Дифференцированный подход к лечению аутоиммунной офтальмопатии

Аутоиммунная офтальмопатия (ОП) является гетерогенной формой патологии, которая может развиваться как самостоятельно, так и на фоне заболеваний щитовидной железы. Одним из ведущих звеньев патогенеза ОП является иммунопа тологический механизм [3], что во многом опреде ляет выбор тактики лечения. Несмотря на успе хи, достигнутые в связи с применением глюко кортикоидов и лучевой терапии, некоторые вопросы лечения аутоиммунной ОП остаются до конца не решенными.

Целью настоящей работы явилось изучение различных клинико-иммунологических вариантов течения ОП, а также оценка эффективности ряда лечебных схем, примененных в зависимости от степени тяжести, морфологических вариантов и иммунологической активности заболевания.

Материалы и методы

Обследовано 100 больных (18 мужчин и 82 женщины) в возрасте от 17 до 60 лет, в том числе 67 больных аутоиммунной ОП, 14 — тиреотоксической ОП и 19 больных, не имеющих признаков ОП при наличии патологии щитовидной железы. Продолжительность ОП колебалась от 3 мес до 2 лет. Все больные были обследованы в динамике до и после окончания курса лечения. Функцию щитовидной железы оценивали по клиническим данным, базальному уровню трийодтиронина, тироксина и ТТГ, определяемому с помощью коммерческих наборов фирмы «Malicordt», по степени поглощения радиоактивного йода (^|3|1) и сканированию, использовали обычные методы. В некоторых случаях применяли пробу с подавлением трийодтиронином. Антитиреоидные антитела определяли по методу Бойдена. Офтальмологический осмотр включал изучение состояния конъюнктивы, роговицы, глазного дна, полей зрения, внутриглазного давления. Наиболее информативными при аутоиммунной ОП были экзофтальмометрия, определение диплопии с помощью теста Ланкастера, изучение объема движения глазного яблока, компьютерная томография (КТ), проводившиеся на аппарате «Somatom» (фирма «Siemens» ФРГ), и МР-томогра- фия орбит на установке ВНТ-1000 (фирма «Вгцкег», ФРГ). Степень тяжести ОП оценивали исходя из индекса Крисса, характеризующего состояние мягких тканей, величину экзофтальма, поражение мышц, глаза, состояние роговицы, остроту зрения. По степени тяжести больные были разделены на 3 группы. Легкая форма ОП была диагностирована у 47 больных (индекс Крисса до 4,3; 1-я группа). Во 2-ю группу вошло 32 больных со средней степенью тяжести ОП (индекс ОП от 4,3 до 7,3). Тяжелая форма ОП наблюдалась у 16 больных (индекс ОП от 7,3 до 9,3 и выше; 3-я группа).

У 40 % больных аутоиммунной ОП заболевание протекало с поражением мышц, глаза, у 21 % преимущественно была поражена клетчатка, у 39 % наблюдались смешанные формы. Аутоиммунная ОП с преимущественным поражением мышц глаза характеризовалась клинически жалобами на экзофтальм, нередко асимметричный, за счет разной степени поражения мышц, двоением, болями при движении глаз, ограничением движения глазного яблока вплоть до фиксации его при тяжелых формах болезни.

При варианте ОП с поражением клетчатки на первый план выступала отечность параорбитальных тканей, конъюнктивальная инъекция, субъективные симптомы. Движение глазных яблок осуществлялось почти в полном объеме, не было диплопии. Смешанные формы характеризовались совокупностью перечисленных симптомов.

О состоянии клеточного иммунитета судили по данным абсолютного и относительного количества Т- и В-лимфоцитов, Т-хелперов, Т-супрессоров (скрининг-тест в модификации И. Д. Понякина), их функции по показателям реакции торможения миграции лейкоцитов (Р.ТМЛ) с набором стандартных митогенов и показателям фагоцитоза.

Наряду с этим проводили оценку гуморального звена иммунитета по уровню иммуноглобулинов А, М, G, циркулирующих иммунных комплексов и СЗ комплемента, определяемому с помощью метода иммунодиффузии по Манчини.

О состоянии местного иммунитета в тканях орбиты судили косвенно по данным РТМЛ с антигенами глазных мышц и клетчатки орбиты |2]. Субстратом для получения этих антигенов служили ткани мышц глаза и клетчатки орбиты человека, взятые на аутопсии не позднее 6 ч после смерти. Гомогенизированные экстракты этих тканей подвергались замораживанию в спиртовой ванне, а затем — лиофилизированной сушке на аппарате КС-30. По функциональному состоянию иммунитета были выявлены иммунологически неактивная и ммунологически активная стадии болезни.

