Оценка распространенности анемий у пациентов с первичным гиперпаратиреозом: одноцентровое обсервационное исследование

ОБОСНОВАНИЕ

Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) — третья по распространенности эндокринопатия с заболеваемостью от 0,4 до 18,8 случаев на 10 000 населения в год. Для ПГПТ характерна избыточная секреция паратгормона (ПТГ) вследствие поражения околощитовидных желез (ОЩЖ), которая приводит к полиорганному поражению: остеопорозу, нефролитиазу, эрозиям, язвам желудочно-кишечного тракта и др. [1–5].

Сочетание ПГПТ с анемией впервые было описано D. Hunter [6] и J.C. Aub и соавт. [7]. Согласно этим и более поздним публикациям, частота анемий при ПГПТ колеблется в диапазоне 5–38%, при этом они чаще носят нормоцитарный и нормохромный характер [8–11]. Изменений в параметрах лейкопоэза и тромбоцитопоэза, как правило, не определяется [9][12].

Дискутабельным остается вопрос о том, является ли ПГПТ непосредственной причиной возникновения анемии, или же она развивается вторично вследствие поражения костной ткани, почек, эрозий или язв слизистой верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Частота анемий при ПГПТ в российской популяции неизвестна. Получение максимально полной информации о влиянии ПГПТ на развитие анемий позволило бы внести коррективы в тактику обследования и лечения этой когорты больных.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью исследования являлась оценка распространенности анемий у пациентов с ПГПТ, поступивших в отделение патологии ОЩЖ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России в период с января 2017 по август 2020 г.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Место и время проведения исследования

Место проведения. Исследование было проведено на базе отделения патологии ОЩЖ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.

Время исследования. С января 2017 по август 2020 гг.

Изучаемые популяции

В исследование вошли пациенты, находившиеся на стационарном лечении в отделении патологии ОЩЖ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. Критериями включения было наличие у пациента подтвержденного диагноза ПГПТ, возраст старше 18 лет.

Критериями исключения являлись: гиперпаратиреоз любой другой этиологии, возраст младше 18 лет, отказ пациента от проведения стандартных клинико-лабораторных исследований по поводу ПГПТ.

Способ формирования выборки из изучаемой популяции

В данной работе применялся сплошной метод формирования выборки.

Дизайн исследования

Проведено одноцентровое обсервационное одномоментное неконтролируемое исследование. Анализировались лабораторно-инструментальные данные, полученные в ходе стационарного обследования пациентов с ПГПТ.

Методы

Анализировались параметры, включенные в стандарты оказания медицинской помощи больным с ПГПТ [13]:

- общеклинический анализ крови (оценивались концентрации гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, гематокрит, средний объем эритроцита (MCV), среднее содержание гемоглобина в эритроците (MCH), средняя концентрация гемоглобина в эритроците (MCHC), ширина распределения эритроцитов (RDW), скорость оседания эритроцитов (СОЭ), лейкоциты, тромбоциты, 10⁹ кл/л), исследования выполнены на анализаторе Sysmex XN-1000 (Sysmex Corp., Япония);

- биохимический анализ крови (кальций общий, ионизированный, альбумин-скорректированный, щелочная фосфатаза (ЩФ), остеокальцин, С-концевой телопептид коллагена I типа (СТХ), креатинин и скорость клубочковой фильтрации (СКФ)); исследованы на автоматическом биохимическом анализаторе ARCHITECT с8000 (Abbott, CША). Расчет альбумин-скорректированного кальция проводился по формуле:

общий кальций (ммоль/л) = измеренный уровень кальция сыворотки (ммоль/л) + 0,02 х (40 – измеренный уровень альбумина (г/л)).

СКФ определялась по формуле CKD-EPI 2009;

- паратгормон сыворотки крови (определение проводилось на электрохемилюминесцентном анализаторе Cobas 6000 (Roche, Германия));

- значения суточной кальциурии (автоматический биохимический анализатор ARCHITECT с8000 (Abbott, CША)).

Диагноз ПГПТ устанавливался или подтверждался согласно действующим клиническим рекомендациям [14]. Также согласно этому документу устанавливалось наличие костных и висцеральных осложнений основного заболевания.

Проводился скрининг костных и висцеральных осложнений ПГПТ [14]: рентгеновская денситометрия поясничного отдела позвоночника, бедренной и лучевой кости (Lunar iDXA, GE Healthcare, Япония или Hologic Discovery, США); рентгенография грудного и поясничного отделов позвоночника (рентгенодиагностическая система Optima RF420, GE Healthcare, Япония), ультразвуковое исследование (УЗИ) почек (аппарат Aplio 500, Toshiba, Япония) / мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) почек (компьютерный томограф GE Optima CT660, США); эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) (видеодуоденоскоп Olympus GIF-XP 150N, Olympus Corporation, Япония).

