Вазопрессин: механизм действия и клиническая физиология

Круг проблем физиологии, биохимии и клини  ки аргинин-вазопрессина (антидиуретического гормона - АДГ) многообразен, имеющиеся дан  ные не могут быть в полном объеме представлены ни в большом обзоре, ни в достаточно объемной монографии. Сохранение термина АДГ наряду с вазопрессином оправдано, поскольку у ряда видов позвоночных функцию АДГ выполняют другие на- нопептиды гипофиза, в том числе лизин-вазопрес-

¹ Работа поддержана Российским фондом фундаментальных исследований (гранты 99-04-49198 и 00-15-97803) и Програм  мой президиума РАН. син, аргинин-вазотоцин, гидрин 2 [17, 54, 65]. Ва  зопрессину посвящены оригинальные статьи, об  зоры [4, 6, 63], монографии и сборники [54, 86]. Идентифицированы клинические синдромы, свя  занные с неадекватной секрецией АДГ (синдром Швартца-Бартера), дефицитом секреции АДГ (не  сахарный диабет), нечувствительностью клеток ка  нальцев к этому гормону (нефрогенный несахар  ный диабет) [3, 5]. Отсутствие реакции почки на АДГ может быть обусловлено дефектом многих элементов каскада, от которых зависит увеличение проницаемости для воды в ответ на прием гормона. Описаны формы диабета, обусловленные мутацией гена У₂-рецептора [21, 83], гена аквапорина 2 [80]. В настоящей статье будет уделено внимание вопро  сам механизма действия и клинической физиоло  гии вазопрессина, в решении которых наш коллек  тив принимал участие, и итоги исследований дали новое видение ряда этих проблем.

В 1895 г. G. Oliver и Е. Schafer обнаружили спо  собность экстракта задней доли гипофиза повы  шать артериальное давление, а в 1913 г. R. von den Velden обнаружил его антидиуретическое действие при несахарном диабете. Долгое время полагали, что прессорной агент и антидиуретическое начало - разные вещества, пока не была установлена их химическая идентичность. В 20-х годах XX века, когда было сформулировано представление о гор  моне, это активное начало было названо вазопрес  сином. Его синтез был осуществлен V. Du Vigneaud, биохимиком из университета Джорджа Вашингтона в Сент-Луисе, который был удостоен Нобелевской премии за синтез окситоцина и вазо  прессина. Аргинин-вазопрессин представляет со  бой нанопептид: Цис-Тир-Фен-Глу-Асп- Цис-Про-Apr-Гли; в 60-е годы в Чехословакии был синтезирован его аналог - 1-дезамино-8О-ар- гинин-вазопрессин (dDAVP, десмопрессин), полу  чивший широкое клиническое применение в каче  стве агониста Vj-рецепторов [54].

Функции вазопрессина

АДГ вырабатывается в ядрах гипоталамуса, его функция, начиная с бесхвостых амфибий, заклю  чается в осмотической регуляции, в сохранении во  ды в организме [17, 65]. У бесхвостых амфибий (ля  гушки, жабы) АДГ повышает проницаемость для воды клеток эпителия кожи, мочевого пузыря, по  чечных канальцев, усиливает транспорт ионов на  трия, что обеспечивает осморегуляцию [17, 66]. Во  да поступает во внутреннюю среду через покровы в пресной воде, всасывается в кровь в конечных от  делах канальцев и в мочевом пузыре. Вазопрессин и соответственно агонисты V,- и У₂-рецепторов да  ют различные эффекты, они оказывают влияние на тонус сосудов [24, 29], антидиуретическое действие [46, 54], влияют на функцию кровяных пластинок [16], способствуют выделению VIII фактора свер  тывания крови [54], оказывают инотропное дейст  вие в мышце желудочка сердца [31], влияют на по  ведение [35, 73, 81], модулируют вокальную функ  цию [36], при введении в определенные участки мозга индуцируют гипергликемию [87], влияют на температуру тела [75], внутриглазное давление [34] и состав жидкостей внутреннего уха [47].

