Генетические маркеры диффузного токсического зоба

Диффузный токсический зоб - ДТЗ (базедова болезнь) относится к аутоиммунным поражениям щитовидной железы. Это одно из наиболее распро- странных аутоиммунных заболеваний, поражаю щее до 0,5% населения и по своей встречаемости опережающее даже сахарный диабет (СД) типа 1. ДТЗ болеют в основном женщины (в 9 раз чаще мужчин) [22]. Главным иммунологическим марке ром данной патологии являются аутоантитела к ре цептору тиреостимулирующего гормона (ТСГ). В крови больных также присутствуют иммуноглобу лины, препятствующие связыванию тиреотропина, и антитела к различным тироцитарным белкам - тироглобулину, тиропероксидазе и др. Важную роль в становлении и развитии ДТЗ иг рают генетические факторы. Ранее считали, что ДТЗ наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Более поздние исследования позволили изменить точку зрения в пользу аутосомно-доминантного пути наследования [14]; Скиллерн в 1972 г. впервые выдвинул предположение о полигенном характере развития ДТЗ [26]. В связи с быстрым накоплением в последние годы данных о структурной организа ции генома человека и описанием множества по лиморфных маркеров стало возможным проведе ние более точного и тонкого молекулярно-генети ческого анализа наследственных заболеваний, включая и аутоиммунные болезни щитовидной же лезы. Наиболее ранние генетические исследования ДТЗ посвящены поиску связи между ней и главным комплексом гистосовместимости (локус HLA), ге ны которого вовлечены в развитие СД типа 1, рев матоидного артрита и других аутоиммунных забо леваний. Такая связь была найдена у генов HLA- DR, причем аллель HLA-DR4 повышал, а аллель HLA-DR5, напротив, снижал риск развития пато логии [19, 32]. У больных ДТЗ достоверно повыше на частота аллелей DRBl*0304, DQB1*O2, DQBl*0301/4 и DQAl*0501, а максимальный риск развития заболевания сцеплен с носительством га плотипа DRBl*0304-DQBl*02-DQAl*0501 [12]. О вовлеченности локуса HLA в развитие ДТЗ также свидетельствуют результаты иммунизации мышей фибробластами с введенной в них ДНК генов HLA и ТСГ человека: у животных развивалось аутоим мунное поражение щитовидной железы, обладаю щее основными иммунологическими и гистологи ческими чертами ДТЗ [24]. По всей видимости, участие локуса HLA в патогенезе ДТЗ связано с на рушениями иммунотолерантности. Аберрантная экспрессия молекул главного комплекса гистосов местимости в клетках, синтезирующих нативный TSHR, может привести к появлению функциональ ных аутоантител к данному рецептору и индукции заболевания [24]. Связь с ДТЗ показана и для других генов, расположенных в локусе главного комплекса гисто совместимости, но не относящихся к классу HLA. Это семейство генов LMP, кодирующих субъеди ницы многофункциональной протеазы - сложно го внутриклеточного фермента, осуществляющего процессинг антигенов, и ТАР, продукты которых участвуют в транспорте процессированных антиге нов к внешней клеточной мембране. В 60-м нук леотиде гена LMP2 происходит мутация, ведущая к аминокислотной замене аргинина (R) на гистидин (Н). У больных ДТЗ достоверно повышено содер жание аллеля R и генотипа RH, а аллель R к тому же находится в неравновесном сцеплении с гапло типом DRB1*0304-DQB1*02-DQA1*0501, являю щимся важнейшим генетическим маркером риска ДТЗ [13]. Показано, что определенные аллели ге нов ТАР1 и ТАР2 связаны с повышенным (ТАР1*0301 и ТАР2*0101) либо со сниженным (ТАР 1*0301 и ТАР 1*0401) риском развития ДТЗ [21]. Накоплены многочисленные данные о роли ге на CTLA4 в формировании аутоиммунных пораже ний щитовидной железы. Продукт данного гена участвует в активации Т-лимфоцитов. Молекулы эстеразы 4 появляются на внешней мембране ак тивированных клеток после поверхностной пре зентации фрагментов антигенов. Таким образом, подобно продуктам генов HLA, молекулы CTLA4 участвуют в организации иммунного (и аутоим мунного) ответа. Ассоциативные исследования указывают на связь молекулярного варианта Т-кле- точной эстеразы, несущего аланин в 17-м положе нии (аллель Ala 17), с повышенным, а варианта с треонином-17 (аллель Thrl7), напротив, со сни женным риском