С целью достижения эутиреоидного состояния использовали тиреостатики (мерказолил), тиреоидные гормоны (тиреодин, L-тироксин), p-блокаторы, лития карбонат, плазмо- сорбцию, проводимую на аппарате ПФ-05. Из препаратов,

ПРОТиВОВОСПДЛиТЕЛЬНЯЯ ТЕРАПИЯ МЕСТНАЯ                   ОБЩЙЯ

глюкокортикоиды        глюкокортикоиды

• ретродульдарно нестероидные

-судконьюнктидально лротивовоспа-

• пленки на агаре лительные

-электрофорез             средства

----------------------------------------------  нестероид-

\ г. ные противо- цитостатику У-терапия \^>воспалитель-                                                                      А ные средства

коррекция функции щитовидной железы ' тиреостатики плазмлсорвции струмэктомия заместительная терапия

Рис. 1.' Схема комплексной терапии аутоиммунной ОП. направленных на купирование асептического воспаления в тканях глаза, использовали растворы глюкокортикоидов (ме- типред производства Финляндии и гидрокортизон фирмы «Рихтер») для местного применения. Перорально назначали нестероидные противовоспалительные препараты типа вольта- рен производства Югославии, напроксин производства Индии, а также глюкокортикоиды внутрь в малых и средних дозах (10—40 мг преднизолона).

Иммуносупрессивная терапия включала применение иммуномоделирующего плазмафереза, лимфоцитафереза, проводимых на базе ЦЭД Военно-медицинской академии на аппаратах типа ПФ-05 и ФК-3,5, глюкокортикоидов, цитостатиков (метатрексат отечественного производства) и у-терапии на область орбит. Лучевую терапию осуществляли на аппарате «Луч-1», заряд — кобальт-60, с расстояния 60 см, с двух полей 4X4 см, под углом 10° кзади. Разовая доза 1,8— 2,0 Гр, суммарная очаговая доза 20—24 Гр.

Симптоматическая терапия включала использование десенсибилизирующих, дегидратационных препаратов, транквилизаторов, искусственных слез, магнитотерапию [1].

Оперативное лечение заключалось в пластике мышц глаза, мышц века, декомпрессии орбит.

Контроль за степенью эффективности проводимой терапии осуществляли на основании клинических показателей, данных КТ орбит в динамике (размеры мышц, их плотность, структура мышечной ткани и клетчатки, расстояние от вершины глазницы до основания глазного яблока, плотность клетчатки, наличие в ней включений), результатов иммунологических исследований.

Полученные данные были статистически обработаны с применением /-критерия Стыодента.

Результаты и их обсуждение

Выбор тактики лечения аутоиммунной ОП основывался на степени тяжести заболевания, активности иммуновоспалительного процесса и наличии клинических признаков нарушения функции щитовидной железы.

В 1-й группе из 47 больных у 36 имелись симптомы тиреотоксикоза, подтвержденные лабораторными данными; у 2 больных выявлен гипотиреоз, развившийся вследствие аутоиммунного тиреоидита. Комплексная терапия больных в этой группе была начата с назначения тиреостатиков, плазмосорбции, а при наличии показаний — со струмэктомии. При гипофункции щитовидной железы проводили заместительную терапию тиреоидными гормонами. У всех больных было достигнуто состояние эутиреоза. У 14 больных на фоне этого этапа лечения удалось добиться регресса клинических проявлений ОП, что свидетельствовало об симптоматическом характере. В дальнейшем с целью профилактики развития аутоиммунной ОП этим больным было проведено лечение вольта- реном в дозе 75 мг в день в течение 2—3 мес.

IGHT

+ 16 5

ОМЯТОМ г                     MIL IT MED ACAD

1-JIJN-90 16 £0 TSx03£ ARANENKO MI 1940

!13£69/F'14                                                         £*

FRONT

LENINGRAD!

I_:       5 E34B

256

УиМАТйЫ. г— MILIT MEO hLhO LENINGRAD 01—JUN—90           TS 099      CO153 E

TARANENKO 1'1 I 1940                                                          ⁵¹²

13269 + /14                                     _          2* UP

О 7

Рис. 2. KT орбит больной аутоиммунной ОП с преимущественным поражением мышц глаза, средней степени тяжести, быстро прогрессирующего течения на фоне пульс-терапии преднизолоном с последующей терапией цитостатиком и малыми дозами преднизолона (через 4 мес после начала лечения).

а — до лечения: увеличение размеров медиальных и латеральных мышц с двух сторон до 9 мм; б — до лечения: увеличение размеров медиальных, латеральных (больше слева), верхних мышц глаз до 12—14 мм (реконструкция); в — положительная динамика в виде уменьшения размеров медиальных и латеральных" мышц обоих глаз до 4 мм; г — положительная динамика в виде уменьшения размеров всех групп мышц глаза до 5—7 мм (реконструкция).

Остальным больным этой группы, у которых проявления ОП сохранились или имели тенденцию к прогрессированию, проводили патогенетическую терапию. При отсутствии иммунологических нарушений применяли в основном противовоспалительные средства. Сначала местно дексазон в дозе 4 мг 10—15 инъекций ретробульбарно [3], а затем поддерживающую терапию вольтареном в дозе 75 мг в день в течение 3 мес.

При наличии нарушений иммунного статуса патогенетическую терапию начинали с плазмафереза (3 процедуры) с последующим назначением цитостатика метатрексата в дозе 0,0075 г в неделю в течение 3 мес. Параллельно применяли противовоспалительные средства и симптоматическую терапию (рис. 1).