Организм человека как целостная система взаи  модействует с окружающей средой и приспосабли  вается к ее меняющимся условиям, в том числе водному, солевому и температурному режиму. Ва  зопрессин определяет поддержание стабильного осмотического давления крови и тем самым вне  клеточной жидкости [6, 17]. Исследование физико  химических показателей сыворотки крови у здоро  вых людей в обычных и экстремальных условиях, а также у пациентов при ряде патологических со  стояний показало, что наиболее строго системы ре  гуляции контролируют осмоляльность внеклеточ  ной жидкости, концентрацию в ней свободного Са²⁺, pH, вариабельность концентрации ионов К⁺ и ряда других веществ [60]. При обследовании поч  ти 200 космонавтов и астронавтов после полета не было найдено отличий средних значений осмо  ляльности сыворотки крови по сравнению с исход  ными, дополетными величинами, но вариабель  ность этого показателя после приземления возрос  ла на 44% (60]. От осмоляльности крови и внекле  точной жидкости зависит объем клеток: растет ос  моляльность крови - объем клетки уменьшается, наступает гипоосмия - и он увеличивается. Это обусловлено тем, что через водопроницаемую плазматическую мембрану из клетки при гиперос- мии вода оттекает по осмотическому градиенту во внеклеточную жидкость. Когда возрастает реаб  сорбция воды в почке человека при синдроме не  адекватной секреции АДГ, снижается осмоляль  ность крови, наступает гипоосмия, внеклеточная жидкость становится гипотоничнее внутриклеточ  ного содержимого. Вода по водным каналам (аква- поринам) по осмотическому градиенту начинает поступать в клетки, это приводит к их набуханию. Изменение объема клеток вызывает сдвиги метабо  лизма в клетке, изменение ее функционального со  стояния, ее реакции на регулирующие внеклеточ  ные воздействия, включая действие гормонов и ме  диаторов.

Если свести воедино многие из перечисленных эффектов вазопрессина в основное физиологиче  ское назначение этого гормона, можно высказать мысль о том, что оно состоит в создании условий для стабилизации объема клеток в организме бла  годаря поддержанию эуосмии и приведении объе  ма крови в соответствие емкости сосудистого рус  ла. Это во многом определяет эффективную работу физиологических систем организма, продуктив  ность которых определяется высокой стабильно  стью физико-химических показателей жидкостей внутренней среды, которые зависят от систем ос  морегуляции и волюморегуляции. Только в усло  виях постоянства состава околоклеточной среды клетки могут точно реагировать на приходящие к ним сигналы (нервные стимулы, гормоны, локаль  но образующиеся физиологически активные веще  ства).

Когда человек попадает в условия пустыни, ра  ботает в горячем цехе, наступает дефицит воды в организме, появляется жажда. Желание пить воду возникает для компенсации потери жидкости, од  новременно активируются системы сохранения во  ды в теле. Сигнал об осмоляльности крови, воспри  нятый осморецепторами [4, 55], передается к ней  ронам ядер гипоталамической области головного мозга. При гиперосмии эти нейроны активируют  ся, из окончаний аксонов в задней доле гипофиза в кровь человека секретируется аригин-вазопрессин, его концентрация в крови у человека возрастает с 1 до 5 пг/мл. Секреция вазопрессина растет при ги  поволемии, стрессе [4].

Эффекты вазопрессина в почке "

С током крови АДГ достигает почек и в клетках собирательных трубок увеличивает проницаемость плазматических мембран для воды. В итоге возрас  тает всасывание воды в кровь из просвета почечных канальцев для восстановления водного баланса. В обращенных в сторону внеклеточной жидкости мембранах клеток почечных канальцев (собира  тельных трубок) имеются рецепторы вазопрессина [37]. После взаимодействия вазопрессина с V₂-pe- цепторами базолатеральных мембран в клетке уве  личивается концентрация цАМФ, этот вторичный посредник активирует протеинкиназу А, и в люми  нальную мембрану встраиваются водные каналы - аквапорин 2 [46, 63, 69]. Итог - увеличение про  ницаемости клеток канальца для воды, усиление ее всасывания в кровь, возвращение к норме осмо  ляльности крови. Эта схема описана в руководствах [4, 6, 54], согласно ей осмотический гомеостаз за  висит от эффективности осморегулирующего реф  лекса и концентрации в крови одного гормона - вазопрессина. Концентрация в плазме крови АДГ определяется соотношением его секреции гипофи  зом и скорости клиренса крови, т. е. ферментатив  ным расщеплением гормона и удалением его пече  нью или почкой. Считается, что проницаемость для воды осморегулирующего эпителия зависит только от сдвигов концентрации АДГ в плазме кро  ви [4, 63], однако один наш эксперимент поколебал эту общепринятую схему [64], см. ниже.

