Т-активин в комплексном лечении сахарного диабета I типа

В настоящее время современные клинические подходы к лечению сахарного диабета (СД) I типа основаны на принципах адекватной заместительной инсулинотерапии, диетотерапии, рациональной физической нагрузки. Вместе с тем сформированная в настоящее время концепция СД I типа как органоспецифического аутоиммунного заболевания ставит задачу разработки методов иммунотерапии, направленной на блокаду (сдерживание) иммунной агрессии против р-клеток поджелудочной железы и развитие абсолютной инсулиновой недостаточности [2, 3].

Следует отметить, что инсулинотерапия не может в полной мере влиять на основные патогенетические звенья, ведущие к прогрессирующей гибели р-клеток поджелудочной железы (аутоиммунный процесс, активацию процессов перекисного окисления липидов и др.). Наблюдаемое в клинической практике в ранний период после начала инсулинотерапии улучшение течения сахарного диабета (“медовый месяц”) связано в первую очередь с достижением устойчивой компенсации метаболических нарушений.

Важность разработки методов патогенетической терапии, направленной на сохранение р-клеток поджелудочной железы, диктуется и чисто клиническими аспектами. Наличие эндогенной (остаточной) секреции у больных СД I типа во многом определяет стабильное течение заболевания, а в дальнейшем — замедление развития поздних осложнений.

Учитывая, что на момент клинической манифестации СД 1 типа 10—20% р-клеток поджелудочной железы остаются неразрушенными, актуальным является поиск лекарственных средств, препятствующих их дальнейшей прогрессирующей деструкции, а также возможной стимуляции процессов репаративной регенерации островковых структур. Имеющиеся к настоящему времени экспериментально-клинические данные о применении никотинамида, антиоксидантов, иммуноглобулина, цитостатиков (циклоспорина А, азатиоприна и др.), а также данные о способности р- клеток к регенерации, феномене “ациноинсулярной” трансформации свидетельствуют о перспективности иммунотерапии СД I типа с целью достижения индукции ремиссии заболевания |3, 4|. Вместе с тем по вопросу влияния гормонов тимуса на развитие и течение СД I типа имеются немногочисленные данные.

Изменение ИРИ у больных СД I типа под влиянием терапии Т-активином (/) и лиц контрольной группы, нс получавших лечение Т-активином (2).

Заштрихованный прямоугольник — колебания ИРИ у здоровых доноров. По оси ординат — ИРИ, по оси абсцисс — сроки наблюдения (в мес).

Целью настоящего исследования явилось изучение влияния иммунокорригируюшего препарата Т-активина на динамику иммуногормональных, метаболических и клинических показателей у больных с впервые выявленным СД I типа.

Изучение иммунологических показателей у 50 больных в возрасте 17—35 лет с впервые выявленным СД I типа показало, что абсолютное и относительное содержание Т- и В-лимфоцитов не отличалось от нормальных (доноры) показателей: Т- лимфоциты — 1250 ± 90 (65,5 ± 6,7%); В-лимфоциты — 400 ± 42 (18,7 ± 2,5 %; р > 0,05). Вместе с тем при изучении субпопуляционного состава Т- лимфоцитов выявлен дисбаланс в соотношении Т-хелперы/Т-супрессоры, преимущественно за счет снижения количества Т-супрессоров (в среднем на 60—80%; р < 0,05), с увеличением иммунорегуляторного индекса (ИРИ) в 4—5 раз (см. рисунок). В гуморальном иммунитете выявлялась тенденция к снижению содержания в сыворотке крови IgA при неизмененном количестве IgM, IgG, циркулирующих иммунных комплексов. Показатели неспецифических факторов иммунитета (фагоцитарный индекс, фагоцитарное число нейтрофилов) не отличались от нормы.

