Preview

Войти

Регистрация нового пользователя Забыли Ваш пароль?

Проблемы Эндокринологии

Расширенный поиск

Тиреотоксикоз у пациентки с синдромом Шерешевского–Тернера: терапия радиоактивным йодом

https://doi.org/10.14341/probl13132

Содержание

Перейти к:

Аннотация

Синдромом Шерешевского–Тернера (СШТ) - хромосомное заболевание, при котором в клетках женского организма одна Х-хромосома нормальная, а другая отсутствует или структурно изменена. Данные генетические аберрации приводят к появлению ряда отклонений в росте и развитии и повышают риск развития аутоиммунных заболеваний, в том числе затрагивающих щитовидную железу (ЩЖ). Патология ЩЖ при СШТ может быть представлена аутоиммунным тиреоидитом (АИТ), гипотиреозом или тиреотоксикозом различного генеза (болезнь Грейвса (БГ), АИТ в стадии тиреотоксикоза).
Тиреотоксикоз — синдром, обусловленный избытком циркулирующих в крови гормонов ЩЖ. Одна из основных причин тиреотоксикоза — БГ, органоспецифичное аутоиммунное заболевание, обусловленное выработкой стимулирующих антител к рецепторам тиреотропного гормона. Существует три варианта лечения тиреотоксикоза при БГ: консервативный, хирургический, радионуклидный. Персонализированный подход к лечению особенно важен при наличии у пациента сопутствующих фоновых заболеваний, затрагивающих генотип.
Мы представляем клинический случай пациентки Б. с СШТ и БГ, которая направлена к радиологу в отделение радионуклидной терапии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. Особенности анамнеза: на этапе неонатального скрининга у пациентки диагностирован врожденный гипотиреоз, в возрасте 3 лет инициирована терапия тиреоидными гормонами. В возрасте 21 года у пациентки манифестировал тиреотоксикоз, причиной которого была БГ. На фоне тиреостатической терапии развился токсический гепатит. С учетом непереносимости консервативной терапии рекомендована терапия радиоактивным йодом 131I, в результате которой развился гипотиреоз.

Для цитирования:

Гусейнова Р.М., Просвирнина А.А., Корчагина М.О., Трухин А.А., Шеремета М.С. Тиреотоксикоз у пациентки с синдромом Шерешевского–Тернера: терапия радиоактивным йодом. Проблемы Эндокринологии. 2022;68(6):49-58. https://doi.org/10.14341/probl13132

For citation:

Guseinova R.M., Prosvirnina A.A., Korchagina M.O., Trukhin A.A., Sheremeta M.S. Thyrotoxicosis in a patient with Turner syndrome: radioactive iodine therapy. Problems of Endocrinology. 2022;68(6):49-58. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl13132

АКТУАЛЬНОСТЬ

Связь между заболеваниями щитовидной железы (ЩЖ) и синдромом Шерешевского–Тернера (СШТ) впервые была предложена Atria и соавт. в 1948 г., когда было сообщено о посмертном обнаружении небольшой ЩЖ с лимфоцитарной инфильтрациейу молодой женщины с СШТ [1]. Известно, что у пациентов с СШТ нередко выявляются аутоиммунные заболевания, в том числе затрагивающие эндокринную систему [2]. Патология ЩЖ включает гипотиреоз, тиреотоксикоз и аутоиммунный тиреоидит (АИТ). АИТ встречается наиболее часто, он может иметь тиреотоксическую фазу или переходить в стойкий гипотиреоз [3–7]. Также возможно носительство антител к тиреопероксидазе без нарушений функции ЩЖ.

Изучая распространенность и частоту заболеваний ЩЖ у взрослых с СШТ, M. El-Mansoury и соавт. обнаружили, что гипотиреоз развивается значительно чаще у лиц с СШТ, чем в контрольной группе (25% против 2%; P<0,0001). При этом нарушение функции ЩЖ с развитием гипотиреоза проявляется довольно рано, в возрасте около 8 лет, чаще у девочек с изохромосомой iXq, что требует тщательного обследования этой когорты пациентов с раннего возраста [8]. АИТ при СШТ имеет тенденцию к переходу в манифестный гипотиреоз или тиреотоксикоз [9].