Рецепторы вазопрессина имеются в плазматиче  ских мембранах различных клеток почки. АДГ уве  личивает проницаемость для воды клеток связую  щего отдела нефрона и собирательных трубок [19], меняет соотношение объема фильтруемой жидко  сти в клубочках различных популяций нефронов при переходе от водного диуреза к антидиурезу [6], в мембранах клетках толстого восходящего отдела петли Генле стимуляция У₂-рецепторов приводит к образованию цАМФ и увеличению реабсорбции ионов Na, Са, Mg [37], в клетках собирательных трубок коры АДГ стимулирует транспорт ионов хлора [27], а в клетках собирательных трубок на  ружного мозгового вещества почки, где имеется транспортер мочевины [18], АДГ усиливает ее ре  абсорбцию. В постнатальном онтогенезе вазопрес  син восстанавливает гетерогенность нефронов у крыс с наследственным несахарным диабетом (ли  ния Браттлеборо) [85]. Вазопрессин влияет на гло  мерулярную фильтрацию благодаря изменению то  нуса сосудов и действию на клетки мезангия [6]. Их сокращение приводит к уменьшению поверхности капилляров, через стенку которых происходит ультрафильтрация жидкости в полость капсулы клубочка, снижается коэффициент гломерулярной ультрафильтрации. Этот эффект обусловлен обра  зованием цАМФ и не зависит от секреции ренина. Все перечисленные эффекты вазопрессина направ  лены на обеспечение максимальной реабсорбции осмотически свободной воды, осмотическое кон  центрирование мочи. Для этого требуется увеличе  ние осмоляльности мозгового вещества, повыше  ние проницаемости плазматических мембран для воды.

Эффекты стимуляции различных типов рецепторов вазопрессина

Описано несколько типов рецепторов вазопрес  сина - V„ V_la, V₂ [15, 44, 46, 61] и выявлены свя  занные с ними гены, их мутации [48, 53, 70, 79]. Стимуляция V.-рецепторов обеспечивает модуля  цию эффекта вазопрессина [1, 33], вазоконстрик  цию [61], гликогенолиз, освобождение АКТГ, со  кращение мышц кишечника. Специфический аго  нист рецепторов этого типа реместип применяют при остром геморрагическом гастрите, послеопера  ционной кишечной непроходимости, кровотече  нии, вызванном варикозным расширением сосудов пищевода. Стимуляция V.-рецепторов влияет на тонус сосудов [54], внутриглазное давление [34], блокада центральных У,-рецепторов уменьшает ги  потензивное состояние [23]. В свою очередь анта  гонисты У_1а/У₂-рецепторов [88], селективные анта  гонисты V,- и У₂-рецепторов нашли применение в экспериментальных исследованиях [43, 76, 77] и клинической практике [20] при лечении гипоос- мии, гипонатриемии [72], гипертензивных состоя  ний [84].

Стимуляция У₂-рецепторов вызывает увеличе  ние проницаемости для воды клеток осморегули  рующего эпителия, в том числе собирательных тру  бок в почке [46, 54], выделение VIII фактора свер  тывания крови. Это и определяет эффективность агониста этих рецепторов десмопрессина при неса  харном диабете, ночном энурезе, болезни Виллеб- рандта, при сложных формах нарушения гемостаза (уремическое кровотечение, цирроз) и лечении по  бочных эффектов действия лекарств и нарушении гемостаза (аспирин, тиклопедин) [68, 78]. Стиму  ляция У₂-рецепторов наряду с увеличением реаб  сорбции воды в собирательных трубках мозгового вещества почки способствует возрастанию реаб  сорбции мочевины, в клетках толстого восходяще  го отдела петли Генле увеличивается реабсорбция ионов Na, Mg, К, Са.

Механизм антидиуретического действия вазопрессина

На рубеже 50-60-х годов стало очевидно, что в ответ на действие пептидного гормона на клетку в ней образуется вещество, которое вызывает изме  нение химических процессов в клетке и в конечном счете изменяет ее функции. Выяснение механизма действия АДГ во многом зависело от результатов исследований, увенчанных присуждением не  скольких Нобелевских премий по физиологии и медицине - среди них открытие Э. У. Сазерлен  дом роли цАМФ в механизме действия гормонов [82], создание Р. Ялоу радиоиммунного метода оп  ределения пептидных гормонов, в том числе вазо  прессина, пришедшего на смену биологическому тестированию его активности, исследования С. Бергстрома, Б. Самуэльсона и Дж. Вейна, которые открыли простагландины, оказавшиеся физиоло  гическими конкурентами антидиуретического эф  фекта вазопрессина [2, 10, 19].

