Манифестация диффузного токсического зоба у женщины с пангипопитуитаризмом, развившимся в результате радиохирургического лечения акромегалии

Актуальность

Тиреотоксикоз и гипотиреоз – два полярных вида нарушения функции щитовидной железы. Известно, что тиреотоксикоз может сменяться гипотиреозом вследствие деструктивного процесса в щитовидной железе. Случаи манифестации тиреотоксикоза на фоне предшествующего гипотиреоза встречаются намного реже. Для этого железа должна сохранить потенциальную функциональную активность – то есть природа гипотиреоза должна быть вторичной.

Вторичный гипотиреоз – патологическое состояние, развивающееся вследствие недостаточной продукции тиреотропного гормона при неизмененной щитовидной железе. В отличие от первичного гипотиреоза, он одинаково часто диагностируется как у мужчин, так и у женщин. Его распространенность в популяции по разным данным варьирует от 1:16 000 до 1 : 100 000 человек в зависимости от возраста и этиологии [1,2].

Выделяют врожденную и приобретенную формы вторичного гипотиреоза. Причиной врожденного вторичного гипотиреоза, как правило, являются генетические нарушения. Приобретенный вторичный гипотиреоз у детей наиболее часто ассоциирован с хирургическим и лучевым лечением краниофарингиомы [3, 4]. Во взрослой популяции более чем в 50% случаев причиной приобретенного вторичного гипотиреоза являются гормональноактивные и неактивные макроаденомы гипофиза. После радиотерапии опухолей головного мозга вторичный гипотиреоз развивается в 65% случаев, причем произойти это может спустя годы после проведенного лечения [5–7].

Синдром тиреотоксикоза – один из самых распространенных в эндокринологии. В 80–90% случаев причиной данного состояния является диффузный токсический зоб (ДТЗ). Частота возникновения новых случаев ДТЗ в разных регионах варьирует от 5–7 до 200 на 100 000 населения в год. Следующей по распространенности причиной возникновения тиреотоксикоза является многоузловой токсический зоб, за которым следуют более редкие причины – солитарная токсическая аденома, тиреоидиты, тиреотропинома [8].

Приводим клиническое наблюдение манифестации диффузного токсического зоба у пациентки с вторичным гипотиреозом, развившимся после радиохирургического лечения акромегалии.

Описание случая

Пациентка Б., 38 лет, в марте 2010 г. обратилась в ФГАУ «Нaциональный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» (НМИЦН) с жалобами на головные боли, отеки и нарушения менструального цикла. Считает себя больной в течение двух лет, когда стала отмечать появление головных болей, огрубение черт лица, отеки, увеличение размера обуви, нерегулярность менструального цикла.

Результаты физикального, лабораторного и инструментального исследования

Грубые черты лица, макроглоссия, крупные кисти, стопы. АД 130/85 мм рт.ст. При гормональном обследовании выявлено повышение концентрации СТГ до 28,2 нг/мл (норма <10) и ИРФ-1 до 730 нг/мл (97,5–259); концентрация пролактина (ПРЛ) – 494,0 мЕд/л (40–530), ТТГ – 1,02 мЕд/л (0,4–4,0), св. Т₄ – 16,1 пмоль/л (11,5–22,7). При проведении МРТ в области гипофиза визуализировано объемное образование размером 2,1×2,3×1,6 мм с супра- и латеро(D)-селлярным распространением и компрессией хиазмы. На основании клинических данных и результатов обследования диагностирована активная фаза акромегалии. Десятого марта 2010 г. проведено эндоскопическое эндоназальное транссфеноидальное удаление аденомы гипофиза. На третьи сутки после операции отмечены снижение базальной концентрации СТГ до 1,64 нг/мл, регресс головной боли, уменьшение отеков. При контрольном обследовании через 3 мес по месту жительства концентрация СТГ составила 2,08 нг/мл, определение ИРФ-1 не проводили. УЗИ щитовидной железы: суммарный объем 15,7 см³, структура неоднородная, эхогенность понижена, очаговая патология отсутствует. В течение двух последующих лет самочувствие пациентки оставалось удовлетворительным, к врачам не обращалась.

В марте 2012 г. в связи с появлением головных болей и нарушением менструального цикла пациентка вновь обратилась в НМИЦН, где были отмечены повышение концентрации ИРФ-1 до 380 нг/мл (112–295) и отсутствие подавления секреции СТГ в ходе ОГТТ (СТГ надир 3,1 нг/мл). При контрольном МРТ-исследовании головного мозга выявлена остаточная ткань опухоли в правом кавернозном синусе. На фоне терапии пролонгированными аналогами соматостатина через 3 мес наблюдалась нормализация содержания ИРФ-1, восстановился регулярный менструальный цикл.

