Новый подход к терапии сахарного диабета типа 2 при избыточной массе тела

Роль ожирения как фактора риска в развитии сахарного диабета (СД) типа 2 не вызывает сомнений. Обнаружена тесная корреляция между индексом массы тела (ИМТ) и частотой развития СД как у мужчин, так и у женщин 12, 3]. Особенно это проявляется. при избыточном накоплении висцерального жира [1], поскольку при таком распределении жировой ткани наблюдается выраженная инсули- норезистентность [4]. В последнее время изучена роль липолитических процессов в висцеральной жировой ткани в патогенезе гипергликемии, гипе- ринсулинемии и дислипидемии [5]. В свою очередь каждый из перечисленных факторов является составляющим синдрома инсулинорезистентности и сопряжен с высоким риском кардиоваскулярной патологии [23]. В происхождении инсулинорезистентности участвуют как генетические факторы, так и гиподинамия, масса тела, масса жировой ткани и ее распределение. В развитии инсулинорезистентности принимают участие как подкожные и висцеральные депо жира, так и недавно описанное депо жировой ткани, располагающееся в скелетных мышцах [10]. Экспериментально доказано, что при использовании диеты с высоким содержанием жира происходит накопление триглицеридов, в основном в скелетных мышцах и печени, а не в жировой ткани. D. Pan и соавт., изучая мышечные биоптаты, обнаружили прямую корреляцию между содержанием липидов в мышцах и инсулинорезистентностью [20]. Липиды могут накапливаться в адипоцитах между волокнами скелетных мышц, а также внутри самих миоцитов, причем в последнем случае происходит нарушение инсулинзависимого поглощения глюкозы тканями |9]. Патогенез СД типа 2, помимо инсулинорезистентности, предполагает и наличие секреторного дефекта инсулина. Можно предположить, что внутриклеточное накопление жира, действительно, приводит к нарушению секреции инсулина. Имеется под-тверждение о том, что высокое содержание липидов в [3-клетках вызывает нарушение секреции инсулина [13]. Наконец, есть достаточно оснований предполагать, что инсулинорезистентность непосредственно связана со структурой питания и избыточным потреблением жиров [10]. Общеизвестна роль избыточного потребления жиров в развитии ожирения, с которым тесно коррелирует показатель маркера инсулинорезистентности - гиперинсулинемия [17, 18]. В некоторых исследованиях даже обнаружена достоверная корреляция между количеством потребляемых жиров и чувствительностью к инсулину, не зависящая от И МТ [10]. D. Maron и соавт. при обследовании 215 мужчин без СД типа 2, но с установленной ИБС выявили прямую корреляцию между повышенным потреблением насы-щенных жирных кислот и уровнем инсулина натощак независимо от массы тела [16]. Результаты этих экспериментальных работ позволяют понять механизмы улучшения обмена углеводов, жиров, артериального давления (АД) при снижении массы всего на 5-10% от исходной. Достаточно сказать, что снижение массы тела на 1 кг увеличивает ожидаемую продолжительность жизни больного СД типа 2 с ИМТ > 25 кг/ в среднем на 3-4 мес [14], а у лиц с ожирением без диабета уменьшает риск его развития на 30% [24. Однако у больных СД типа 2 добиться снижения массы лишь повышением физических нагрузок и соблюдением диеты чрезвычайно сложно, а чаще невозможно. В прошлом применяли различные препараты для снижения массы тела у данной категории больных, но это было неэффективно [19, 21], а большинство используемых препаратов были аноректиками с побочным влиянием на сердечно-сосудистую и другие системы, что ограничивало их использование [15]. В свете полученных данных о патогенезе инсулинорезистентности особый интерес вызывает ксеникал (орлистат), являющийся ингибитором желудочно-кишечной и панкреатической липазы и тем самым ограничивающий всасывание жиров, съеденных с пищей. Мысль о возможном положительном влиянии ксеникала на снижение массы тела у больных СД типа 2 была реализована во время клинического испытания препарата III фазы в США. В ходе годичного многоцентрового плацебо-контроли- руемого исследования (рис. 1) было выявлено, что пациенты, получавшие ксеникал, за 1 год снизили массу тела на 6,2% от исходной, что со- Рис. 1. Влияние ксеникала на массу тела больных СД типа 2 с ожирением. / - плацебо (// = 159); 2 - ксеникал 120 мг (я = 163). По оси ординат - изменение массы тела (в %); по оси абсцисс здесь и на рис. 2, 3, 6, 9 - длительность терапии (в нед). провождалось улучшением таких метаболических показателей, как уровень общего холестерина сыворотки, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), гликемия натощак и НЬ А|с. Для сравнения, среднее снижение массы у больных СД типа 2 в группе плацебо на 4,3% практически не влияло на указанные показатели [8]. Кроме того, по сравнению с группой плацебо вдвое больше больных, получавших ксеникал, снизили массу тела на 5% и более от исходной (23 и 49% соответственно). Основной целью лечения СД является достижение стойкой компен-сации углеводного обмена, в то же время не менее важно улучшение других метаболических факторов риска, дислипидемии и артериальной гипертензии. Американское исследование [8] показало, что лечение ксеникалом больных СД типа 2 сопровождалось достоверно большим снижением уровней общего холестерина (р < 0,001), холестерина ЛПНП (р < 0,001), триглицеридов (р < 0,05), аполипопротеина В (р < 0,001) и соотношения Л ПНП/липопротеи- ны высокой плотности (р < 0,001). В 6-месячном испанском исследовании у больных, получавших ксеникал, отмечалось достоверно большее снижение как систолического (р = 0,004), так и диастолического (р = 0,004) АД по сравнению с контрольной группой. Эти обнадеживающие данные послужили основой для дальнейших целенаправленных исследований по влиянию ксеникала на снижение массы, углеводный и липидный обмен у больных СД типа 2. С клинической точки зрения степень улучшения компенсации СД типа 2 при лечении ксеникалом, по мнению исследователей, сопоставима с таковой в исследованиях такого сахарпонижаюшего препарата, как акар- боза [6, 7]. Хорошо известно, что подавляющее большинство больных СД типа 2 для компенсации углеводного обмена нуждаются в сахарпонижающих препаратах. Как правило, они получают пероральные препараты, преимущественно производные сульфонилмочевины или бигуанид, а также инсулин как в виде монотерапии, так и в комбинации. Лечение инсулином и производными сульфонилмочевины у большинства больных приводит к прибавке в массе, что усугубляет инсулинорезистентность. Более привлекательным для больных СД типа 2 и ожирением является Рис. 2. Влияние ксеникала на массу тела больных СД типа 2, получающих метформин. Рис. 4. Показатели НЬ А|с у больных, лечившихся комбинаци ей метформина с ксеникалом. Здесь и на рис. 3-5: / - метформин + плацебо + диета (я = 254); 2 - метформин + ксеникал + диета (п = 249). По оси ординат - среднее изменение массы тела (в %). Рис. 3. Показатели гликемии натощак у больных, лечившихся комбинацией метформина с ксеникалом. По оси ординат - уровень гликемии натощак (в ммоль/л). По оси ординат - % больных; по оси абсцисс - снижение уровня НЬ А1С: а - Ъ 0,5%; б Рис. 5. Снижение потребности в метформине у больных СД типа 2, получающих ксеникал. метформин, который снижает эндогенную продукцию глюкозы и повышает чувствительность периферических тканей к инсулину, способствует поддержанию массы тела и даже вызывает ее незначительное снижение за счет анорексиген- ного эффекта [11]. В связи с этим большой интерес представляют результаты применения ксеникала у больных ожирением и СД типа 2, получавших метформин. Исследование было одногодичным, многоцентровым, рандомизированным и плацебо-контролируемым. Критериями включения в исследование были возраст 40-65 лет, ИМТ 28-43 кг/м2, НЬ А|с 7,5-12%, лечение метформином в дозе 1000-2550 мг/сут в несколько приемов в течение как минимум 6 нед до включения в исследование. Основными критериями исключения из исследования являлись измене-ние характера противодиабетической терапии в течение 12 нед до начала исследования, лечение инсулином или сенситайзерами инсулина (тиа- золидиндион). В течение всего года пациенты придерживались умеренной гипокалорийной диеты (суточный дефицит 600 ккал, 30% калора- жа в виде жиров). Всего в исследование были включены 503 пациента (249 получали ксеникал, метформин и диету, 254 составили контрольную группу, которая получала плацебо, метформин и диету). Изучая динамику массы тела, можно отметить, что через год в группе пациентов, получавших ксеникал, метформин и диету, наступило достоверно большее снижение массы тела по сравнению с контрольной (рис. 2). На 5% и более похудели вдвое больше пациентов из группы получавших ксеникал, чем из группы плацебо (39 и По оси ординат - % больных; по оси абсцисс: а - уменьшение потребности в метформине; о - повышение потребности в метформине. 16% соответственно), а на 10% и более - втрое больше (14 и 4% соответственно). Известно, что уже одно снижение массы тела играет важнейшую роль в лечении СД типа 2 у тучных пациентов. Похудение сопровождается уменьшением выработки глюкозы в печени, снижением уровня гликемии натощак, повышением секреции инсулина и улучшением чувствительности к инсулину [12]. Однако следует отметить, что результаты данного исследования однозначно доказали, что лечение больных СД типа 2 с ожирением ксеникалом в сочетании с диетой и метформином приводит к более выраженному улучшению углеводного обмена, чем применение только диеты и метформина. Так, среднее снижение гликемии натощак в группе получавших ксеникал составило -2,02 ммоль/л при -0,69 ммоль/л в группе плацебо (рис. 3). На этом фоне отмечено снижение уровня НЬ А1с, причем более чем на 0,5% у 61,3% пациентов, леченных ксеникалом, и у 43,3% получавших плацебо, а на 1% и более - у 46 и 29% соответственно (рис. 4). При лечении ксеникалом снижение потребности в метформине наблюдалось в 2 раза чаще, чем в контрольной группе (рис. 5). У пациентов, получавших ксеникал, статистически достоверно по сравнению с контрольной группой снизились показатели общего холестерина (р < 0,0001), холестерина ЛПНП (р = 0,04) и систолического АД (р = 0,0173). В другом годичном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании Рис. 6. Влияние ксеникала на массу тела больных СД типа 2, получающих препараты сульфонилмочевины. Рис. 8. Показатели НЬ А1с у больных, лечившихся комбинацией препаратов сульфонилмочевины с ксеникалом. По оси ординат - изменение уровня НЬ А|с (в %). - плацебо + диета (я = 159); 2 - ксеникал + диета (л = 162). По оси ординат - снижение массы тела (в %). 6 Р\к. 7. Показатели гликемии натощак у больных, лечившихся комбинацией препаратов сульфонилмочевины с ксеникалом. Здесь н на рис. 8: а - контрольная группа; о - ксеникал 120 мг 3 раза в сутки. По оси ординат - изменение гликемии натощак (в ммоль/л). изучали влияние ксеникала на массу тела и ме- таболизм у больных СД типа 2 с ожирением, получающих препараты сульфонилмочевины. В это исследование был включен 321 пациент (162 наряду с диетой и препаратами сульфонилмочевины получали ксеникал, 159 составили контрольную группу, которая получала плацебо, диету и препараты сульфонилмочевины). К концу исследования процент снижения массы тела в группе получавших ксеникал был достоверно больше {р < 0,001), чем в группе плацебо (рис. 6). В группе пациентов, получавших ксеникал, похудение более чем на 5% и на 10% от исходной массы, отмечалось у достоверно большего числа больных, чем в группе плацебо (р < 0,05), несмотря на то что больные, получающие препараты сульфонилмочевины, склонны к прибавке массы тела. В группе получавших ксеникал наблюдалось достоверно большее снижение гипергликемии натощак (рис. 7) и уровня гликированного гемоглобина (рис. 8). Особое значение имело улучшение компенсации углеводного обмена, сопровождавшееся уменьшением потребности в препаратах сульфонилмочевины в обеих терапевтических группах. Однако в группе получавших ксеникал это уменьшение было гораздо более выраженным (р = 0,002), чем в группе плацебо. Через 1 год приема ксеникала концентрации общего холестерина, холестерина