В гормонально-метаболическом статусе имело место резкое снижение секреторной функции р- клеток поджелудочной железы: уровень базального и стимулированного (стандартный завтрак 600 ккал) С-пептида был существенно ниже (на 60— 90 %; р < 0,05) нормальных показателей, гликемия 18,0 ± 5 ммоль/л, НЬ А|_С 10,8 ± 2 %, глюкозурия, ацетонурия, что свидетельствовало о развитии инсулиновой недостаточности и необходимости введения инсулина с заместительной целью (см. таблицу).

Компенсация СД достигалась введением инсулина (режим интенсифицированной терапии человеческим инсулином) в суточной дозе 46 ± 6 ЕД (0,7—0,8 ЕД на 1 кг массы тела) при гликемии 7—11 ммоль/л в течение суток.

Учитывая выявленные изменения в клеточном звене иммунитета у больных с впервые выявленным СД I типа, в комплексную терапию был включен Т-активин, являющийся наиболее активным иммунокорригирующим препаратом [1]. Контрольную группу составили 20 больных с впервые выявленным СД I типа, получающие только инсулинотерапию.

Назначение Т-активина (опытная группа: 2 мкг на 1 кг массы тела на ночь в течение 5 дней, затем 1 раз в 5 дней, курс 10 инъекций — начальный этап) приводило к уменьшению дисбаланса в соотношении Т-хелперы/Т-супрессоры за счет увеличения количества Т-супрессоров (в среднем в 2 раза; р < 0,05), снижению ИРИ в 1,5 раза (см. рисунок). Следует отметить, что полной нормализации соотношения субпопуляций Т-хелперов/Т- супрессоров и ИРИ, характерного для здоровых (доноры) людей, после начального курса терапии Т-активином не происходило. У больных контрольной группы существенного изменения иммунологических показателей в указанные сроки наблюдения не выявлено.

Влияние терапии Т-активином на гормональные показатели у больных СД I типа

Примечание. * — р < 0,05 по сравнению с исходными показателями.

При изучении гормонального статуса в опытной группе выявлено достоверное повышение уровня базального и стимулированного С-пептида (р < 0,05). При динамическом наблюдении за уровнем глюкозы в крови зафиксированы эпизоды гипогликемии, что потребовало снижения уровня вводимого инсулина в среднем в 1,5—2 раза через 30 дней после начала иммунокоррекции (0,4 ЕД/кг массы тела).

У больных контрольной группы в указанные сроки наблюдения также обнаружено повышение базального уровня С-пептида, тогда как повышения секреторной активности р-клеток после приема стандартного завтрака не выявлено. Существенного снижения суточной дозы экзогенно вводимого инсулина в контрольной группе больных не происходило (0,6 ЕД/кг массы тела). Повышение базальной секреции р-клеток поджелудочной железы у данной группы больных, по-видимому, связано с нормализацией метаболических показателей. Отсутствие же прироста С-пептида после приема стандартного завтрака можно объяснить двумя причинами: потерей чувствительности рецепторного аппарата р-клеток к физиологическому сигналу и как следствие снижением синтеза инсулина.

Учитывая положительную иммуногормональную динамику у больных опытной группы, продолжили иммунокорригирующую терапию Т-активином в поддерживающем режиме (2 мкг/кг массы тела на ночь 1 раз в 7 дней). Изучение динамики иммунологических показателей в ходе поддерживающей терапии Т-активином показало, что только к 6-му месяцу происходит нормализация в соотношении субпопуляций Т-хелперы/Т-супрессоры с нормализацией ИРИ. В гормональном статусе отмечалось более существенное повышение функциональной активности р- клеток поджелудочной железы: базальный и стимулированный уровень С-пептида был в среднем в 3 и 6 раз соответственно (р < 0,05) выше исходных показателей.

Данные контроля гликемических показателей позволили снизить дозу экзогенно вводимого инсулина в 3 раза по сравнению с исходной (ОД- ОД ЕД/кг массы тела) при уровне НЬ А_1с 7,2%.