СШТ — хромосомное заболевание, встречающееся с частотой 1:2000–1:2500 новорожденных девочек [10][11]. В норме в соматических клетках женского организма 46 хромосом, из них две половые Х-хромосомы (кариотип 46, XX), каждая из которых имеет короткое плечо p и длинное плечо q [12]. На ранних этапах эмбрионального развития в каждой клетке женщины одна Х-хромосома случайным образом инактивируется, образуя тельце Барра (половой хроматин) [13]. Данный процесс называется дозовой компенсацией Х-сцепленных генов. В последующем все клетки из одной клеточной линии будут иметь одну и ту же инактивированную Х-хромосому. Таким образом, в части клеток активна Х-хромосома, унаследованная от матери, в других — унаследованная от отца. При СШТ отсутствует вся или часть второй Х-хромосомы, а в результате потери генетического материала возникают нарушения роста и развития. Классический СШТ, моносомия Х-хромосомы (45, X0), возникает из-за нарушения расхождения хромосом в процессе мейоза с утратой отцовской Х-хромосомы и встречается приблизительно в половине случаев. В большинстве из них эмбрион с кариотипом 45, X0 не выживает после I триместра, 99% беременностей прерываются спонтанно. Около 10% спонтанных абортов в I триместре беременности связаны с моносомией Х [14][15]. Также существует мозаичный СШТ, при котором клетки различаются по хромосомному набору [16]. В некоторых случаях присутствуют аномалии в Х-хромосоме или есть Y-хромосома [3][11]. Данные о влиянии кариотипа СШТ на распространенность таких аутоиммунных заболеваний, как АИТ, целиакия, сахарный диабет 1 типа, псориаз, витилиго, гнездная алопеция, воспалительные заболевания кишечника, противоречивы [5]. По одним из них, наличие изохромосомы iXq повышает риск аутоиммунного поражения ЩЖ. Другие исследователи не обнаружили связи между аутоиммунной патологией ЩЖ и различными кариотипами СШТ [3][5][17][18]. Более высокая распространенность болезни Грейвса (БГ) у пациентов с СШТ по сравнению с общей популяцией остается под вопросом [5][19].

Распространенность аутоиммунных заболеваний при СШТ увеличивается с возрастом, а также с началом гормональной терапии эстрогенами [20][21]. Примерно у 40–60% пациентов с СШТ выявляются аутоантитела к ЩЖ, однако какие-либо клинические симптомы наблюдаются редко [3]. По данным M. Wegiel и соавт., у 14,9% пациентов с СШТ развивается АИТ без каких-либо клинических проявлений гипотиреоза [5]. Несмотря на более высокий риск аутоиммунных заболеваний у пациентов с СШТ по сравнению с общей популяцией, ассоциация с БГ встречается редко, всего в 1,7–3,0% случаев [19][22–24]. По данным Т. Aversa и соавт., у большинства пациентов (67,7%) с СШТ субклинический гипотиреоз на фоне АИТ через ~5 лет переходит в манифестный [24]. Было также отмечено, что пациенты с СШТ имеют более высокий риск развития БГ, чем в общей популяции, что может объясняться аутоиммунитетом [23–25]. По данным S. Mohamed, общая распространенность аутоиммунных заболеваний ЩЖ у пациенток с СШТ составила 38,6% (95% доверительный интервал — ДИ 29,7–47,6%), из них 12,7% (95% ДИ 9,30–16,1%) имели манифестный гипотиреоз и 2,6% (95% ДИ 1,5–3,8%) — тиреотоксикоз [26].

Ведение пациентов с СШТ и БГ — сложная задача в медицинской практике. Как правило, такие пациенты получают консервативную терапию тиреостатиками (ТС) [23][27]. Непереносимость, плохая переносимость ТС или их неэффективность становятся причиной выбора другого метода лечения (рис. 1). При анализе литературы мы не обнаружили клинических случаев, описывающих использование радиойодтерапии (РЙТ) для лечения БГ у пациентов с СШТ.

Мы представляем клинический случай пациентки с СШТ и БГ, находившейся на лечении в отделении радионуклидной терапии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России (НМИЦ эндокринологии).

Рисунок 1. Алгоритм ведения пациента: от диагностики до лечения и наблюдения (адаптированный вариант) [28].
Figure 1. Patient management algorithm: from diagnosis to treatment and observation (adapted version) [28].

