Клинические рекомендации «Преждевременное половое развитие»

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

• МКБ 10 — международная классификация болезней 10-го пересмотра
• ППР — преждевременное половое развитие
• Синдром МОБ — синдром МакКьюна–Олбрайта–Брайцева
• ГГ — гипоталамическая гамартома
• СВ — синдром Вильямса
• УДД — уровень достоверности доказательств
• УУР — уровень убедительности рекомендаций
• GPP — сложившаяся клиническая практика
• ГнРГ — гонадотропин-рилизинг-гормон
• ХГЧ — хорионический гонадотропин человека
• ФСГ — фолликулостимулирующий гормон
• ЛГ — лютеинизирующий гормон
• ДГЭА — дегидроэпиандростерон
• ДГЭА-С — дегидроэпиандростерон сульфат
• ВДКН — врожденная дисфункция коры надпочечников
• ЦНС — центральная нервная система

ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ

• Преждевременное половое развитие — это появление вторичных половых признаков у девочек до 8 лет и у мальчиков до 9 лет.
• Гонадотропин-зависимое (центральное, истинное) преждевременное половое развитие — это появление вторичных половых признаков у девочек до 8 лет и у мальчиков до 9 лет, обусловленное преждевременной активацией гипоталамо-гипофизарной системы.
• Гонадотропин-независимое (периферическое) преждевременное половое развитие — это появление вторичных половых признаков у девочек до 8 лет и у мальчиков до 9 лет, обусловленные автономной секрецией половых стероидов гонадами, стероид-секретирующими опухолями гонад или надпочечников, избыточной секрецией андрогенов надпочечниками вследствие нарушений стероидогенеза, ХГЧ-секретирующими герминативно-клеточными опухолями, декомпенсированным первичным гипотиреозом.
• Преждевременное изолированное телархе — изолированное появление железистой ткани молочных желез у девочек до 8 лет без других клинико-лабораторных признаков преждевременного полового развития.
• Преждевременное изолированное адренархе — изолированное появление лобкового оволосения у девочек до 8 лет без других клинико-лабораторных признаков преждевременного полового развития.

1. КРАТКАЯ ИНФОРМАЦИЯ ПО ЗАБОЛЕВАНИЮ ИЛИ СОСТОЯНИЮ.

1.1. Определение заболевания или состояния.

Преждевременное половое развитие (ППР) — это появление вторичных половых признаков у девочек до 8 лет и у мальчиков до 9 лет [1–4].

1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния.

Выделяют гонадотропин-зависимую (центральную, истинную), гонадотропин-независимую (периферическую) и парциальную формы ППР.

Гонадотропин-зависимое ППР обусловлено преждевременной активацией центрального звена гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы — повышение секреции половых стероидов гонадами при данной форме является следствием стимуляции половых желез гонадотропными гормонами гипофиза. Причиной преждевременного полового развития центрального генеза являются опухоли хиазмально-селлярной области, органическое поражение ЦНС (арахноидальные кисты, травмы, гидроцефалия), генетические нарушения (активирующие мутации гена-рецептора кисс-пептина GPR54 или гена кисс-пептина KISS1 и инактивирующие мутации гена MKRN3, переданного от отца) [1][5]. Центральное ППР с манифестацией в 6–7 лет характерно для синдрома Вильямса, синдрома однородительской дисомии 14 хромосомы материнского происхождения (синдрома Темпла), отмечено при синдроме Сильвера–Рассела [6–9]. Также преждевременная активация гонадолиберин-гонадотропов может возникнуть в ответ на избыток половых стероидов, возникающий при периферических формах ППР [10].

В большинстве случаев причина центрального ППР остается неизвестной, такие случаи называются идиопатическим гонадотропин-зависимым ППР.

Гонадотропин-независимое (периферическое) ППР обусловлено секрецией половых стероидов гонадами или опухолями гонад или надпочечников, избыточной секрецией андрогенов надпочечниками вследствие нарушений стероидогенеза [11].

Активация гонад без стимулирующего воздействия гонадотропинов и в отсутствие опухолей может быть следствием генетических нарушений (тестотоксикоз и синдром МакКьюна-Олбрайта-Брайцева (синдром МОБ)), воздействия на половые железы ХГЧ при герминогенных опухолях или ТТГ при декомпенсированном первичном гипотиреозе.

Тестотоксикоз — заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, возникает вследствие активирующих мутаций в гене LHCGR, кодирующем рецептор ЛГ. Постоянная активация рецептора приводит к стимуляции клеток Лейдига и синтезу тестостерона в яичках, несмотря на низкий уровень ЛГ [12, 13].

Синдром МОБ обусловлен активирующими соматическими мутациями гена GNAS, кодирующего стимулирующую альфа-субъединицу G-белка (Gas). Эта субъединица играет важную роль в передаче сигнала от множества пептидных гормонов в клетках-мишенях, в частности от ЛГ и ФСГ. Активация Gas приводит к повышению цАМФ в клетках гонад и продукции половых стероидов в отсутствие стимуляции гонадотропинами [14][15]. Клоны клеток с мутантными аллелями распределяются в гонадах неравномерно. У девочек они могут локализоваться в одном или двух яичниках, обусловливая периодическое появление эстрогенпродуцирующих кист с последующим их регрессом. У мальчиков также может возникать периферическое ППР, но чаще наблюдается изолированный макроорхидизм, что отмечается при преимущественном наличии мутаций в клетках Сертоли с меньшим содержанием или отсутствием таковых в клетках Лейдига [16–18].

Кроме синдрома МОБ, вариантом автономной гиперфункции половых желез у девочек является преходящее периферическое ППР вследствие функциональных кист яичников, причины появления которых остаются неясными [19][20].

ХГЧ-секретирующие герминогенные опухоли — объемные образования, возникающие вследствие нарушения дифференцировки плюрипотентных зародышевых клеток, возникающие в половых железах или вне гонад по срединной линии тела по пути миграции примордиальных зародышевых клеток [21]. Вырабатываемый опухолью ХГЧ, сходный по структуре с ЛГ, активирует рецепторы к ЛГ в клетках Лейдига в яичках и приводит к повышению секреции тестостерона. При этом, как правило, не происходит значимого увеличения в объеме яичек, так как клетки Сертоли, обеспечивающие сперматогенез, активируются под воздействием ФСГ [22]. ХГЧ-секретирующие герминогенные опухоли вызывают преждевременное половое развитие у мальчиков, тогда как для девочек с этим заболеванием ППР не характерно. Это объясняется тем, что биосинтез эстрогенов в яичниках требует воздействия как ЛГ, так и ФСГ. Тем не менее в литературе есть описание двух случаев периферического ППР у девочек с ХГЧ-секретирующими герминогенными опухолями [23][24].