ЛПНП (/><0,001) и триглицеридов (/> < 0,05) достоверно уменьшились по сравнению с таковыми в контрольной группе. В повседневной практике все большее число больных СД типа 2 переводят на инсулинотера- пию. Частично это обусловлено естественным те- Рис. 9. Влияние ксеникала на массу тела больных СД типа 2, находящихся на инсулинотерапии. Здесь и на рис. 10-12: / - плацебо + инсулин + диета (п = 269); 2- ксеникал + инсулин + диета (л = 266). По осп ординат - среднее изменение массы тела (в %). Рис. 10. Снижение массы тела больных СД типа 2, получающих комбинированную терапию инсулином и ксеникалом. По осям ординат здесь и на рис. 12 - % больных; по оси абсцисс - снижение массы тела; я - > 5%; б - > 10%. чением СД, предполагающим прогрессирующее снижение секреции эндогенного инсулина, с другой стороны, неэффективностью пероральной са- харпонижающей терапии. В США около 25% больных СД типа 2 лечат инсулином [22], однако часто у них наблюдаются прибавка в массе и периферическая гиперинсулинемия. Это может сопровождаться гиперхолестеринемией и артериальной гипертензией. D. Kelley (2000 г.) считает, что поддержание массы тела представляет собой реальную проблему у больных СД типа 2 с избыточной массой тела или ожирением, получающих инсулин. Влияние ксеникала в сочетании с умеренно гипока- лорийной диетой на динамику массы тела, углеводный обмен и другие показатели было изучено у тучных больных СД типа 2, получающих инсулин в ходе годичного многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследо- 5.0 2.5 О -2.5 -5.0 ~7.5 -то. о 2,6 7о 2 O.8 % 2 - 1 l®i 7 - -4,7% - 1 1 р<0,О02 I I1 р=0.О01 а б Рис. 11. Влияние ксеникала на уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП у больных СД типа 2, находящихся на ин- сулинотерапии. По оси ординат - среднее изменение (в %). а - общий холестерин; о - холестерин ЛПНП. Рис. 12. Снижение потребности в инсулине у больных СД типа 2 при лечении ксеникалом. По оси абсцисс - изменение дозы инсулина: а - уменьшение на 5% и более; б - повышение на 5% и более. вания. Критерии включения в исследование и исключения из него были те же, что и в исследованиях с метформином и сульфопрепаратами. Пациенты получали сбалансированную гипока- лорийную диету с энергетическим дефицитом 600 ккмол/сут, доля жиров в суточном рационе не превышала 30%. В исследование было включено 535 пациентов, из которых после рандомизации 266 вошло в группу получавших ксеникал, диету и инсулин, а 269 составили контрольную группу (плацебо, диета и инсулин). Среднее снижение мессы тела через 1 год лечения в группе получавших ксеникал было достоверно больше (р < 0,0001), чем в контрольной группе (рис. 9), причем терапия ксеникалом снижала массу тела на 5% и более, а также на 10% и более у большего числа больных СД типа 2, получавших инсулинотерапию, по сравнению с группой плацебо (рис. 10). Пациенты, получавшие ксеникал, имели более значительное снижение уровня как НЬ А|с (р = 0,0021), так и гликемии натощак (-1,63 и -1,08 ммоль/л соответственно; р - 0,0219) по сравнению с контрольной группой. Особый интерес в этом исследовании представляют результаты липидного обмена в обеих группах с учетом инсулинотерапии. В группе получавших ксеникал уровень общего холестерина снизился на 4,7% при его повышении на 2,6% в группе плацебо (р < 0,002), уро-вень холестерина ЛПНП в группе леченных ксеникалом снизился на 9,1% при его повышении в группе плацебо на 0,8% (рис. 11). По сравнению с контрольной группой у достоверно большего числа больных из группы получавших ксеникал уменьшилась потребность в инсулине (рис. 12). Таким образом, ксеникал в силу своего специфического механизма действия у тучных больных СД типа 2 независимо от характера антидиабетической терапии способствует снижению массы тела, улучшению углеводного и липидного обмена, показателей АД. Назначение ксеникала в составе противодиабетической терапии (метформин, сульфонилмочевина, инсулин) является новой эффективной стратегией терапии СД типа 2 у тучных больных.