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

Пациентка Б., 21 год, обратилась 22.11.2021 в отделение радионуклидной терапии НМИЦ эндокринологии с диагнозом: «Болезнь Грейвса. Субклинический тиреотоксикоз» для решения вопроса о проведении РЙТ. РЙТ была рекомендована в связи с непереносимостью ТС в виде токсического гепатита, рисками хирургического лечения и наличием сопутствующей генетической патологии.

Наблюдается у гинеколога-эндокринолога с диагнозом: «СШТ, врожденный гипотиреоз». По данным цитогенетического исследования в НМИЦ гематологии в 2019 г. выявлен кариотип с потерей Х-хромосомы (45, Х0). На момент поступления состояние удовлетворительное, сознание ясное. Рост 154 см, масса тела 29,9 кг, ИМТ 12,6 м2. Пациентка получает терапию левотироксином и эстроген-гестагенными препаратами (Эстрожель гель 0,5 г, Дюфастон 200 мкг/сут).

Врожденный гипотиреоз диагностирован в ходе неонатального скрининга. Терапия левотироксином инициирована с 3-летнего возраста в дозе 25 мкг (уровень ТТГ неизвестен), с последующей титрацией до 56 мкг в сутки и отменой препарата в возрасте 21 года, в августе 2021 г. в связи со снижением уровня ТТГ, ухудшением самочувствия (слабость, тахикардия, тремор рук, резкое снижение массы тела). При дообследовании установлен манифестный тиреотоксикоз (табл. 1).

Таблица 1. Тиреоидный профиль, активная стадия заболевания (август 2021 г.)
Table 1. Thyroid profile, active disease (August 2021)

Показатель

Значение

Референсный интервал

ТТГ, мЕд/л

0,004

0,4–4,6

св.Т4, пмоль/л

36,9

11–22

св.Т3, пмоль/л

9,78

3,8–7,3

АТ к ТПО, МЕ/мл

600

0–34

Примечание. ТТГ — тиреотропный гормон; св.Т4 — свободный тироксин; св.Т3 — свободный трийодтиронин; АТ к ТПО — антитела к тиреопероксидазе.

Проведено обследование у офтальмолога — данных за наличие эндокринной офтальмопатии не обнаружено.

Назначена терапия тиамазолом в дозе 30 мг с последующей титрацией до 15 мг в сутки. Стоит отметить, что терапия ТС была инициирована в поликлинике по месту жительства без предварительного уточнения генеза тиреотоксикоза. На фоне приема препарата в течение 1 мес пациентка отметила иктеричность склер, по данным биохимического анализа крови выявлено повышение печеночных трансаминаз (табл. 2). Проведена дифференциальная диагностика заболеваний печени: не было никаких данных, подтверждающих аутоиммунный гепатит, первичный склерозирующий холангит или первичный билиарный цирроз. Не было выявлено метаболических заболеваний печени, связанных с дефицитом альфа-1-антитрипсина, болезнью Вильсона–Коновалова, гемохроматозом, а также вирусных гепатитов. Доброкачественные образования печени также исключены. Отсутствие холедохоэктазии опровергало первичное поражение желчевыводящей системы. Пациентка переведена натерапию пропилтиоурацилом 50 мг в сутки. Так как на фоне терапии пропилтиоурацилом сохранялись субклинический тиреотоксикоз и повышение печеночных трансаминаз, препарат был отменен.

Таблица 2. Лабораторные показатели пациентки Б. на фоне тиреостатической терапии от октября 2021 г.
Table 2. Laboratory parameters of patient B. against the background of thyreostatic therapy from October 2021

Показатель на фоне приема тирозола 30–15 мг/сут

Значение

Референсный интервал

ТТГ, мМЕ/л

0,173

0,4–4,6

св.Т3, пмоль/л

4,58

3,8–7,3

св.Т4, пмоль/л

16,69

11,0–22,0

ЩФ, Ед/л

303

38–118

АЛТ, Ед/л

67

5–40

АСТ, Ед/л

55,9

5–40

ГГТП, Ед/л

134

5–40

На фоне приема пропилтиоурацила 50 мг/сут

    

ТТГ, мМЕ/л

0,028

0,4–4,6

св.Т3, пмоль/л

8,06

3,8–7,3

св.Т4, пмоль/л

26,9

11,0–22,0

ЩФ, Ед/л

366

38–118

АЛТ, Ед/л

78

5–40

АСТ, Ед/л

67

5–40

ГГТП, Ед/л

113

5–40

билирубин общий, мкмоль/л

27,4

0–20,5

билирубин прямой, мкмоль/л

19,2

0–9

Примечание. ТТГ — тиреотропный гормон; св.Т4 — свободный тироксин; св.Т3 — свободный трийодтиронин; ЩФ — щелочная фосфатаза; АЛТ — аланинаминотрансфераза; АСТ — аспартатаминотрансфераза; ГГТП — гамма-глутамилтрансфераза.

