активация иммунных реакций в легких с высвобождением провоспалительных цитокинов и хемокинов [33] может быть следствием: 1) непосредственного или (что более вероятно) опосредованного действия PM2,5 (через генерацию реактивных веществ); 2) поглощения частиц или вторичных антигенов с активацией адаптивного иммунитета; 3) воздействия генерируемых в легких вторичных компонентов активных форм кислорода и/или металлов с переходной валентностью и окисленных фосфолипидов, хинонов, альдегидов, которые при попадании в кровоток ведут к воспалительным реакциям; 4) активации медиаторов центральной нервной системы, индуцирующих системное воспаление [33, 40].

На рисунке приведено формализованное описание влияния РМ2,5 на процессы, лежащие в основе патогенеза СД2, включающие активацию провоспалительного иммунного ответа, развитие ИР и системного воспаления в организме.

Формализованное описание влияния PM2,5 на развитие инсулинорезистентности и системного воспаления (процессов, лежащих в основе патогенеза СД2).

Примечание. Актив. — активация, ассоц. — ассоциация, неакт. — неактивный, участв. — участвует, экспр. — экспрессия, ИЛ-1β — интерлейкин-1β, ИЛ-1Р — рецептор интерлейкина-1, ИЛ-6 — интерлейкин-6, ТПР2 — толл-подобный рецептор-2, ТПР4 — толл-подобный рецептор-4, ФНО-α — фактор некроза опухолей альфа, NO — оксид азота (II).

Пунктирные стрелки — опосредованное воздействие, сплошные стрелки — прямое воздействие. Квадрат — вещество небелковой природы, круг — белок-мономер, три соединенных круга — белок-мультимер (три и более субъединицы).

Многие исследователи [41, 42] считают, что в эпидемиологических исследованиях при изучении роли РМ2,5 в патогенезе заболеваний могут помочь современные технологии. Согласно C. Peng и соавт. [42], повышенный уровень PM2,5 ассоциируется с увеличением концентрации глюкозы крови натощак и метилированием генов провоспалительных факторов. Действительно, при кратковременном (1 и 7 дней) и более длительном (28 дней) воздействии РМ2,5 имела место отрицательная корреляция их уровня с метилированием гена ICAM-1 (p=0,01), но не других генов (IFN-γ, ИЛ-6, и TLR-2). Таким образом, воздействие PM2,5 ассоциировано с повышением уровня глюкозы натощак у лиц без СД, что отчасти объясняется изменениями в метилировании промотора гена ICAM-1.

L. Dai и соавт. [43] обнаружили, что длительное воздействие РМ2,5, особенно продуктов горения, ассоциировано с нарушением метилирования ДНК генов, ответственных за иммунные реакции. K. Bekki и соавт. [44] в экспериментах на мышах показали, что воздействие РМ2,5 существенно увеличивает экспрессию генов ИЛ-1β, циклооксигеназы-2 и гемо ксигеназы-1 в макрофагах, участвующих в развитии воспаления и оксидативного стресса. Авторы считают, что повышенный уровень РМ2,5 в атмосферном воздухе вызывает воспаление и оксидативный стресс через разные сигнальные пути.

R. Ding и соавт. [45] в экспериментах на животных показали, что среднее по продолжительности воздействие (14 и 28 дней) РМ2,5 и РМ10 транспортного происхождения ассоциировано с уменьшением метилирования ДНК-транспозона LINE-1 и гена индуцируемой NO-синтазы (iNOS) и увеличением метилирования генов белков p16 и APC (ген аденоматозного полипоза толстой кишки). Снижение экспрессии генов, участвующих в метаболизме и обмене энергии, и повышение экспрессии генов провоспалительных факторов в жировой ткани, сопровождающее СД2, подчеркивает важность эпигенетических изменений в патогенезе данного заболевания [46].

Результаты эпидемиологических, клинических и экспериментальных исследований свидетельствуют, что загрязнение воздуха мелкими взвешенными частицами является новым фактором риска СД2. Центральную роль играет обусловленный действием PM оксидативный стресс, содействующий развитию системного воспаления как фактора патогенеза СД2. Клеточно-молекулярные механизмы влияния РМ не совсем ясны. Формализованные описания процессов, опосредующих влияние PM на организм, способствуют лучшему пониманию роли загрязнения воздуха взвешенными частицами в патогенезе различных заболеваний, и в частности СД2.

Источник финансирования. ФГБУН «Институт вычислительных технологий СО РАН» (тема №0316-2018-0002); ФИЦ «Институт цитологии и генетики СО РАН» (тема №6324-2018-0018).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов:

Все авторы внесли существенный вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.