В контрольной группе больных СД I типа не выявлено положительной иммуногормональной динамики по сравнению с опытной группой. Доза экзогенного инсулина оставалась на исходном уровне (0,6 ЕД/кг массы тела).

Изучение иммунологических показателей через 1 год терапии Т-активином выявило снижение содержания Т-супрессоров с увеличением ИРИ, хотя данные изменения были не так выражены, как в дебюте заболевания. Можно предположить, что при длительном использовании иммунотропных средств развивается толерантность (десенси- тизация) иммунокомпетентных клеток к воздействию гормонов тимуса, или доза и/или режим терапии не позволяет поддерживать иммунологический гомеостаз в нормальных пределах.

Степень функциональной активности р-клеток поджелудочной железы, несмотря на отрицательную динамику в иммунном статусе, оставалась на достаточно высоком уровне. Доза экзогенного инсулина составила 0,3—0,4 ЕД/кг массы тела.

У больных контрольной группы в иммунном статусе продолжало выявляться низкое содержание Т-супрессоров, увеличение ИРИ. Гормональная активность р-клеток поджелудочной железы (базальный и стимулированный уровень С-пептида) была существенно ниже, чем в опытной группе. Доза экзогенного инсулина была в 2,5 раза выше, чем в опытной группе (0,6—0,7 ЕД/кг массы тела).

Учитывая выявленную отрицательную динамику в иммунном статусе больных опытной группы, был повторно проведен курс "начального этапа" терапии Т-активином (2 мкг/кг 5 дней подряд, затем по 2‘мкг/кг 1 раз в 5 дней, курс 5 инъекций). По окончании данного курса в иммунном статусе выявлена положительная динамика, характеризующаяся повышением количества Т-супрессоров с нормализацией ИРИ, с переходом введения Т-активина в поддерживающий режим 1 раз в 7— 10 дней. Вместе с тем через 18 мес иммунотерапии в иммунном статусе обнаружено снижение содержания субпопуляции Т-супрессоров с увеличением ИРИ, что потребовало проведения повторного курса терапии Т-активином в режиме ’’начального этапа”.

Изучение гормонального статуса показало достаточно высокое по сравнению с контролем (р < 0,05) содержание базального и стимулированного уровня С-пептида (р < 0,05). Доза экзогенного инсулина через 2 года от начала иммуномодулирующей терапии составляла 0,4 ЕД/кг массы тела, в контрольной группе — 0,6—0,8 ЕД/кг массы тела при уровне НЬ А_1с около 7 % в обеих группах.

Таким образом, результаты проведенной работы свидетельствуют о том, что в дебюте СД I типа наиболее выраженные изменения иммунологических показателей выявляются в Т-клеточном звене иммунитета; они связаны с дефицитом содержания субпопуляции Т-супрессоров. Включение в комплексную терапию СД 1 типа Т-активина приводило к выравниванию дисбаланса в соотношении Т-хелперы/Т-супрессоры за счет преимущественного повышения содержания Т-супрессоров с нормализацией ИРИ. В гормональном же статусе определялось повышение функциональной активности р-клеток поджелудочной железы, сохраняемое на достаточно высоком уровне в течение 2 лет наблюдения. Следует отметить, что иммуногормональный эффект терапии Т-активином достигался только при длительной поддерживающей терапии.

Отсутствие корреляции между иммунологическими (периоды отрицательной динамики) и гормональными (положительная динамика) показателями в течение 2 лет терапии Т-активином дает возможность предположить, что тимические препараты, помимо чисто иммунокорригирующего эффекта, обладают метаболической активностью, результатом которой является стимуляция процессов репаративной регенерации р-клеток поджелудочной железы.

Имеющиеся данные литературы о воздействии гормонов тимуса на функциональное состояние эндокринных желез и обмен веществ (липидный, углеводный — инсулиноподобное действие, изменение активности ферментов цикла Кребса, пентозофосфатного цикла, метаболизм ксенобиотиков и др.) делают данное предположение вполне допустимым.