Пептидные гормоны не способны проникать че  рез клеточную мембрану, и физиологическая реак  ция клетки зависит от системы внутриклеточной сигнализации. Вазопрессин не проникает в клетку, в плазматическую мембрану клетки встроены ре  цепторы вазопрессина, обращенные с ее внешней стороны к внеклеточной жидкости. Состав этой жидкости постоянно обновляется, она образуется из крови и вскоре удаляется из ткани кровеносны  ми или лимфатическими сосудами, чтобы поддер  живалась необходимая концентрация АДГ. Во вне  клеточную жидкость из крови диффундирует АДГ, взаимодействует с рецептором, встроенным в плаз  матическую мембрану клетки, меняется конформа  ция молекулы рецептора и дальнейшие события происходят уже с внутренней стороны плазматиче  ской мембраны клетки. Эффект АДГ удалось вос  произвести при добавлении цАМФ к клетке либо при угнетении активности фосфодиэстеразы цАМФ, что увеличивало время его жизни в клетке из-за замедления расщепления цАМФ [63]. Гор  мончувствительный комплекс состоит из 3 компо  нентов - рецептора вазопрессина, блока сопряже  ния (G-белок) и аденилатциклазы. Конечным ре  зультатом взаимодействия гормона с рецептором служит активация фермента аденилатциклазы, что способствует превращению АТФ в цАМФ; послед  ний внутри клетки стимулирует специфическую функциональную реакцию клетки на АДГ. G-бел  ки состоят из 3 субъединиц (а, ₽, у). Стимулирую  щий и ингибирующий G-белки отличаются по а- субъединице. Важную роль в деятельности системы регуляции играет соотношение между количеством а-субъединиц стимулирующего и ингибирующего G-белков. Внутри клетки образуется цАМФ, под его влиянием активируется протеинкиназа А и уси  ливается специфическая функция данной клетки. В клетке собирательной трубки после взаимодей  ствия АДГ с ^-рецептором образуется цАМФ и происходит встраивание аквапорина 2 в люминаль  ную мембрану [12, 50, 52, 58], что увеличивает ее проницаемость для воды [56, 58] и начинается ее всасывание по осмотическому градиенту в кровь. В результате нормализуется концентрация раство  ренных веществ в крови, восстанавливается осмо  ляльность крови. В условиях патологии при неф  ротоксическом действии цисплатина снижается содержание аквапоринов [49].

Чтобы избежать ошибки и "чужой" цАМФ из другой клетки или из крови не мог бы активировать процессы в данной клетке, плазматическая мем  брана непроницаема для АТФ и цАМФ, последний оказывает действие внутри своей же клетки, инак  тивируется в ней фосфодиэстеразой цАМФ. Удли  нить время жизни цАМФ в клетке можно, если снизить активность фосфодиэстеразы цАМФ, к ингибиторам активности этого фермента относятся теофиллин, в меньшей степени кофеин.

Кроме цАМФ, имеются вторичные посредники иной химической природы, которые участвуют во внутриклеточной сигнализации при активации V.- рецепторов вазопрессином. В качестве вторичного посредника участвуют инозиттрифосфат, диацилг- лицерин, ионы Са [39]. Они в гранулярных клетках эпителия мочевого пузыря и в клетках почечных канальцев снижают эффект АДГ, связанный со стимуляцией транспорта ионов и воды [46].

Мысль о роли гиалуронидазы в механизме дей  ствия вазопрессина и увеличении проницаемости для воды высказал А. Г. Гинецинский [32], острая дискуссия продолжалась многие годы, и до настоя  щего времени вопрос о месте этого механизма в единой схеме действия АДГ остается дискуссион  ным. В то же время до последних лет ведется поиск значения этого фермента в действии АДГ [30, 41, 42, 45].