Декомпенсированный первичный гипотиреоз также может быть причиной гонадотропин-независимого ППР. Наиболее вероятным механизмом развития ППР в этом случае считается стимуляция значительно повышенным ТТГ рецепторов к ФСГ в гонадах, что становится возможным благодаря наличию одинаковых альфа-субъединиц в структуре ТТГ и ФСГ [25][26]. Впервые ППР, обусловленное тяжелым первичным гипотиреозом, было описано в 1960 г. Ван Виком и Громбахом и теперь известно как синдром Ван Вика–Громбаха [27].

Опухоли надпочечников чаще секретируют андрогены, вызывая изосексуальное ППР у мальчиков и гетеросексуальное ППР у девочек, редко могут секретировать эстрогены, что приводит к развитию гетеросексуального преждевременного полового развития у мальчиков и изосексуального преждевременного полового развития у девочек. Среди стероид-секретирующих опухолей яичек чаще встречаются лейдигомы; опухоли яичников могут секретировать как эстрогены, так и андрогены.

Избыточная секреция андрогенов надпочечниками вследствие нарушений стероидогенеза при различных вариантах врожденной дисфункции коры надпочечников приводит к периферическому ППР по типу изосексуального у мальчиков и гетеросексуального у девочек.

Полные формы ППР характеризуются системным воздействием половых гормонов на организм ребенка, что проявляется прогрессирующим развитием вторичных половых признаков и ускорением костного созревания с увеличением скорости роста.

Парциальные формы ППР представляют собой преждевременное изолированное увеличение молочных желез у девочек (изолированное преждевременное телархе) и преждевременное изолированное развитие полового оволосения (изолированное преждевременное адренархе) [1][28].

Изолированное увеличение молочных желез у девочек рассматривается как следствие транзиторной активации центрального звена гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси с преобладающим избытком ФСГ [29].

Изолированное преждевременное адренархе возникает вследствие преждевременного созревания сетчатой зоны коры надпочечников с повышением уровня дегидроэпиандростерон сульфата (ДГЭА-С), обладающего относительно слабыми андрогенными свойствами. Патогенез преждевременного адренархе остается неясным, на данный момент лишь установлено, что девочки с этим состоянием находятся в группе риске по развитию синдрома поликистозных яичников [30].

1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний).

Распространенность ППР зависит от нозологического варианта, пола и возраста. Гонадотропин-зависимые формы ППР встречаются у девочек значительно чаще, чем у мальчиков. По данным мировой литературы, распространенность центральных форм ППР у девочек до 2 лет составляет 0,5 случая на 10 000 детского населения, от 2 до 4 лет — 0,05:10 000, от 5 до 9 лет — 8 :10 000. Среди мальчиков ППР встречается реже вне зависимости от возраста — 0,05: 10 000 [31].

Гонадотропин-независимое ППР встречается гораздо реже, распространенность зависит от формы заболевания.

1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем.

E30.1 Преждевременное половое созревание.

E22.8 Преждевременное половое развитие центрального происхождения.

E28.1 Избыток андрогенов.

E29.0 Гиперфункция яичек.

E31.1 Полигландулярная гиперфункция.

1.5. Классификация заболевания или состояния.

В основу классификации синдрома ППР положен патогенетический принцип, учитывающий первичную локализацию патологического процесса в системе гипоталамус–гипофиз–гонады–надпочечники.

1. Гонадотропин-зависимое ППР.

• Гипоталамическая гамартома (эктопия гипоталамической ткани, вызванная патологией миграции нейронов в эмбриональном периоде).
• Объемные образования головного мозга (глиомы, астроцитомы, арахноидальные кисты хиазмально-селлярной области и дна 3 желудочка).
• Органическое поражение ЦНС (гидроцефалия, лучевая терапия, травма, в т.ч. хирургическая, воспалительное поражение).
• Генетически обусловленное (мутации в генах KISS1, GPR54, MKRN3).
• Обусловленное предварительным избытком половых стероидов, возникающим при периферических формах ППР.
• Идиопатическое ППР.
• Ассоциированное с синдромальной патологией (синдром Вильямса, синдром однородительской дисомии 14 хромосомы материнского происхождения, синдром Сильвера–Рассела).

2. Гонадотропин-независимое преждевременное половое развитие.

2.1. Обусловленное секрецией половых стероидов гонадами.

У девочек:

• Синдром МОБ.
• Персистирующие фолликулярные кисты.
• Первичный гипотиреоз (синдром Ван Вика–Громбаха)

У мальчиков:

• ХГЧ-секретирующие опухоли (герминомы).
• Синдром МОБ.
• Тестотоксикоз.
• Первичный гипотиреоз (синдром Ван Вика–Громбаха).

2.2. Обусловленное секрецией половых стероидов опухолями гонад или надпочечников.

• Эстроген-продуцирующие опухоли яичников.
• Андроген-продуцирующие опухоли яичников.
• Лейдигомы.
• Эстроген-продуцирующие опухоли надпочечников.
• Андроген-продуцирующие опухоли надпочечников.

2.3. Обусловленное избыточной секрецией андрогенов надпочечниками вследствие нарушений стероидогенеза (ВДКН) — всегда изосексуальное у мальчиков и гетеросексуальное у девочек.

• Дефицит 21-гидроксилазы.
• Дефицит 11β-гидроксилазы.
• Дефицит 3β-гидроксистероид-дегидрогеназы (только у девочек приводит к преждевременному адренархе).

3. Изолированные формы преждевременного полового развития.

3.1. Изолированное преждевременное телархе.

3.2. Изолированное преждевременное адренархе.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния.

Истинное гонадотропин-зависимое преждевременное половое развитие всегда бывает полным, т.е. у девочек после увеличения молочных желез и ускорения темпов роста появится половое оволосение и наступит менархе, а у мальчиков наряду с увеличением гениталий и ускорением роста будет происходить увеличение объема яичек.