Однако в последующем при попытке отмены препарата вновь было зафиксировано повышение концентрации ИРФ-1 до 362 нг/мл, отсутствие подавление секреции СТГ в ходе ОГТТ (СТГ надир 2,8 нг/мл). В связи с невозможностью регулярного получения аналогов соматостатина пациентке была рекомендована лучевая терапия. В марте 2013 г. проведено радиохирургическое (РХ) лечение на линейном ускорителе Cyberknife методикой множественных пучков (N=94); средняя доза на мишень (PTV=1,5 см³) составила 22 Гр.

По данным контрольного обследования в мае 2014 г. достигнута ремиссия акромегалии: СТГ – 0,15 нг/мл, ИРФ-1 – 151 нг/мл, содержание тиреоидных гормонов и кортизола в пределах референсных значений.

Спустя полгода, в ноябре 2014 г. пациентка отметила прекращение менструаций. В январе 2015 г. появились жалобы на снижение веса, отсутствие аппетита, тошноту и боли в суставах.

При контрольном обследовании в НМИЦН в марте 2015 г. (через 24 мес после РХ лечения) выявлено снижение концентрации св. Т₄ (до 5,1 пмоль/л), кортизола (до 30 нмоль/л), ЛГ, ФСГ, эстрадиола и ИРФ-1 (до 64 нг/мл); концентрация ТТГ составляла 1,06 мЕд/л. Диагностирован пангипопитуитаризм: вторичный гипокортицизм, вторичный гипотиреоз, вторичный гипогонадизм, СТГ-дефицит. Назначена терапия гидрокортизоном 15 мг/сут и L-тироксином 100 мкг/сут. На фоне лечения состояние пациентки значительно улучшилось – прекратились боли в суставах, отмечена нормализация веса.

В дальнейшем при динамическом контроле в апреле и сентябре 2016 г. содержание св. Т₄ составляло 10,7 и 11,7 пмоль/л соответственно, ТТГ – 0,12 мЕд/л (на фоне приема L-тироксина 100 мкг в сут). УЗИ щитовидной железы от февраля 2016 г.: объем 7,5 мм³, эхогенность нормальная, структура однородная. В правой доле определяется образование с четкими контурами, диаметром 7,8 мм; в левой доле – образование 7,9 мм в диаметре с мелкими кальцинатами.

В ноябре 2016 г. у пациентки возникли жалобы на сердцебиение, нарушение сна и снижение веса на фоне нормального аппетита. При обследовании по месту жительства выявлено повышение концентрации св. Т₄ до 35,2 пмоль/л, L-тироксин отменен. Спустя 2 мес после отмены препарата (в феврале 2017 г.) концентрация св. Т₄ оставалась повышенной – 38,8 пмоль/л.

В мае 2017 г. в связи с сохранением жалоб пациентка обратилась в НМИЦН, где было отмечено повышение концентрации св. Т₄ до 54,1 пмоль/л, подавление секреции ТТГ – концентрация <0,01 нг/мл, высокий титр АТ к рецептору ТТГ – 33,93 Ед/л (<1 Ед/л). УЗИ щитовидной железы: суммарный объем 19,4 см³ (норма до 18), диффузная структура, в правой доле – узловое образование 9 мм в диаметре, при ЦДК выраженное усиление кровотока в обеих долях. Таким образом, был диагностирован диффузный токсический зоб, назначена терапия тирозолом 30 мг/сут. Затем титрация дозы препарата проводилась под контролем содержания ТТГ и св. Т₄. Принимая во внимание высокий титр АТ к рецептору ТТГ, пациентке была рекомендована радиойодтерапия, однако пациентка воздержалась от предложенного лечения и продолжила прием препаратов. В ноябре 2017 г. на фоне приема тирозола 10 мг/сут концентрация ТТГ составила 14,7 мЕд/л, св. Т₄ – 2,3 пмоль/л, в связи с чем доза тирозола была снижена, к терапии добавлен L-тироксин по 50 мкг/сут. При УЗИ выявлено значительное увеличение объема щитовидной железы – до 37,4 см³. В мае 2018 г. на фоне терапии тирозолом 5 мг и L-тироксином 50 мкг/сут концентрация ТТГ составила 1,35 мЕд/л, св. Т₄ – 9,35 пмоль/л. При УЗИ отмечено уменьшение объема щитовидной железы – до 19,2 см³.