Модуляция эффекта вазопрессина

Стимуляция вазопрессином Vj-рецепторов мем  бран клеток почечных канальцев или мочевого пу  зыря при его действии со стороны внеклеточной жидкости приводила к аккумуляции в клетке цАМФ и встраиванию в люминальную мембрану аквапорина 2 [52, 69]. При одновременном дейст  вии на базальную плазматическую мембрану вазо  прессина и антагонистов V.-рецепторов усиливает  ся эффект вазопрессина, связанный с увеличением проницаемости для воды и реабсорбцией ионов в начальных частях дистального канальца [33]. Эти данные позволяют предположить, что в базальную плазматическую мембрану встроены V₂- и V.-ре  цепторы; первые в данном случае являются тригге  рами (они стимулируют процесс), а вторые - мо  дуляторами физиологического эффекта, они меня  ют силу реакции, не давая возможности для чрез  мерной реакции. Рецепторы вазопрессина имеются и на апикальной плазматической мембране, т. е. они обращены в сторону просвета канальца, и в сторону полости мочевого пузыря [И]. При дейст  вии агониста на эти рецепторы меняется реакция клеток на одновременную стимуляцию V₂-peuenTO- ров базолатеральных мембран клетки.

Аутакоиды и восстановление водонепроницаемости клеток после действия АДГ

Выше речь шла о неожиданном результате экс  перимента на мочевом пузыре, который показал, что сбалансированная регуляция осмотического давления крови основана не только на секреции и инактивации АДГ, но и на локальной продукции физиологически активных веществ [9, 64]. В этих опытах впервые было установлено, что водонепро  ницаемость клеток эпителия осморегулирующих органов зависит от эндогенной продукции в очень низких концентрациях аутакоидов, выявлены мо  лекулярные механизмы функции этой системы [52, 64]. В опытах на изолированном мочевом пузыре лягушки, который участвует в осморегуляции у ам  фибий наряду с почками [17], а клетки его эпите  лия реагируют на АДГ так же, как и клетки эпите  лия собирательных трубок почек млекопитающих, установлено сходство молекулярных механизмов реакции на АДГ у человека и бесхвостых амфибий [63]. Проницаемость для воды слизистой оболочки мочевого пузыря лягушки, как и клеток собира  тельных трубок почки млекопитающих, может уве  личиваться этим гормоном в 50 раз и более [64]. В опытах in vitro мочевой пузырь с введенным внутрь него гипотоническим физиологическим раствором помешали в раствор Рингера, со стороны серозной оболочки мочевого пузыря находился физиологи  ческий раствор, внутри пузыря со стороны слизи  стой оболочки - гипотонический раствор, что соз  давало возможность для движения воды по осмо  тическому градиенту при увеличении проницаемо  сти клеток эпителия для воды. К раствору у сероз  ной оболочки добавляли 10“"М аргинин-вазото- цин, проницаемость для воды возрастала в десятки раз. Через некоторое время этот физиологический раствор, содержащий АДГ, меняли на свежий рас  твор Рингера без гормона. Возросшая проницае  мость для воды медленно, в течение 15-20 мин снижалась. Возникло предположение о том, что за  медленное снижение проницаемости даже в опы  тах in vitro зависит от связывания части АДГ с ре  цептором и надо более энергично отмыть остав  шийся АДГ частыми сменами физиологического раствора. Эта процедура была выполнена, вначале проницаемость для воды стала снижаться, а затем увеличилась до значений, сопоставимых с действи  ем АДГ [64]. Для объяснения этой парадоксальной ситуации возникло предположение о том, что, мо  жет быть восстановление водонепроницаемости тоже является регулируемым процессом и клетки выделяют местно-действующее физиологически активное вещество, восстанавливающее водоне  проницаемость эпителия. Было показано, что при отсутствии АДГ и удалении аутакоидов молекуляр  ный механизм повышения проницаемости тот же - найдена корреляция между возрастанием прони  цаемости и аккумуляцией в клетке цАМФ [64], в люминальной мембране клетки обнаружено обра  зование агрегатов внутримембранных частиц [52], которые служат местом скопления встраивающих  ся в мембрану аквапоринов.

Биохимическая идентификация веществ, сни  жающих проницаемость для воды, показала, что клетки мочевого пузыря лягушки выделяют эйко  заноиды, в частности простагландин Е₂ [64]. Они были выявлены в жидкости, взятой после инкуба  ции мочевых пузырей в физиологическом раство  ре, а после добавления простагландинов Е₂, E.F_2aK раствору у серозной оболочки возросшая прони  цаемость мочевого пузыря для воды снижалась до нормальных низких значений [13].