При гонадотропин-независимом половом развитии у мальчиков происходит андрогенизация, однако нет стимулирующего воздействия ФСГ на гонады, вследствие чего не отмечается роста объема яичек; у девочек возможны нециклические менструалоподобные кровотечения, обусловленные резкими колебаниями уровня эстрогенов при кистах яичников или при синдроме МОБ.

Особенности клинической картины при различных нозологических формах ППР

Гипоталамическая гамартома (ГГ) — наиболее часто выявляемое образование центральной нервной системы (ЦНС) у детей с истинным ППР до 3 лет жизни вне зависимости от пола. ГГ не является опухолью, а представляет собой врожденную эктопию гипоталамической ткани. ГГ в 70% случаев вызывает ППР [32]. Помимо ППР, гамартомы гипоталамической локализации могут сопровождаться неврологическими и поведенческими аномалиями. Типичным проявлением интрагипоталамического (сесильного) типа гамартом является приступы насильственного смеха (gelastic seizures). Часто отмечаются эмоциональная лабильность, агрессивность, снижение памяти, возможно снижение интеллекта [33][34].

Глиомы и астроцитомы как причина истинного ППР встречаются значительно реже. Большинство глиом, сопровождающихся клинической картиной ППР, локализуются в области хиазмы и дна 3-го желудочка или распространяются вдоль зрительного тракта. Подавляющее число глиом обладает низкой пролиферативной активностью и представляют собой доброкачественные пилоидные астроцитомы, обладающие тенденцией к медленному росту. Анапластические астроцитомы (злокачественный вариант глиомы) встречается преимущественно у взрослых. На МР-снимках глиомы представляют собой однородную массу, сходную по плотности с веществом мозга. Оптические глиомы небольших размеров могут манифестировать только симптомами ППР, большие размеры опухоли хиазмы и дна 3-го желудочка могут сопровождаться явлениями несахарного диабета, СТГ-дефицита, сужением полей зрения, снижением остроты зрения и общемозговыми симптомами, связанными с повышением внутричерепного давления. Достаточно часто симптомы ППР, или ускоренного пубертата, развиваются сразу после оперативного удаления или облучения глиом хиазмально-селлярной локализации [35].

Синдром МакКьюна–Олбрайта–Брайцева — мультисистемное заболевание, компонентами которого являются пятна цвета «кофе с молоком», фиброзная дисплазия скелета, гиперфункция эндокринных желез (гонад, соматотрофов гипофиза, фетальной коры надпочечников, щитовидной железы), а также ряд патологий других органов (тахикардия, холестатический гепатит, гастроинтестинальные полипы, внутрипротоковая папиллярно-муцинозная опухоль поджелудочной железы) [17][36]. Фиброзная дисплазия проявляется деформациями верхних конечностей, деформациями нижних конечностей по типу пастушьего посоха, деформациями черепа, патологическими переломами костей, сопровождается гиперфосфатурией с возможностью развития гипофосфатемического рахита [37]. Характерной особенностью периферического ППР при синдроме МОБ у девочек является волнообразное течение с непредсказуемой частотой появления признаков ППР в виде увеличения молочных желез с/или без кровянистых выделений из половых путей [16][17][38]. У мальчиков при синдроме МОБ чаще наблюдается макроорхидизм без других признаков ППР и в отсутствие повышения тестостерона [16–18].

Активирующие мутации гена рецептора к ЛГ приводят к периферическому ППР только у мальчиков, и такой вариант заболевания называется тестотоксикоз. Его отличительной чертой является высокий уровень тестостерона при подавленных уровнях гонадотропинов и при размере яичек, не соответствующем повышенным значениям тестостерона (не более 6–8 мл), поскольку основной объем яичек составляют структуры, рост которых стимулируется ФСГ. При данной нозологии отмечается ранняя манифестация (на первом году жизни) и быстрая прогрессия признаков полового развития [12][13].

ХГЧ-секретирующие герминогенные опухоли. В детском возрасте встречаются ХГЧ-секретирующие гепатобластомы, реже медиастинальные тератомы и тератобластомы, ретроперитонеальные карциномы, хориокарциномы и герминомы гонад. Для краниальных ХГЧ-секретирующих опухолей наиболее типичная локализация — пинеальная область, реже супраселлярная цистерна. До 30% герминативно-клеточных опухолей имеют злокачественный характер. Краниальные ХГЧ-секретирующие опухоли характеризуются многообразной неврологической симптоматикой. При супраселлярной локализации в неврологической симптоматике преобладают симптомы повышения внутричерепного давления и зрительные нарушения, связанные с поражением оптической хиазмы. Возможны эндокринные нарушения: с высокой частотой встречается несахарный диабет, реже — СТГ-дефицит. При опухолях, локализующихся в пинеальной области, ведущей является неврологическая симптоматика, обусловленная сдавлением тенториума: нистагм, парез взора вверх, анизокория, а также выраженные симптомы внутричерепной гипертензии [39].

Синдром Ван Вика–Громбаха характеризует ППР на фоне декомпенсированного первичного гипотиреоза. У девочек отмечаются кровянистые выделения из половых путей, реже — увеличение молочных желез и галакторея, у мальчиков — увеличение в объеме яичек. Костный возраст, как правило, отстает. После назначения заместительной терапии левотироксином натрия симптомы ППР регрессируют [25–27].

Однородительская дисомия 14 хромосомы материнского происхождения, делеции 14 хромосомы отцовского происхождения и нарушения метилирования дифференциально метилируемых регионов 14 хромосомы приводят к развитию синдрома Темпла (по имени автора, впервые описавшего это заболевание в 1991 г.), включающего в себя: дефицит веса, пре- и постнатальную задержку роста, гипотонию, акромикрию кистей и стоп, умеренные проявления лицевого дисморфизма, легкую степень задержки умственного развития, преждевременное половое развитие с ранним менархе, которое наступает в возрасте 8–10 лет, сопровождающееся опережением костного возраста в отсутствие значимого ускорения роста [7][8].