Исход и результаты последующего наблюдения

В июле 2018 г. проведена радиойодтерапия; через 2 мес зафиксированы снижение концентрации св. Т₄ до 7,05 пмоль/л, повышение содержания ТТГ – 1,11 мЕд/л, в связи с чем возобновлена терапия L-тироксином.

Обсуждение

В литературе описано нескольких случаев манифестации тиреотоксикоза на фоне предшествующего вторичного гипотиреоза, развившегося у пациентов с опухолями гипоталамо-гипофизарной области, в том числе после их удаления, после гипофизэктомии или вследствие кровоизлияния в область гипофиза (послеродовой гипопитуитаризм) [9–12]. Сроки манифестации тиреотоксикоза после диагностики вторичного гипотиреоза были различными и варьировали в диапазоне от нескольких месяцев до 20 лет. ДТЗ развивался в более ранний период (до 5 лет) после возникновения вторичного гипотиреоза, чем функциональная автономия щитовидной железы.

Так, в 1958 г. в журнале J Clin Endocrinol Metab был описан случай развития тиреотоксикоза у женщины с синдромом Шихана. Массивное послеродовое кровотечение, приведшее к пангипопитуитаризму, произошло, когда пациентке было 26 лет, а синдром тиреотоксикоза развился 20 лет спустя. Пациентке были назначены тиреостатики, на фоне приема которых женщина трижды отмечала появление менструальноподобных выделений, хотя концентрация гонадотропинов оставалась сниженной. В дальнейшем в связи с недостижением компенсации тиреотоксикоза была проведена тиреоидэктомия. Гистологические изменения в железе описывались как «выраженная атрофия… с небольшими участками гиперплазии». Таким образом, можно предположить, что в данном случае имела место функциональная автономия щитовидной железы [9].

Годом позже в том же журнале был опубликован случай развития тиреотоксикоза у пациента с пангипопитуитаризмом после гипофизэктомии по поводу метастазирования карциномы молочной железы. Причиной гиперпродукции гормонов в данном случае было автономное образование щитовидной железы [10].

В 1961 г. O. David Taunton наблюдал развитие диффузного токсического зоба у молодого человека 20 лет. За 4 года до манифестации тиреотоксикоза пациент перенес хирургическое лечение краниофарингиомы. Еще до операции у больного отмечались признаки гипогонадизма. После операции пациенту были назначены препараты тестостерона. В связи с развитием несахарного диабета в течение 6 мес больной получал вазопрессин (Pitressin). Кортикостероиды и препараты щитовидной железы не назначались. Спустя полгода после операции пациент стал отмечать прибавку массы тела, слабость, зябкость, брадикардию. При обследовании был диагностирован вторичный гипотиреоз и назначена заместительная терапия препаратом щитовидной железы (экстракт). На этом фоне состояние пациента значительно улучшилось, и на протяжении следующих полутора лет он никаких жалоб не предъявлял. В 1961 г. больной вновь обратился за медицинской помощью в связи с возникновением эмоциональной лабильности, быстрой потерей веса и ощущением сердцебиения (ЧСС 140 уд/мин). При обследовании, включавшем сцинтиграфию щитовидной железы, у пациента был диагностирован ДТЗ и назначено лечение тиреостатиками [11].

О манифестации первичного тиреотоксикоза после удаления ФСГ-секретирующей опухоли гипофиза сообщает также F. Otsuka. В 1995 г. 47-летний мужчина обратился за медицинской помощью в связи со зрительными нарушениями. При обследовании были выявлены сужение полей зрения, снижение содержания ТТГ и св. Т₄ и повышение концентрации ФСГ. На МР-томограмме визуализировалась супраселлярная аденома. По поводу вторичного гипотиреоза еще до операции пациенту был назначен L-тироксин 50 мкг/сут, прием которого больной продолжил и после транссфеноидального удаления опухоли. Спустя 3 мес. после операции пациент отметил мышечную слабость и тремор пальцев рук. По результатам гормонального обследования был диагностирован тиреотоксикоз, прием L-тироксина отменен. Через 2 мес после прекращения приема препарата признаки тиреотоксикоза у пациента сохранились. При сцинтиграфии щитовидной железы было выявлено диффузное увеличение захвата препарата, начато лечение тиамазолом 30 мг/сут. Через 2 мес удалось достичь компенсации тиреотоксикоза, однако в связи с выраженной тенденцией к повышению концентрации св. Т₄ при попытке отмены препарата, была оставлена поддерживающая доза тиамазола 2,5 мг/сут [12].