Этот подход позволил добиться положительных результатов у 80 % больных, индекс ОП на фоне лечения снизился с 4,0+0,177 до 2,7+0,187 (р<0,001). Показатели экзофтальмометрии стабилизировались у 81 % больных, улучшение на 1 мм имело место у 9 % больных, ухудшение наблюдалось у 9,8 %, что потребовало проведения у них более активного лечения.

Во 2-й группе больных со средней степенью тяжести болезни иммунологическая активность была подтверждена у 50 %. В схему лечения этих больных при быстром прогрессировании ОП была включена пульс-терапия преднизолоном в дозе 1 г внутривенно капельно в течение 3 дней, проводимая в начале лечения [7]. При ОП с поражением клетчатки к вышеуказанной схеме добавлялась у-терапия на орбиты [8, 9]. Лучевое лечение проводилось после достижения клинико-иммунологической ремиссии.

В этой группе больных индекс ОП снизился в среднем с 7,405+0,196 до 4,879+0,225 (р<0,001). Показатели экзофтальмометрии удалось стабилизировать у 21 % больных, уменьшение проптоза на 1 мм наблюдалось у 18,1 % больных, на 2 мм — У 31 % больных и на 3 мм — У 6 % больных. В 6 % случаев имело место прогрессирование болезни. Снизились показатели степени диплопии в 2 раза у 40 % больных, полное исчезновение двоения наблюдалось у 23 % больных. У остальных больных удалось достичь исчезновения диплопии при взгляде вперед и вниз при сохранении двоения по

Рис. 3. Динамика показателей РТМЛ с АГ тканей орбиты на фоне лечения.

Слева — РТМЛ с АГ мышц глаза: а — сенсибилизация к АГ в виде снижения показателей РТМЛ (до лечения); б — неадекватный иммунный ответ в виде ускорения РТМЛ. (до лечения); в — нормализация показателей РТМЛ после окончания терапии.

Справа — РТМЛ с АГ клетчатки орбиты: г — сенсибилизация к АГ в виде снижения показателей РТМЛ до лечения; д—неадекватный иммунный ответ до лечения в виде ускорения РТМЛ; е — нормализация показателей РТМЛ на фоне лечения. Пунктиром отмечена граница колебаний показателей РТМЛ с АГ тканей глаза у здоровых людей. / — до лечения, // — после лечения.

периферии. Данные КТ позволили также оценить эффективность лечения (рис. 2).

В 3-й группе на фоне комплексной терапии у 62 % больных было использовано у-облуче- ние на область орбит, чаще применялись средние дозы глюкокортикоидов с противовоспалительной целью, повторные курсы плазмафереза. В основном ОП была представлена смешанными морфологическими вариантами. У больных этой группы стойкий лагофтальм нередко способствовал развитию кератитов. Использование искусственных слез, создающих высокомолекулярную защитную пленку, дало возможность проводить эффективную профилактику этого осложнения ОП. При неэффективности лечения лагофтальма выполняли пластику мышц века.

Индекс ОП в этой группе больных снизился с 9,57+0,561 до 6,286±0,369 (р<0,001). Показатели экзофтальмометрии стабилизировались у 12,5 % больных, улучшились на 1 мм у 18,7 % больных, на 2 мм у 43,7 % больных, на 3 мм у 12,5 % больных. Двум больным пришлось повторить курс лечения из-за высокой степени прогрессирования ОП. На фоне иммуномоделирующей терапии в сочетании с цитостатиками удалось добиться нормализации уровня иммуноглобулинов у 78 % больных. Количество теофиллинчувствительных лимфоцитов (Т-супрес- соров) у 32 % больных возросло дсг нормальных показателей. У 25 % больных функция Т-супрессоров до лечения была снижена, что коррелировало со степенью тяжести ОП. После лечения функция восстановилась.

О достижении клинико-иммунологической ремиссии аутоиммунной ОП судили по нормализации показателей РТМЛ с антигенами мышц глаза и клетчатки орбиты (рис. 3). Стойкая ремиссия в течение года наблюдалась у большинства больных. У 2 больных через год после лечения возникла активация иммуновоспалитель- ного процесса в тканях орбиты, что потребовало повторного курса цитостатической терапии.

Таким образом, дифференцированный подход в выборе объема и тактики лечения ОП в зависимости от степени тяжести и активности иммунопатологического процесса позволяет повысить эффективность комплексной терапии этого заболевания и улучшить его прогноз.

Выводы

• Комплексный подход к выбору лечебной тактики у больных с аутоиммунной ОП позволяет достигнуть стойкой клинико-иммунологической ремиссии в большинстве случаев.
• Использование комплексной терапии позволило отказаться от применения высоких доз глюкокортикоидов с иммуносупрессивной целью, снизить риск развития осложнений.
• Разработанная тактика лечения включает поэтапную терапию с учетом степени тяжести болезни, иммунологической активности и морфологического варианта ОП.