Синдром Вильямса (СВ) — это мультисистемное заболевание, обусловленное делециями длинного плеча 7 хромосомы. При СВ отмечается ряд фенотипических черт (характерное «лицо эльфа», пухлые губы и хриплый голос), поведенческих особенностей (чрезмерно дружелюбное поведение, умственная отсталость) и патологий различных органов и систем (надклапанный аортальный стеноз, стеноз периферических легочных артерий, аномалии развития почек, конечный рост ниже среднего и др.). Из эндокринных нарушений при СВ отмечаются гиперкальциемия с манифестацией в первые годы жизни, гипотиреоз, нарушения углеводного обмена, центральное преждевременное половое развитие с манифестацией в возрасте 6–7 лет [6].

Преждевременное изолированное телархе характеризуется увеличением молочных желез до 3 стадии развития по Tanner, без ускорения костного возраста и прогрессии других вторичных половых признаков [29, 40]. Чаще всего возникает в течение первых двух лет жизни и в большинстве случаев регрессирует. После 2 лет также возможно возникновение изолированного телархе, однако в таких случаях повышен риск трансформации изолированного телархе в полную центральную форму ППР [29].

Преждевременное изолированное адренархе не является признаком истинного центрального ППР, так как процесс активации сетчатой зоны коры надпочечников, где образуются андрогены, не регулируется гонадотропными гормонами. Клиническими признаками преждевременного адренархе являются типичные проявления гиперандрогении в виде появления лобкового оволосения, запаха пота и угревой сыпи, также характерно ускорение костного возраста [29][30][41]. Преждевременное адренархе — это диагноз-исключение, который может быть установлен только после обследования на предмет других возможных причин гиперандрогении.

2. ДИАГНОСТИКА ЗАБОЛЕВАНИЯ ИЛИ СОСТОЯНИЯ.

• Рекомендуется обследование детям с клиническими признаками ППР — девочкам с вторичными половыми признаками, манифестировавшими до 8 лет и мальчикам с вторичными половыми признаками, манифестировавшими до 9 лет [5][10]. УДД — 5, УУР — С

Диагностика ППР происходит поэтапно. На первом этапе необходимо констатировать наличие преждевременного полового развития, выделить группу неполных форм, т.н. изолированное телархе и адренархе. На втором этапе у пациентов с подтвержденным преждевременным половым развитием необходимо установить нозологический вариант с целью определения тактики лечения.

2.1. Жалобы и анамнез.

• При сборе анамнеза рекомендуется уточнить следующие вопросы:

- Сроки появления молочных желез у девочек: появление молочных желез на первом году жизни чаще встречается при изолированном телархе [40][42] УДД — 4, УУР — С.

- Скорость прогрессии вторичных половых признаков: для овариальных эстрогенпродуцирующих кист яичников характерно интермиттирующее течение полового развития [43–46]. УДД — 4, УУР — С.

- Скорость роста за предшествующее 3–6 мес: при преждевременном изолированном телархе и адренархе нет ускорения роста. Отсутствие ускорения роста наблюдается при ППР на фоне гипопитуитаризма при арахноидальных кистах, септо-оптической дисплазии, опухолях ЦНС, после облучения ЦНС и при пороках развития гипоталамо-селлярной области. [47–49]. УДД — 3, УУР — B.

- Наличие признаков частых компонентов синдрома МакКьюна-Олбрайта-Брайцева: фиброзная дисплазия и/или пятна цвета «кофе с молоком» с неровными «географическими» краями [16][17][50–52]. УДД — 4, УУР — С.

- Наличие неврологической симптоматики и симптомов несахарного диабета: преждевременное половое развитие может быть последствием органического поражения ЦНС [53][54]. УДД — 4, УУР — С.

- Наличие признаков синдромальной патологии (возможные синдром Вильямса, Сильвера-Рассела, Темпла): стигмы дисэмбриогенеза, отставание в развитии, низкорослость, поведенческие особенности, пороки развития сердца, гиперкальциемия, признаки мышечной гипотонии, низкорослость и т.д.

2.2. Физикальное обследование.

• Рекомендуется проводить клиническую оценку полового развития на основании шкалы Tanner всем детям для определения степени полового созревания и ее соответствия возрасту ребенка: степень полового развития Tanner 2 и более у девочек младше 9 лет и мальчиков младше 9 лет является критерием ППР [53][55][56]. УДД — 4, УУР — С.
• Рекомендуется девочкам младше 8 лет и мальчикам младше 9 лет с клиническими признаками ППР выполнять:

-антропометрию с целью оценки коэффициента стандартного отклонения по росту — превышение роста более 2SD относительного целевого роста на данный возраст является критерием ППР [5][28][47]. УДД — 5, УУР — С;

-подсчет скорости роста за предшествующие 6–12 мес с целью определения скорости роста — увеличение скорости роста более 2SD за предшествующий период свидетельствуют в пользу ППР [5][28][47]. УДД — 5, УУР — С.

• Рекомендуется мальчикам проводить оценку объема гонад или длину яичка. Несоответствие размера яичек степени полового развития является критерием гонадотропин-независимого преждевременного половом развитии [11]. УДД — 5, УУР — С.
• Рекомендуется девочкам проводить оценку менструальной функции — наличие менструаций у девочек младше 8 лет является критерием ППР [5][17]. УДД — 5, УУР — С.

Комментарии.

Дополнительно при осмотре можно выявить сопутствующие симптомы, характерные для отдельных нозологических форм:

- Наличие пятен цвета «кофе с молоком» с неровными географическими краями характерно для синдрома МОБ.

- Наличие округлых/овальных пятен цвета «кофе с молоком», веснушек в подмышечных областях, нейрофибром характерно для нейрофиброматоза 1 типа, при котором развитие ППР обусловлено глиомами зрительного нерва.

- Наличие деформаций костей конечностей по типу пастушьего посоха, деформаций и асимметрий черепа характерно для синдрома МОБ.

- Наличие неврологической симптоматики (нистагм, косоглазие, шаткость походки и т.п.) может свидетельствовать в пользу органического поражения ЦНС.

- Нерегулярные менструалоподобные реакции характерны для синдрома МОБ.

2.3. Лабораторные диагностические исследования.

• Рекомендуется девочкам младше 8 лет с клиническими признаками ППР и мальчикам младше 9 лет с клиническими признаками ППР определение уровня гонадотропных гормонов (исследование лютеинизирующего гормона (ЛГ) крови, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) крови и половых стероидов (исследование уровня общего тестостерона в крови, исследований уровня общего эстрадиола в крови) для подтверждения преждевременного полового развития и дифференциальной диагностики его формы [5][57–61]. УДД — 4, УУР — С.