Анемией считалось снижение концентрации гемоглобина ниже 120 г/л и/или числа эритроцитов менее 3,8×10¹²/л у женщин; ниже 130 г/л и/или числа эритроцитов менее 4×10¹² /л — у мужчин [15].

Статистический анализ

Статистический анализ проведен в программных пакетах Statistica 13 (StatSoft, США) и SPSS (IBM, США).

Для определения соответствия распределения количественных данных нормальному закону использовался тест Шапиро–Уилка. Описательная статистика количественных показателей представлена медианами, первым и третьим квартилями в виде Me [Q1; Q3]. Описательная статистика качественных показателей представлена в виде абсолютных и относительных частот.

Сравнение двух независимых групп для количественных данных выполнялось с помощью критерия Манна–Уитни (U-тест). Частоты бинарных признаков сравнивались между собой с помощью критерия Хи-квадрат (χ²). При необходимости применялась поправка Йейтса.

Критический уровень статистической значимости при проверке статистических гипотез принят равным 0,05. При множественных сравнениях применялась поправка Бонферрони путем коррекции критического уровня значимости. Рассчитанные уровни значимости в диапазоне от критического до 0,05 описаны в качестве индикаторов статистической тенденции.

ДИ для частот рассчитывались методом Клоппера–Пирсона.

Этическая экспертиза

Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. Было постановлено одобрить возможность проведения одноцентрового обсервационного одномоментного одновыборочного неконтролируемого исследования, посвященного оценке распространенности анемий у пациентов с ПГПТ, поступивших в отделение патологии околощитовидных желез ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России в период с января 2017 по август 2020 г. Научная работа соответствует этическим стандартам добросовестной клинической практики (протокол № 16 от 11.08.2021).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Описание выборки

В исследование включены 327 пациентов с ПГПТ, из них 28 (9%) мужчин и 299 (91%) женщин. Медиана возраста составила 59 лет [ 51; 66 ]. Характеристика пациентов на момент госпитализации представлена в таблице 1.

Частота анемий в исследуемой выборке

Среди всех обследованных пациентов по данным общеклинического анализа крови было выявлено 26 пациентов (8%; 95% ДИ 5–11%) с анемией. Медиана возраста в группе пациентов с анемией составила 64 года [ 50; 72 ], в группе без анемий — 59 лет [ 51; 66 ]. Группы были сопоставимы по полу и возрасту (р=0,097; χ² с поправкой Йейтса; р=0,131; U-тест).

Связь частоты анемии с биохимическими параметрами крови

В результате сравнения групп с анемией и без по различным параметрам биохимического анализа крови с учетом поправки Бонферрони (Р₀=0,005) статистически значимые различия были обнаружены только по уровню СКФ, также были выявлены тенденции к различиям по уровню суточной кальциурии и сывороточной концентрации креатинина (табл. 2).

Связь частоты анемии с наличием осложнений ПГПТ

В результате сравнения пациентов с анемией и без статистически значимых различий по частоте осложнений ПГПТ выявлено не было (табл. 3).

Далее была выделена группа пациентов с уровнем общего кальция выше 3 ммоль/л и ПТГ выше 3 норм как наиболее тяжелая. Частота анемий среди таких пациентов — 10/48 (21%; 95% ДИ 10–35%). В результате сравнения подгрупп с анемией и без внутри данной группы по параметрам фосфорно-кальциевого обмена с учетом поправки Бонферрони (Р₀=0,006) были выявлены тенденции к различиям по уровню ПТГ, ионизированного кальция и остеокальцина (табл. 4).

Частота анемий у пациентов с костными осложнениями ПГПТ

Костные осложнения ПГПТ были выявлены у 204 пациентов (63%; 95% ДИ 57–68%). Анемия в данной когорте была диагностирована у 17 больных (8,33%), в группе пациентов без костных осложнений — у 9 (7,32%). Данные группы сравнивались по параметрам общеклинического анализа крови (табл. 5).

С учетом поправки Бонферрони (Р₀=0,005) выявлены статистические тенденции к различиям по количеству эритроцитов и среднему объему эритроцитов в крови: в группе пациентов с костными осложнениями наблюдалось снижение их числа и увеличение объема.

Частота анемий у пациентов с компрессионными переломами тел позвонков

У 51 пациента (16%; 95% ДИ 12–20%) были выявлены компрессионные переломы тел позвонков. Анемия в данной группе была диагностирована у 7 пациентов (13,73%), в группе пациентов без костных осложнений — у 19 (6,88%). Данные группы были также сравнены по результатам общеклинического анализа крови (табл. 6).