Обычно большое внимание уделяют механизму увеличения проницаемости для воды при добавле  нии АДГ [3, 5, 6], но мало разработан вопрос о ре  гуляции перехода от состояния высокой проницае  мости канальцев для воды при ее реабсорбции к во  донепроницаемости канальцевой стенки, когда обеспечивается выделение воды из организма. По  лагают, что достаточно прекратить секрецию и уда  лить из крови АДГ и сама собой восстановится во  донепроницаемость канальцевой стенки. Имеются данные об эндоцитозе аквапоринов [26], но важно выяснить, какая система регулирует этот процесс. Это имеет и важное клиническое значение, так как при ряде патологических состояний увеличение ре  абсорбции воды приводит к гипоосмии, гипонат  риемии, лечение которых представляет собой не  простую задачу при отсутствии клинически доступ  ных акваретиков, антагонистов У₂-рецепторов или иных способов угнетения эффекта АДГ.

Почка сформировалась в эволюции как поли- функциональный орган, подчиненный множест  венному контролю экстраренальных факторов ре  гуляции - нервных и эндокринных и системе ау  торегуляции, в частности почечного кровотока, клубочковой фильтрации. В почке синтезируется и действует большое число физиологически актив  ных веществ, которые контролируют ряд ее функ  ций и меняют реакцию клеток канальцев на гор  моны и медиаторы. В почке образуются и местно действуют продукты метаболизма арахидоновой кислоты [2, 10, 51], имеется и специфическое по отношению к мембранам клеток разных отделов нефрона распределение рецепторов этих физиоло  гически активных веществ. Для простагландина Е₂ выявлено несколько типов рецепторов, установле  ны их локализация в почке [62] и особенности вто  ричных посредников при активации разных типов рецепторов. Это предопределяет возможность как активации (или угнетения) тех или иных функций клеток данного типа, так и модуляции эффекта ва  зопрессина и других гормонов, действующих на эти же клетки.

При отсутствии вазопрессина в крови почки вы  деляют гипотоническую мочу. Наши данные пока  зали, что поддержание низкой проницаемости, пе  реход в состояние водонепроницаемости и сохра  нение такого состояния оказались регулируемыми процессами, зависимыми от извне действующих на клетку веществ, заставляющих ее повиноваться приходящим к мембране клетки стимулам. Их осо  бенность в том, что эти стимулы исходят отданной или соседней клетки, заставляют ее же подчинят- сья им и перестраивать свою работу. Оказалось, что увеличение осмотической проницаемости без АДГ связано с тем, что от мембран клетки удаляются синтезируемые ею простагландины [9, 74], а вос  становление водонепроницаемости при удалении АДГ нуждается в присутствии простагландинов. В проведенных нами опытах с применением ингиби  торов циклооксигеназы (вальторен, индометацин) и блокадой фосфолипазы А, с помощью кинакрина было показано, что уменьшение секреции простаг  ландинов приостанавливает восстановление водо  непроницаемости.

Синдром неадекватной секреции вазопрессина

Это состояние, зависящее от резкого увеличе  ния в крови концентрации АДГ, сопровождается гипоосмией и наблюдается при ряде форм пато  логии - заболеваниях центральной нервной сис  темы (тромбоз сосудов мозга, острый психоз, травма, острая перемежающаяся порфирия, син  дром острого идиопатического полиневрита, суб  дуральная гематома, энцефалит, субарахноидаль  ное кровотечение, менингит), болезнях органов грудной полости (пневмония, астма, туберкулез), опухолях и метастазах опухолей ряда органов (поджелудочная железа, желудок, мелкоклеточная карцинома легких и др.) (см. таблицу). Безуслов  но, требуется коррекция гипоосмии и гипонат  риемии [22, 25, 40].

Изменение концентрации вазопрессина в плазме крови при фи  зиологических и патологических состояниях (изменено по [7])

Увеличение концентрации вазопрессина

Артериальная гипотензия

Беременность

Болевой синдром

Бронхогенная карцинома

Гестоз

Гиперосмия

Гиповолемия

Дегидратация

Застойная сердечная недос  таточность

Лекарственная терапия (апо  морфин, винкристин, нико  тин, циклофосфамид) Менингит

Недостаточность глюкокор  тикоидов

Нефрогенный несахарный диабет

Пневмония

Опухоль мозга (первичная, метастазы)