Комментарии.

-Наибольшей информативностью в диагностике гонадотропин-зависимого ППР обладает уровень ЛГ, но только при использовании высокочувствительных методик (ICMAС чувствительностью 0,01 Ед/л или ECLIA с чувствительностью 0,1 Ед/л) и наличии в лаборатории допубертатных нормативов.

- Значение ЛГ выше 0,3 Ед/л при использовании вышеуказанных методик с высокой вероятностью свидетельствует о наличии гонадотропин-зависимого ППР [57–60].

- Значение ЛГ менее 0,3 Ед/л не позволяет исключить гонадотропин-зависимое ППР, так как до 50% здоровых девочек со второй стадией полового развития имеют допубертатный уровень ЛГ [60][62–64].

- Уровень ЛГ у здоровых девочек младше 2 лет может соответствовать пубертатным значениям в соответствии с характерным для этого возраста «мини-пубертатом», что следует иметь в виду при интерпретации результатов [65][66].

- У девочек в возрасте до 3 лет с пальпируемыми молочными молочными железами повышенный уровень ФСГ при допубертатных значениях ЛГ указывает на наличие неполной формы ППР — преждевременного телархе [67][68].

• Рекомендуется девочкам младше 8 лет с клиническими признаками ППР и мальчикам младше 9 лет с клиническими признаками ППР проведение пробы с аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона короткого действия с целью дифференциальной диагностики гонадотропин-зависимого варианта ППР и гонадотропин-независимых форм ППР [5][60][67]. УДД — 5, УУР — С.

Комментарии. При клинической картине, соответствующей стадии полового развития по Tanner 3 и выше, в сочетании с пубертатным уровнем ЛГ, в проведении пробы с аналогом Гн-РГ нет необходимости.

Методика проведения пробы с гонадотропин-рилизинг-гормоном: определяется базальный уровень ЛГ и ФСГ крови, вводится аналог ГнРГ короткого действия, на фоне стимуляции которым определяется в динамике уровень ЛГ и ФСГ крови. Препараты ГнРГ, использующиеся для пробы, и временные точки забора крови представлены в таблице 2.

Критерии оценки пробы с гонадотропин-рилизинг-гормоном: повышение ЛГ более 6 Ед/л на фоне стимуляции свидетельствует в пользу гонадотропин-зависимого ППР [60][61][68–74].

В инструкции к применению #трипторелина** 0,1 мг и #бусерелина** 150 мкг/доза нет указания на применение в рамках диагностических тестов при обследовании по поводу нарушений полового развития. Однако данные препараты применяются с указанной выше целью вне зарегистрированных показаний на основании результатов эффективности и безопасности по международным данным и клиническим опытом в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» [75–80].

Ранее пороговым значением ЛГ на пробе с аналогом ГнРГ, подтверждающим центральное ППР, считалось значение 10 Ед/л, однако в соответствии с данными международных исследований и клиническим опытом в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии», рекомендовано снизить пороговое значение до 6 Ед/л [60][61][68–74].

Отсутствие повышения ЛГ свидетельствует в пользу гонадотропин-независимого ППР.

Превышение уровня ФСГ над уровнем ЛГ свидетельствует в пользу изолированного телархе. Исследование уровня общего тестостерона крови у мальчиков, исследование уровня общего эстрадиола у девочек позволяет подтвердить диагноз ППР при выраженной прогрессии полового развития и не является информативным на ранних стадиях истинного преждевременного полового развития.

Значительное превышение уровня общего эстрадиола крови на фоне допубертатных значений гонадотропных гормонов является критерием эстроген-секретирующих кист и опухолей яичников [17][19][20][44–46, 81].

Значительное превышение уровня андрогенов крови на фоне допубертатных значений гонадотропных гормонов является критерием гиперфункции яичек, опухолей яичек или надпочечников [11][13].

• Рекомендуется у мальчиков с ППР обязательное определение исследование уровня 17-гидроксипрогестерона (17ОНР) в крови для исключения врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН), альфа-фетопротеина, бета-субъединицы хорионического гонадотропина человека (β-ХГЧ) для исключения герминогенных опухолей, исследование уровня дегидроэпиандростерона (ДГЭА) крови и/или дегидроэпиандростерона сульфата крови (ДГЭА-С) для исключения андроген-продуцирующих опухолей надпочечников [82–87]. УДД — 4, УУР — С.
• Рекомендуется у девочек с преждевременным адренархе обязательное исследование уровня 17ОНР и ДГЭА/ДГЭА-С для исключения ВДКН; андростендиона крови, ДГЭА/ДГЭА-С крови и общего тестостерона крови для исключения андроген-продуцирующих опухолей яичников или надпочечников [82][84][88][89]. УДД — 4, УУР — С.

Комментарии.

- При идиопатическом преждевременном адренархе уровень ДГЭА-С (ДГЭА-С менее вариабельный показатель по сравнению с ДГЭА) соответствует 2 стадии по Tanner (40–135 мкг/дл или 1,1–3,7 мкмоль/л), тогда как при андроген-продуцирующих опухолях надпочечников ДГЭА-С превышает 500 мкг/дл (15 мкмоль/л).

- Уровень 17ОНР выше 15 нмоль/л (5нг/мл) с высокой вероятностью свидетельствует о неклассической форме дефицита 21-гидроксилазы. В сомнительных случаях (уровень 17ОНР 6–15 нмоль/л) рекомендовано дообследование (изложены в протоколах по ВДКН).

2.4. Инструментальные диагностические исследования.

• Рекомендуетсядевочкам младше 8 лет с клиническими признаками ППР и мальчикам младше 9 лет с клиническими признаками ППР проведение рентгенограммы кистей рук для оценки костного возраста [90–99]. УДД — 3, УУР — C.

Комментарии.

- Определение костного возраста проводится на основании рентгенографии кистей (левой кисти для правшей) — опережение костного возраста более чем на 2 года от паспортного является критерием ППР [90][95][96][98][99].

- При определении костного возраста рекомендуется использовать атлас Greulich-Pale, или систему Tanner-Whitehouse, или метод Бухмана [90][92][93][96].