С учетом поправки Бонферрони (Р₀=0,005) выявлены статистически значимые различия по сывороточной концентрации гемоглобина и средней концентрации гемоглобина в эритроцитах. В группе пациентов без компрессионных переломов данные показатели были выше. Также были обнаружены статистические тенденции к снижению гематокрита, количества эритроцитов, распределению эритроцитов по объему в группе с костными осложнениями. СОЭ в данной группе пациентов имела тенденцию к повышению.

ОБСУЖДЕНИЕ

Репрезентативность выборок

Набор участников проводился только в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, что ограничивает репрезентативность полученной выборки.

Сопоставление с другими публикациями

Исследования, посвященные изучению анемий у пациентов с ПГПТ, крайне лимитированы. Так, S.K. Bhadada и соавт. [16] выявили анемию у 15 из 28 (53,3%) пациентов с манифестным течением ПГПТ, а M. Boxer и соавт. [9] — у 17 из 332 (5,1%) больных. В исследовании J.M. Falko и соавт. [12] анемия была диагностирована у 5 из 100 больных, и только у 2 из них она не была обусловлена другими причинами, такими как алиментарный дефицит железа или фолатов.

Наши данные в наибольшей степени соответствуют данным M. Boxer (5,1%) — среди наших больных с ПГПТ анемия была выявлена у 8%.

Однако в наш анализ были включены пациенты как с манифестным заболеванием, так и с мягким и/или нормокальциемическим течением ПГПТ. Ионы кальция являются важным регулятором эритропоэза: ПТГ увеличивает поступление ионов Ca2+ внутрь эритроидных предшественников, снижая их пролиферацию, и внутрь самих эритроцитов, снижая их осмотическую устойчивость [17][18]. На основании данных S.K. Bhadada и соавт. [16] мы предположили, что частота анемий при ПГПТ может коррелировать с тяжестью основного заболевания. В работе M. Boxer и соавт. [9] у пациентов с анемией определялись значимо более высокие сывороточные концентрации ПТГ, ЩФ и ионизированного кальция. В нашем исследовании корреляций между степенью выраженности гиперкальциемии и наличием анемии в общей выборке выявлено не было; среди лабораторных исследований взаимосвязь с наличием анемии была получена только для СКФ. Это согласуется с классическими представлениями о регуляции гемопоэза, а именно с выработкой эритропоэтина почками и снижением этой продукции по мере угнетения СКФ [19]. Отсутствие корреляции между выраженностью гиперкальциемии и наличием анемии, вероятно, может быть обусловлено тем, что на момент поступления в стационар пациенты с клинически наиболее тяжелым течением заболевания уже получали медикаментозную терапию. Это подтверждается относительно невысокими медианами кальциемии в обеих группах: 2,67–2,71 ммоль/л (см. табл. 2).

В то же время при анализе подгруппы пациентов с выраженной гиперкальциемией (Са скорр. более 3,0 ммоль/л, см. табл. 4) анемия чаще выявлялась у пациентов с более высокими сывороточными концентрациями ПТГ.

Висцеральные осложнения ПГПТ (такие как нефролитиаз со снижением фильтрационной функции почек, эрозии/язвы верхних отделов ЖКТ) могут являться этиопатогенетическими факторами развития анемии; при этом при нормализации показателей минерального обмена достигается и ремиссия анемии [12][20][21].

Однако имеются данные о развитии анемии у пациентов с ПГПТ с сохранной СКФ и без признаков острой или хронической кровопотери [22]. Ведущим механизмом таких изменений может являться миелофиброз [23–25].

В работе S.K. Bhadada и соавт. [16] у 75% больных с анемией при ПГПТ, которым была выполнена трепанобиопсия костного мозга, был диагностирован миелофиброз. Интересно, что после паратиреоидэктомии достигалось не только повышение концентрации гемоглобина, но и уменьшение выраженности миелофиброза. Взаимосвязи между выраженностью миелофиброза и длительностью течения ПГПТ, повышением сывороточных концентраций кальция и ПТГ авторами выявлено не было. В уже упоминавшейся работе M. Boxer и соавт. [9] трепанобиопсия была выполнена 5 из 17 пациентам с анемией при ПГПТ, у 4 больных был диагностирован миелофиброз различной степени выраженности, а у одного — его начальные проявления. В то же время рутинно трепанобиопсия пациентам с ПГПТ не проводится, что не позволяет делать выводы об истинной распространенности миелофиброза в данной когорте больных.