Еще один случай развития тиреотоксикоза на фоне вторичного гипотиреоза был описан в 2009 г. у пациента 62 лет после радиохирургического лечения макропролактиномы, резистентной к терапии каберголином. Гиперпродукция тиреоидных гормонов возникла через 8 лет после лечения аденомы гипофиза и была обусловлена наличием активного узла в левой доле щитовидной железы [13].

Патология щитовидной железы при акромегалии выявляется в 43–76% случаев. Наиболее часто у пациентов с акромегалией диагностируется узловой и многоузловой зоб [14]. Компрессия гипофиза или его стебля макроаденомой может приводить к гипопитуитаризму, в том числе – к вторичному гипотиреозу. Кроме того, в результате нейрохирургического лечения акромегалии может возникать повреждение ткани гипофиза и, как следствие, развитие вторичного гипотиреоза. Однако наиболее высокий риск развития гипопитуитаризма (30–80% случаев) отмечается у пациентов после лучевого лечения опухолей гипофиза [15]. Высокая частота развития гипопитуитаризма ограничивает применение этого метода, который используется только в качестве терапии третьей линии после нерадикальной нейрохирургической операции и при неэффективности или недоступности медикаментозного лечения [16].

Хотя в литературе описаны пациенты с акромегалией и диффузным токсическим зобом, сочетание этих патологий считается случайным [14]. Тем не менее есть данные, свидетельствующие, что гиперсекреция СТГ и ИРФ-1 может усугублять течение болезни Грейвса [17].

В представленном нами случае у пациентки с акромегалией через 2 года после проведенного лучевого лечения развился пангипопитуитаризм (вторичный гипотиреоз, гипокортицизм, гипогонадизм). А через 1,5 года после диагностики пангипопитуитаризма была отмечена манифестация ДТЗ.

Диагностическими критериями вторичного гипотиреоза являются низкие концентрации тиреоидных гормонов (св. Т₄ и св. Т₃) при сниженном, нормальном или слегка повышенном содержании ТТГ [18, 19]. Для лечения вторичного гипотиреоза используется Левотироксин натрия, коррекцию дозы которого проводят не на основании определения концентрации ТТГ, как при первичном гипотиреозе, а под контролем концентрации св. Т₄ в плазме. В соответствии с рекомендациями Американской тиреоидологической ассоциации (АТА), при лечении вторичного гипотиреоза концентрация св. Т₄ должна находиться в верхней половине референсного диапазона [20]. Вследствие этого ранняя диагностика тиреотоксикоза у пациентов, наблюдающихся по поводу вторичного гипотиреоза, затруднена, так как повышение концентрации св. Т₄ обычно связывают с передозировкой Левотироксина. Критерием развития тиреотоксикоза в такой ситуации будет являться стойкое повышение концентрации св. Т₄ и св. Т₃ у пациентов, ранее получавших адекватную терапию. Для подтверждения диагноза требуются дополнительные исследования – определение титра антител к рецептору ТТГ и сцинтиграфия щитовидной железы. Выявление высокого содержания АТ к рецептору ТТГ в описанном нами случае подтвердило манифестацию ДТЗ.

Заключение

Принимая во внимание трудности ранней диагностики тиреотоксикоза на фоне лечения вторичного гипотиреоза, некоторые авторы предлагают оценивать содержание антител к рецептору ТТГ у пациентов, готовящихся к операции на гипофизе и соответственно имеющих риск развития недостаточности тропных гормонов [12]. Однако оправдано ли данное исследование, учитывая редкость возникновения тиреотоксикоза на фоне вторичного гипотиреоза? Определение содержания антител к рецептору ТТГ не позволяет прогнозировать риск возникновения тиреотоксикоза вследствие гормонально-активной аденомы щитовидной железы. Таким образом, более важным в решении данного вопроса представляется поиск дополнительных маркеров компенсации вторичного гипотиреоза (помимо св. Т₄), которые позволили бы с большей точностью оценивать адекватность дозы Левотироксина и в более ранние сроки диагностировать тиреотоксикоз.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Статья подготовлена на личные средства авторского коллектива.

Согласие пациента. Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию в журнале «Проблемы эндокринологии» персональной медицинской информации в обезличенной форме.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов: все авторы принимали участие в наблюдении пациента, внесли существенный вклад в подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.