• Рекомендуетсяпроведение МРТ головного мозга при доказанном гонадотропин-зависимом характере ППР девочкам с манифестацией ППР в возрасте 6 лет и младше и мальчикам с манифестацией ППР до 9 лет с целью исключения объемных образований гипоталамо-селлярной области [3][32][34][100][101]. УДД — 4, УУР — C.

Комментарии.

- Обязательно проведение МРТ у всех мальчиков с гонадотропин-зависимым ППР и у девочек младше 6 лет.

- Девочкам с дебютом гонадотропин-зависимого ППР в промежутке от 6 до 8 лет МРТ проводится при наличии неврологической симптоматики и/или признаков гипопитуитаризма [3][102].

- Поскольку гонадотропин-зависимое ППР не связано с аденомами гипофиза, нет необходимости в контрастном усилении при проведении МРТ.

• Рекомендуется проведение УЗИ мошонки мальчикам с клиническими признаками ППР для оценки соответствия возрасту объема яичек, исключения объемных образований яичек мальчикам с клиническими признаками ППР [103–106]. УДД — 4, УУР — C.
• Рекомендуется проведение УЗИ органов малого таза девочкам с клиническими признаками ППР для оценки соответствия возрасту размеров матки и объема яичников, исключения объемных образований яичников [3][44–46]. УДД — 3, УУР — В.
• Рекомендуется проведение визуализирующих методов исследования надпочечников (УЗИ надпочечников и/или МРТ надпочечников, или по показаниям МСКТ надпочечников) для исключения объемных образований и гиперплазии надпочечников детям с адренархе и/или повышенным уровнем ДГЭА/ДГЭА-С. [84–88][106] УДД — 4, УУР — C.

Комментарии:

- наличие эхо-признаков фолликула более 1 см в диаметре у девочки препубертатного возраста определяется как киста яичника;

- при проведении УЗИ органов малого таза в рамках диагностики ППР следует оценивать соответствие размеров матки и объема яичников возрасту. Объем яичников рассчитывается по формуле: длина (см) × ширина (см) × высота (см) × 0,5233. При центральном ППР у девочек отмечаются бÓльшие размеры матки и объем яичников (по сравнению с препубертатным контролем и девочками с изолированным телархе) [107];

- высокоспецифичным, но малочувствительным признаком гонадотропин-зависимого преждевременного полового развития является наличие эхо-признаков эндометрия [43];

- у девочек на стадии манифестации гонадотропин-зависимого ППР матка и яичники могут быть еще допубертатных размеров, в связи с чем при дифференциальной диагностике между гонадотропин-зависимым преждевременным половым развитием и изолированным телархе проведение УЗИ матки и яичников у девочек может использоваться только как вспомогательный метод [43][108][109].

• Рекомендуется проведение МРТ головного мозга, УЗИ печени, КТ средостения мальчикам с ППР и повышенным ХГЧ с целью поиска герминативно-клеточных опухолей [39][109–113]. УДД — 5, УУР — С.

2.5 Иные диагностические исследования

• Детям с диагнозом синдром МакКьюна-Олбрайта-Брайцева рекомендуется обследование для исключения других компонентов заболевания [114]. УДД — 5, УУР — С.

Комментарии. Пациентам с синдромом МОБ необходимо регулярное обследование с целью скрининга компонентов заболевания:

- УЗИ щитовидной железы для исключения узлов.

- Исследование уровня свободного тироксина (св.Т4) крови, исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови для исключения тиреоидной автономии.

- Исследование уровня соматотропного гормона в крови, исследование уровня пролактина крови, исследование уровня инсулиноподобного ростового фактора 1 в крови (ИФР-1) для исключения акромегалии и гиперпролактинемии

- Оценка уровня тубулярной реабсорбции фосфатов для исключения гипофосфатемического рахита.

- Исключение синдрома Кушинга у детей первых лет жизни (исследование уровня адренокортикотропного гормона в крови (АКТГ), исследование уровня общего кортизола крови, исследование уровня свободного кортизола в моче мочи, исследование уровня дегидроэпиандростерона сульфата в крови (ДГЭА-С).

- Проведение глюкозотолерантного теста с определением СТГ (по показаниям — при повышенном уровне СТГ и/или ИФР-1).

- МРТ головного мозга для исключения аденомы гипофиза (по показаниям — при отсутствии подавления СТГ на пробе или при гиперпролактинемии).

- Сцинтиграфия костей всего тела для уточнения распространенности фиброзной дисплазии (после 5–6 лет) и/или рентгенография в прямой проекции нижних конечностей для исключения очагов фиброзной дисплазии, угрожаемых патологическими переломами и/или требующих оперативного лечения.

- МСКТ головы (по показаниям — для уточнения очагов фиброзной дисплазии черепа).

- Офтальмоскопия (по показаниям — для исключения атрофии зрительных нервов при наличии очагов фиброзной дисплазии черепа).

• Детям с ППР вследствие объемных образований головного мозга, локализующихся в хиазмально-селлярной области, и детям с ППР, перенесшим облучение хиазмально-селлярной области рекомендуетсяобследование для исключения гипопитуитаризма [114–119]. УДД — 4, УУР — С.

3. ЛЕЧЕНИЕ, ВКЛЮЧАЯ МЕДИКАМЕНТОЗНУЮ И НЕМЕДИКАМЕНТОЗНУЮ ТЕРАПИИ, ДИЕТОТЕРАПИЮ, ОБЕЗБОЛИВАНИЕ, МЕДИЦИНСКИЕ ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ

3.1. Консервативное лечение.

Терапевтическая тактика определяется этиологическим вариантом ППР. Целью лечения ППР является торможение прогрессирования костного возраста и препятствие прогрессии полового развития, что позволит адаптировать пациентов с психологической и социальной точек зрения.

• Рекомендуется назначение пролонгированных аналогов гонадотропин-рилизинг гормона при установленном диагнозе гонадотропин-зависимого преждевременного полового развития у девочек до 6 лет и у мальчиков до 9 лет [3][120] УДД — 5, УУР — C.
• Рекомендуется при установленном диагнозе гонадотропин-зависимого преждевременного полового развития у девочек с 6 до 8 лет индивидуальное решение вопроса о назначении пролонгированных аналогов гонадотропин-рилизинг гормона [3][121] УДД — 5, УУР — C.

Комментарии.