развития ДТЗ в ряде популяций [2, 9, 10, 33, 35]. Об участии гена CTLA4 в развитии ДТЗ свидетельствует и положительная ассоциация с патологией других полиморфных маркеров дан ного гена, а именно аллеля длиной 106 пар нуклео тидов (п. н.) динуклеотидного микросателлита в интроне 3 [16, 17]. По всей видимости, гены HLA и CTLA4, ото ждествленные как локусы предрасположенности к CD типа 1 1DDM1 и 1DDM12 соответственно, на данный момент являются единственными общими генетическими маркерами CD типа 1 и ДТЗ. Во всяком случае анализ полиморфных маркеров дру гих предрасполагающих к CD типа 1 локусов (IDDM4 и 1DDM5) не выявил какой-либо их связи с ДТЗ [30]. Семейный анализ также не показал сце пления с заболеванием генов тироглобулина и ти- ропероксидазы [20], служащих антигенными детер минантами патологического аутоиммунного про цесса. гена тяжелой цепи иммуноглобулина [30], а также генов, связанных с метаболизмом эстроген ных гормонов (гены ARO, ESR1 и ESR2] [3]. Аутоиммунные поражения шитовидной железы нередко сопровождаются воспалительным процес сом, поэтому в числе кандидатов на участие в раз витии ДТЗ могут фигурировать гены, продукты ко торых являются медиаторами воспалительной ре акции. Таковы, например, гены антагониста ре цептора интерлейкина-1 (IL1RN) и у-интерферона. В последнем обнаружен динуклеотидный микроса теллит, содержащий 8 аллелей. У больных ДТЗ по казано достоверное возрастание доли аллеля 5 на фоне значительного снижения содержания аллеля 3, причем накопление предрасполагающего аллеля 5 более выражено у пациентов, несущих маркер риска HLA DQAl*0501 [25]. Таким образом, полу ченные данные свидетельствуют о вовлеченности гена интерферона в развитие ДТЗ, но этот ген ско рее играет вспомогательную роль в формировании патологии. Во 2-м интроне гена IL1RN расположен микросателлит, состоящий из множественных ко пий тандемных повторов длиной 86 п. н. и насчи тывающий 5 аллелей [11]. У британских пациентов с ДТЗ было обнаружено повышенное содержание аллеля 2 длиной 240 п. н., тем не менее не связан ное с уровнем противотиреоидных антител и дру гими биохимическими характеристиками заболе вания [4]. Однако исследования в других популя циях не подтвердили ассоциации гена IL1RN с за болеванием [6, 28]. Семейный анализ с использованием панели вы сокополиморфных микросателлитных маркеров указал на наличие вокруг локуса D14S81 (хромосо ма 14q31) области генетической предрасположен ности к ДТЗ [23, 30]. В этой области локализован ген рецептора ТСГ, для трех микросателлитов внутри 2-го и 7-го интронов которого показано не равновесное сцепление с базедовой болезнью, на прямую свидетельствующее о вкладе данного гена в генетическую предрасположенность к патологии [8]. Действительно, молекулы рецептора служат при ДТЗ главной мишенью для аутоантител [24]. В нуклеотиде 253 сегмента гена TSHR, кодирующего внеклеточный домен рецепторной молекулы, обна ружена мутация, приводящая к замене пролина на треонин в кодоне 52 (полиморфизм Pro52Thr) [27]. Исследования данного полиморфного участка на предмет связи с ДТЗ в разных популяциях дали противоречивые результаты. Положительная ассо циация выявлена у европеоидов США [5-7] и итальянцев [29], тогда как у венгров [15], британ цев [18, 34] и китайцев Гонконга [1] показано от сутствие ассоциации. Вероятно, данный маркер не играет решающей роли в участии гена ТСГ в пато генезе ДТЗ и какая-либо другая мутация во внекле точном домене вносит более весомый вклад в фор мирование аутоиммунного механизма ДТЗ. Предпринятое, недавно широкомасштабное ге номное сканирование выявило существование еще двух (помимо области 14q31) локусов предрасполо женности к ДТЗ. Это локусы на хромосомах 20ql 1.2 вокруг маркера D20S195 [31] и Xq21.33.-q22 [3], пока не отождествленные с конкретными ге нами. Основными известными к настоящему моменту генетическими детерминантами АТ служат гены HLA, CTLA4 и ТСГ. Значительного вклада в пред расположенность к патологии можно ожидать от гена LMP2, но оценка этого вклада затруднена в связи с наличием неравновесного сцепления с оп ределенными аллелями генов HLA класса II.