Опухоли APUD-системы

Острая перемежающаяся порфирия

Синдром избыточной секре  ции АДГ

Синдром Жюльена-Барре Стресс

Тошнота

Туберкулез легких Туберкулезный менингит Энцефалит

Снижение концентрации вазопрессина

Гиперволемия

Г ипоосмия

Нефротический синдром

Потребление избытка воды Психогенная полидипсия

Центральный несахарный диабет

Причиной снижения осмоляльности крови яв  ляется увеличенная реабсорбция воды в почке как следствие высокой концентрации в крови вазо  прессина. Клинически важно дифференцировать этот синдром от состояний, сопровождающихся гипоосмией, таких как психогенная полидипсия, водная интоксикация, гипокортицизм. Дифферен  циально-диагностический прием состоит в измере  нии осмоляльности сыворотки крови: если она вы  ше 295 мОсм/кг Н₂О, то полиурия гипофизарного генеза, жажда у пациента обусловлена гиперосми- ей. Если осмоляльность плазмы кров.и ниже 280 мОсм/кг Н₂О, можно думать о первичной поли  дипсии, водной интоксикации, синдроме неадек  ватной секреции вазопрессина. При этом синдроме осмоляльность мочи превысит осмоляльность кро  ви, будет выделяться осмотически концентриро  ванная моча из-за действия вазопрессина на почку, в то время как для первичной полидипсии харак  терна полиурия с низкой осмоляльностью мочи из- за приема большого количества воды и вызванного этим снижения секреции вазопрессина.

Ночной энурез, хроническая почечная недостаточность (ХПН)

Естественно, возникал вопрос о клиническом значении результатов исследования взаимодейст  вия вазопрессина и аутакоидов, выяснении воз  можных нарушений функции этой системы у чело  века, способах лечения таких состояний, если они будут найдены. Исследования были выполнены в педиатрической и нефрологической клиниках и охарактеризованы 2 формы патологии - в одном случае (ночное энурез) развитие заболевания свя  зано с дефицитом АДГ или снижением его эффек  та, в другом (ХПН) состояние почки столь измене  но, что осмотическое концентрирование, а затем и осмотическое разведение мочи при действии АДГ оказываются неосуществимыми.

Одной из частых форм патологии у детей явля  ется ночной энурез, которым страдает в некоторых странах от 15 до 28% детей. Согласно одной из ги  потез, его механизм объеняют тем, что при ночном энурезе и некоторых иных формах патологии на  блюдается инвертированный ритм секреции вазо  прессина (у здоровых секреция АДГ возрастает но  чью) [14, 28, 71] - ночью он не увеличивается, как в норме, а снижен, в результате чего наблюдается большой диурез, а из-за дефекта восприятия уве  личенного поступления жидкости в мочевой пу  зырь во время глубокого сна наблюдаются эксцес  сы в виде ночного энуреза. Наряду с таким вари  антом патогенеза существует и иной. Было показа  но, что у этих детей снижена реабсорбция ионов в толстом восходящем отделе петли Генле, это обу  словливает увеличение ночного мочеотделения [68]. Снижение всасывания ионов в клетках этих канальцев почки могло быть обусловлено недоста  точной секрецией в кровь вазопрессина либо его неэффективным действием, если какие-то факто  ры препятствуют реакции клетки на гормон, такую роль могла играть избыточная секреция аутакоидов у этих пациентов [67]. Установлено, что у 85% па  циентов с ночным энурезом нормализацию транс  порта воды и ионов в почке и благоприятное кли  ническое действие оказывает десмопрессин; хоро  ший результат у части детей наблюдался при их ле  чении блокаторами циклооксигеназы и благодаря этому уменьшении секреции аутакоидов [68].

У части пациентов с ночным энурезом выявлен иной генез - ночная полиурия обусловлена сни  жением реабсорбции ионов Na и Mg с сопровож  дающими анионами, т. е. наблюдается не водный диурез, а салурез [63]. Выявлена высокодостовер  ная корреляция между возрастанием экскреции ионов Na и Mg, что позволило предположить ло  кализацию снижения реабсорбции этих ионов в клетках толстого восходящего отдела петли Генле, где действует АДГ и ему может противостоять про  стагландин Е₂. Известно, что реабсорбция ионов Na стимулируется в клетках этого канальца вазо  прессином [37, 38], поэтому показано возмещение его дефицита. Оказалось, что возрастание салуреза сопровождается увеличением выделения с мочой простагландина Е₂ [57]. Можно было предполо  жить, что применение десмопрессина либо вольта- I рена (ингибитор простагландинсинтетазы) усилит реабсорбцию ионов Na, Mg и воды и окажет лечеб- i ное действие при ночном энурезе: десмопрессин > оказался эффективным у 85% пациентов, вольта- рен - у 35% [63]. Очевидно, патогенез заболевания полиморфен и выбор типа лекарственной терапии должен зависеть от характера нарушений системы регуляции у данного пациента [63, 78]. Нами была высказана мысль о существовании заболеваний, патогенез которых основан на избыточной локаль  ной секреции аутакоидов, что и определяет клини  ческую картину болезни; они были названы ауто- коидозами [8].