- Возможно назначение пролонгированных аналогов ГнРГ после 8 лет у девочек и 9 лет у мальчиков при наличии приобретенного СТГ дефицита на фоне опухолей ЦНС в том случае, если есть возможность терапии препаратами гормона роста (H01AС: Соматропин Гормоны передней доли гипофиза и их аналоги) для улучшения ростового прогноза.

- Пациентов с гонадотропин-зависимой формой ППР следует включать в Федеральный регистр лиц, страдающих жизнеугрожающими и хроническими прогрессирующими редкими (орфанными) заболеваниями, приводящими к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности» [121].

- В группе девочек с гонадотропин-зависимым преждевременным половым развитием в возрасте от 6 до 8 лет достоверного улучшения ростового прогноза не получено. Вопрос о назначении терапии в данной группе пациентов решается индивидуально с учетом психологической составляющей [122].

- В России на сегодняшний день зарегистрированы для использования у детей с гонадотропин-зависимым преждевременным половым развитием два препарата из группы пролонгированных аналогов ГнРГ для ежемесячных инъекций: #трипторелин** 3,75 мг и #лейпрорелин** 3,75 мг. Оба препарата имеют схожую эффективность и безопасность. Препараты трипторелин** или лейпрорелин** назначаются в/м 1 раз в 28 дней в стартовой дозе 3,75 мг вне зависимости от веса ребенка [123–127].

- В России имеются пролонгированные аналоги ГнРГ более длительного действия — трипторелин**11,25 мг и #лейпрорелин** 11,25 мг, которые назначаются в/м с частотой 1 раз в 12 нед. Эти препараты используются в Европе и США в лечении детей с преждевременным половым развитием с доказанной эффективностью и безопасностью [3][120].

• Детям, получающим терапию пролонгированными аналогами ГнРГ по поводу ППР, рекомендуетсяобязательное соблюдение условий терапии пролонгированными аналогами ГнРГ: непрерывность терапии, ведение календаря и соблюдение режима инъекций [117][128]. УДД — 5, УУР — C.
• Детям, получающим терапию пролонгированными аналогами ГнРГ по поводу ППР, рекомендуетсярегулярная оценка эффективности проводимой терапии [3][120]. УДД — 5, УУР — С.

Комментарии. Оценка эффективности проводится не раньше, чем через 3 мес от начала лечения, затем не реже 1 раза в год. Оценка результата лечения проводится только по совокупности клинических и лабораторных показателей [3][129].

Протокол ведения пациентов, получающих терапию пролонгированными аналогами ГнРГ:

• Оценка полового развития — 1 раз/6 мес.
• Антропометрия — 1 раз/6 мес.
• Рентгенография кистей (1 раз/год), при высоких темпах роста и прогрессии полового развития — 1 раз/6 мес.
• Исследование уровня гормонов крови: ЛГ (целевой уровень менее 0,5 Ед/л), общий тестостерон (целевое значение менее 1 нмоль/л) или общий эстрадиол (целевое значение менее 70 пмоль/л) — 1 раз/6 мес. (анализы проводятся за 1–3 дня до очередной инъекции препарата).
• УЗИ органов малого таза у девочек — 1 раз/6 мес. в первый год лечения, далее по показаниям.

Критерии эффективности терапии.

1.Скорость роста (снижение до возрастной нормы).

2.Отсутствие прогрессии полового развития или регресс вторичных половых признаков.

3.Прогрессия костного возраста не более чем на 1 год за 1 год (проводится 1 раз в год, при необходимости через 6 мес).

4.Базальный уровень ЛГ и стероидных гормонов крови (общего тестостерона для мальчиков, общего эстрадиола для девочек) может служить критерием эффективности только в том случае, если до начала лечения имелся повышенный уровень этих гормонов; умеренно повышенный уровень ФСГ не является признаком отсутствия эффекта от терапии.

В сомнительных случаях через 6 месяцев от начала терапии (при неполном соответствии критериям эффективности терапии) проводится проба с аналогом ГнРГ (за 1 день до очередной инъекции аналога Гн-РГ), критерием эффективности лечения является отсутствие выброса ЛГ на пробе более 4 Ед/л [130–137]. Считается доказанным отсутствие негативного влияния длительной терапии пролонгированными аналогами ГнРГ на набор веса и снижение минеральной плотности костной ткани у детей с ППР [129].

В настоящее время не существует четких критериев, определяющих сроки отмены терапии, каждый случай рассматривается индивидуально, принимая во внимание следующие критерии [3]:

- Достижение пубертатного возраста (девочки 10–12 лет, мальчики 11–13 лет).

- Достижение костного возраста (девочки 12–13 лет, мальчики 14 лет).

- Снижение скорости роста менее 2 SD для данного костного возраста.

- Достижение роста, соответствующего костному возрасту (конечный прогнозируемый рост, близкий к целевому).

- Психологическая готовность ребенка и родителей.

• Рекомендуется коррекция терапии детям, получающим терапиюпролонгированными аналогами ГнРГ по поводу ППР, в случае недостаточного подавления гонадотропинов на фоне лечения (рекомендуется увеличение дозы препарата (трипторелина или лейпрорелина) с 3,75 мг/28 дней до 7,5 мг/28 дней) [131][137]. УДД — 3, УУР — B.

Лечение гонадотропин-независимого ППР.

1.Детям с ППР вследствие врожденной дисфункции коры надпочечников рекомендуется проводить (обследование и лечение) в соответствии с клиническими рекомендациями по ВДКН [138]. УДД — 5, УУР — С.

2.Детям с гонадотропин-независимыми формами ППР вопрос о назначении лечения рекомендуется решать в каждом случае индивидуально в специализированных центрах [11][139]. УДД — 5, УУР — С.

Комментарии. В настоящее время используются ингибиторы ароматазы 3 поколения — #летрозол, #анастрозол**; антиэстрогены — #тамоксифен** или #фулвестрант**; антиандрогены — #бикалутамид**; при этом не существует единых общепринятых схем и доз терапии гонадотропин-независимых форм преждевременного полового развития данными препаратами, но по данным мировой практики при лечении гонадотропин-независимого преждевременного полового развития #летрозол используют в дозе 2,5 мг ежедневно перорально, #анастрозол** 1 мг в день ежедневно, перорально, #тамоксифен** в дозе 10–20 мг в день ежедневно перорально, #фулвестрант** 4 мг/кг внутримышечно каждые 28 дней, #бикалутамид** в дозах от 12,5 до 100 мг/день по данным разных источников [140–148].