Косвенно о вовлеченности костномозгового кроветворения в патологический каскад при ПГПТ можно судить по состоянию костной системы в целом. В нашем исследовании у пациентов с костными осложнениями ПГПТ наблюдалась тенденция к снижению числа и увеличению объема эритроцитов. При тяжелом остеопорозе — наличии компрессионных переломов тел позвонков — статистически значимо ниже были сывороточная концентрация гемоглобина и средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах. Существует ряд работ, подтверждающих, что анемия является независимым фактором риска переломов в целом и внепозвоночных переломов в частности [26][27], но не переломов тел позвонков [28]. Таким образом, на данном этапе однозначно интерпретировать полученные результаты не представляется возможным.

Влияние избыточной секреции ПТГ на эритропоэз, по данным литературы, также реализуется за счет ингибирования эритроидных клеток-предшественниц и прямого подавляющего эффекта на синтез эритропоэтина [17][18]. При этом механизмы развития анемии при первичном и вторичном гиперпаратиреозе существенно разнятся, поскольку при ПГПТ и сохранной СКФ отсутствует эндогенный дефицит эритропоэтина [17].

Избыточные концентрации ПТГ могут приводить к тромбоцитопатии (снижению агрегации тромбоцитов), ассоциированной с повышенной кровопотерей и, как следствие, анемией [25][29]. Имеются данные о том, что средний объем тромбоцитов (MPV) снижается у пациентов с ПГПТ после паратиреоидэктомии, а сам MPV прямо коррелирует с концентрацией ПТГ и кальция в сыворотке крови [30]. В нашей работе отличий по содержанию тромбоцитов в крови пациентов выявлено не было, MPV не оценивался.

Влияния ПГПТ на лейкопоэз ранее выявлено не было [9][16], что согласуется с нашими данными.

Клиническая значимость результатов

Полученные в нашем исследовании данные позволили впервые оценить распространенность анемии среди пациентов с ПГПТ, госпитализированных в специализированный стационар. На основании проведенной работы будут спланированы дальнейшие исследования, которые позволят установить показания к активному скринингу нарушений гемопоэза при ПГПТ.

Ограничения исследования

Проведенное исследование является пилотным, носит описательный характер и имеет ряд ограничений.

Выборка пациентов была сформирована на базе одного центра, в связи с чем не отражает истинный портрет пациента в российской популяции: чаще всего в учреждения третьего уровня направляются пациенты с тяжелым/нетипичным течением заболевания. Полученные данные позволяют пилотно оценить распространенность анемии среди пациентов с ПГПТ, поступивших в стационар.

В рамках госпитализации было недоступно проведение расширенного скрининга состояния эритропоэза: анализы крови на железо, витамины В6 и В12, трансферрин, общая железосвязывающая способность сыворотки, эритропоэтин и др. Это ограничивает нас в интерпретации причин анемии и установления ее патогенетической связи с ПГПТ.

Также необходима более детализированная оценка состояния костной ткани этих больных: включение в статическую обработку параметров BMD позволит точнее установить степень поражения костной ткани.

Оценка наличия миелофиброза также не проводилась в связи с отсутствием как технической возможности, так и (чаще всего) показаний к данной инвазивной процедуре.

Направления дальнейших исследований

В дальнейшем планируется проведение проспективного исследования состояния эритропоэза у пациентов с ПГПТ до и после хирургического лечения с расширением списка анализируемых показателей. Кроме того, значимый вклад в понимание влияния ПГПТ на гемопоэз могут внести фундаментальные работы по оценке течения эритропоэза в культуре клеток/тканей в условиях гиперкальциемии и повышенной концентрации ПТГ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Взаимосвязи между гиперкальциемией, степенью повышения ПТГ и наличием анемии у пациентов с ПГПТ выявлено не было. Однако в подгруппе пациентов с выраженной гиперкальциемией (Са скорр. более 3,0 ммоль/л) отмечалась взаимосвязь между концентрацией ПТГ, ионизированного кальция и наличием анемии. У пациентов с ПГПТ и компрессионными переломами тел позвонков наблюдались значимо более низкие концентрации гемоглобина крови и гемоглобина в эритроцитах.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Публикация настоящей работы поддержана государственным заданием. Номер государственного учета НИОКТР АААА-А20-121030100032-7.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи

Участие авторов. Милютина А.П. — сбор данных, статистический расчет и интерпретация результатов, написание текста рукописи; Горбачева А.М. — концепция и дизайн исследования, сбор данных и интерпретация результатов, написание текста рукописи; Айнетдинова  А.Р. — сбор данных, статистический расчет и интерпретация результатов, написание текста рукописи; Еремкина А.К. — концепция и дизайн исследования, интерпретация результатов, написание текста рукописи; Мокрышева Н.Г. — написание текста рукописи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.