С другой стороны, были найдены заболевания, при которых АДГ неэффективен, а усиление сек  реции аутакоидов играет компенсаторную роль и помогает дольше сохранять функциональную эф  фективность почки. Примером служат конечные стадии ХПН: секреция в почке простагландина Е₂ снижает реабсорбцию ионов в толстом восходящем отделе петли Генле [67] и способствует увеличению диуреза, выделению конечных продуктов обмена, позволяет дольше сохранить жизнь пациентов без подключения к искусственной почке. У пациентов с ХПН, у которых снижение скорости клубочковой фильтрации составляет 30 мл/мин и менее, имеется изостенурия и вазопрессин оказывается неэффек  тивным в регуляции функции почки. Наши данные позволяют корректно объяснить известный клини  цистам факт - пациентам с ХПН не показано при  менение нестероидных противовоспалительных средств. Ясно, что их потребление привело бы к снижению секреции простагландинов, а потому к уменьшению диуреза и тем самым к нарастанию уремии.

Важное значение аутакоиды имеют в регуляции артериального давления (эндотелии, простаглан  дин F_2a, тромбоксан А₂, простагландин 1₂, эндоте  лий гиперполяризующий фактор и др.) наряду с эфферентными нервами, ангиотензином II, кате  холаминами, вазопрессином. Выявление множест  венности эндокринных факторов, которые участ  вуют в регуляции функций почки, регуляции сосу  дистого тонуса, выдвигает проблему взаимозависи  мости эффекта вазопрессина и аутакоидов.

Заключение

Представленные данные существенны для об  щей эндокринологии. Обычно рассматривают 2 уровня физиологических регуляций в организме человека - нервную и эндокринную регуляцию. В первом случае сигнал передается по эфферентным нервным волокнам к клеткам определенных орга  нов и тканей, во втором - гормон попадает в кровь и одновременно разносится по всему организму. Факты, приведенные в обзоре на примере регуля  ции водного обмена при участии вазопрессина, по  казывают значение еще одного уровня системы ре  гуляций, связанного с локальным выделением фи  зиологически активных веществ клетками эффек  торного органа в межклеточную жидкость, дейст  вующих на ту же (аутокринно) или соседнюю (па- ракринно) клетку и противодействующих вазо  прессину. Это обеспечивает баланс в системе регу  ляции, восстановление водонепроницаемости эпи  телия. Аутакоиды влияют на мембранные рецепто  ры, стимулируют образование специфических вто  ричных мессенджеров. Если ранее регуляцию вод  ного обмена рассматривали только как функцию действия одного гормона - АДГ, то теперь стано  вится очевидным, что функционирует пара ве  ществ: вазопрессин - аутакоид, в частности про  стагландин Е₂. Тем самым в эндокринной регуля  ции водного обмена тоже играет роль пара физио  логически активных веществ - вазопрессин и ау  такоид, а не 2 гормона, как во многих других слу  чаях - инсулин/глюкагон, альдостерон/ предсерд  ный натрийуретический фактор, паратгормон/ кальцитонин. Это пример еще одного типа регуля  ций в сочетании с нервной и эндокринной систе  мами. Обращает на себя внимание тот факт, что, подобно регуляции водного обмена, столь же важ  ную роль в энергетическом обмене играет откры  тый в середине 90-х годов лептин, образующийся в клетках белого жира и сигнализирующий о состоя  нии жировых депо. Когда эти клетки заполнены жиром, секретируются лептины и тормозится центр аппетита. Появление в эволюции регуляции с образованием физиологически активных ве  ществ, определяющих отношение организма к воде и еде, не в одном эндокринном органе, а в большом числе клеток эффекторных органов, вероятно, по  вышало надежность системы. Аутакоиды наряду с вазопрессином имеют важное значение в регуля  ции водно-солевого обмена не только у здоровых организмов, но и при патологии человека, а устра  нение этих дефектов оказывает лечебное действие при фармакологической блокаде гиперпродукции аутакоидов.