Диагноз «Преждевременное половое развитие» не значится в показаниях к применению ни у одного из вышеперечисленных препаратов, поэтому при назначении лекарственного препарата вне зарегистрированных показаний рекомендуется обязательное подробное информирование родителей с подписанием ими информированного согласия и инициация или согласование терапии в специализированных научных центрах с проведением врачебной комиссии [139].

Лечение гонадотропин-независимого преждевременного полового развития при синдроме МОБ у девочек назначается в случае опережения костного возраста на 2 года и более, частых эпизодов кровянистых выделений. В настоящее время рекомендуется назначение ингибитора ароматазы 3 поколения — #летрозол** 2,5 мг × 1 раз в день. При неэффективности данной терапии — сочетание или замена на антиэстрогены — #тамоксифен** 10 мг × 1 раз в день или #фулвестрант** 4 мг/кг/месяц [114][140–145].

Для лечения гонадотропин-независимого преждевременного полового развития при синдроме МОБ у мальчиков, сопровождающегося опережением костного возраста на 2 года и более, и для лечения тестотоксикоза в настоящее время рекомендуется назначение ингибитора ароматазы 3 поколения #анастрозол** 1 мг × 1 раз в день перорально сочетании с антиандрогенами #бикалутамидом** в дозах от 12,5 до 100 мг/день [146–148].

Возможна трансформация гонадотропин-независимого ППР в гонадотропин-зависимое при костном возрасте, близком к пубертатному. Для диагностики данного состояния используется стандартная проба с аналогом ГнРГ. При доказанном гонадотропин-зависимом характере ППР у детей с первично периферическим ППР возможно применение пролонгированных аналогов ГнРГ [11][149][150]. УДД — 3, УУР — B.

3.2. Хирургическое лечение.

• Хирургическое или лучевое лечение объемных образований головного мозга у детей с ППР рекомендуется проводить только по показаниям, определяемым врачом-нейрохирургом: гонадотропин-зависимое преждевременное половое развитие хорошо поддается терапии пролонгированными аналогами ГнРГ вне зависимости от нозологического варианта и не является показанием к хирургическому лечению [125][126][129][130][131][151]. УДД — 5, УУР — С.
• Детям с ППР, обусловленным объемными образованиями надпочечников и гонад, рекомендовано хирургическое лечение (см. протокол ведения пациентов с опухолями надпочечников и гонад) [152][153][154][155]. УДД — 3, УУР — B.
• Не рекомендуетсяхирургическое удаление кист яичников девочкам при синдроме МОБ, учитывая потенциальный негативный эффект на фертильность и высокую вероятность рецидива кист в оставшейся ткани яичника. Исключение составляют случаи длительной персистенции кист и подозрение на новообразование [114]. УДД — 5, УУР — C.

3.3. Иное лечение.

• Детям с синдромом МакКьюна-Олбрайта-Брайцева рекомендовано проводить терапию каждого компонента заболевания в зависимости от представленности проявлений заболевания в каждом конкретном случае [114]. УДД — 5, УУР — C.

Комментарии. Мальчики с ХГЧ-секретирующими герминативно-клеточными опухолями получают лечение у врачей-онкологов по соответствующим протоколам [156]. УДД — 3, УУР — B.

4. МЕДИЦИНСКАЯ РЕАБИЛИТАЦИЯ, МЕДИЦИНСКИЕ ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ МЕТОДОВ РЕАБИЛИТАЦИИ

При отсутствии своевременного назначения лечения при преждевременном половом развитии отмечается ускоренное закрытие зон роста и негативный прогноз конечного роста, что может потребовать психологической поддержки для адаптации пациента.

5. ПРОФИЛАКТИКА И ДИСПАНСЕРНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ, МЕДИЦИНСКИЕ ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ МЕТОДОВ ПРОФИЛАКТИКИ

• Всем детям рекомендуется для раннего выявления признаков преждевременного полового развития и своевременного назначения лечения проводить антропометрию (скорость роста за предшествующие 6–12 мес), оценку полового развития на основании шкалы Tanner [4][47]. УДД — 3, УУР — B.
• Детям с преждевременным половым развитием рекомендуется проводить регулярное обследование с оценкой параметров эффективности на фоне проводимого лечения [3][117]. УДД — 5, УУР — C.

6. ОРГАНИЗАЦИЯ ОКАЗАНИЯ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ.

Показания для госпитализации в медицинскую организацию.

• Плановая госпитализация в специализированный стационар (дневной стационар) детей с подозрением на ППР или для проведения динамического обследования показана при невозможности проведения обследования в полном объеме амбулаторно. Плановая госпитализация в специализированный стационар или дневной стационар детей с установленным диагнозом ППР показана при необходимости решения вопроса о назначении препаратов вне зарегистрированных показаний.
• Экстренная госпитализация детей в стационар с подозрением на ППР при наличии неврологической симптоматики, симптомах «острого живота» на фоне объёмных образований гонад или надпочечников.

Показания к выписке пациента из медицинской организации:

• После уточнения диагноза и определения дальнейшей тактики ведения.
• Маршрутизация пациента в специализированную медицинскую организацию при отсутствии возможности уточнения диагноза и определения тактики ведения в условиях госпитализации в текущей медицинской организации.

7. ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ, ВЛИЯЮЩАЯ НА ТЕЧЕНИЕ И ИСХОД ЗАБОЛЕВАНИЯ.

На течение и исход заболевания влияют сроки манифестации заболевания, сроки установления диагноза, особенности основного заболевания, на фоне которого развилось преждевременного половое развитие

Б1. АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ ППР У ДЕВОЧЕК С ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫМ УВЕЛИЧЕНИЕМ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ

Б2. АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ ППР У ДЕВОЧЕК С ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫМ УВЕЛИЧЕНИЕМ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ И МЕНСТРУАЛОПОДОБНЫМИ ВЫДЕЛЕНИЯМИ

Б3. АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ ППР У ДЕВОЧЕК С ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫМ ИЗОЛИРОВАННЫМ АДРЕНАРХЕ

Б4. АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ ППР У МАЛЬЧИКОВ

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Порядок обновления клинических рекомендаций. Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию — не реже чем 1 раз в 3 года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утвержденным КР, но не чаще 1 раза в 6 мес.

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием и публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.