По данным ультразвукового исследования (УЗИ) ЩЖ в ноябре 2021 г. были выявлены признаки диффузного токсического зоба. Общий объем ЩЖ составил 24,5 см3, было отмечено неравномерное снижение эхогенности и усиление васкуляризации ЩЖ. Наряду с сохраняющимся субклиническим тиреотоксикозом впервые обнаружены антитела к рецепторам тиреотропного гормона (АТ-рТТГ), что позволило подтвердить диагноз БГ (табл. 3).

Таблица 3. Динамика лабораторных показателей от ноября 2021 г.
Table 3. Dynamics of laboratory parameters from November 2021

Показатель

Значение

Референсный интервал

ТТГ, мЕд/л

0,033

0,4–4,6

св.Т4, пмоль/л

15,4

11–22

св.Т3, пмоль/л

4,96

3,8–7,3

АТ-рТТГ, МЕ/л

8,96

0–1,75

Примечание. ТТГ — тиреотропный гормон; св.Т4 — свободный тироксин; св.Т3 — свободный трийодтиронин; АТ-рТТГ — антитела к рецепторам тиреотропного гормона.

21 ноября 2021 г. пациентка проконсультирована радиологом НМИЦ эндокринологии, методом выбора радикального лечения стала терапия радиоактивным йодом (131I).

На диагностическом этапе выполнена сцинтиграфия ЩЖ с 99mTc-пертехнетатом, по данным которой отмечены признаки повышенного захвата радиофармпрепарата (РФП) диффузного характера в обеих долях ЩЖ, повышение общего индекса захвата 99mTc-пертехнетата — 10,3% при норме от 0,7 до 1,8% (рис. 2).

Рисунок 2. Сцинтиграфия ЩЖ с 99mТс-пертехнетатом после внутривенного введения РФП (29.11.2021). Признаки диффузного усиления захвата РФП.
Figure 2. Thyroid scintigraphy with 99mTc-pertechnetate after intravenous administration of radiopharmaceuticals (11/29/2021). Signs of diffuse enhancement of radiopharmaceutical capture.

Для расчета эффективной и безопасной терапевтической активности 131I было выполнено индивидуальное дозиметрическое планирование. 30.11.2021 г. введена трейсерная активность 131I в размере 9,2 МБк. Средневзвешенный объем долей ЩЖ поУЗИ и сцинтиграфии для левой доли составил 10,9 мл, правой — 9,7 мл, распределение 131I в левой доле равно 52%, в правой — 48%, индекс накопления 131I на 24 ч составил 28% на обе доли ЩЖ (рис. 3).

Рисунок 3. Сцинтиграфия ЩЖ с 131I на 24 ч после перорального введения трейсерной активности (30.11.2021).
Figure 3. 131I thyroid scintigraphy 24 hours after oral administration of tracer activity (11/30/2021).

Полученные результаты дозиметрического планирования указывали на прогнозируемое снижение терапевтического эффекта 131I, поэтому пациентке рекомендовано динамическое наблюдение у эндокринолога без дополнительной медикаментозной терапии.

При наблюдении в динамике, через неделю, по данным лабораторного обследования, зафиксированы многократное повышение активности печеночных трансаминаз и снижение функции ЩЖ, инициирован прием левотироксина в дозе 25 мкг/сут с последующей титрацией до 56 мкг/сут. Через 4 нед на фоне приема левотироксина развился тиреотоксикоз (табл. 4).

Таблица 4. Динамика лабораторных показателей после введения 131I и на фоне терапии левотироксином.
Table 4. Dynamics of laboratory parameters after administration of 131I and during therapy with levothyroxine.

Дата исследования

Показатель

Значение

Референсный интервал

07.12.21

После введения 131I

ТТГ, мМЕ/л

св.Т4, пмоль/л

св.Т3, пмоль/л

АТ к рТТГ, МЕ/л

ЩФ, Ед/л

ГГТП, Ед/л

АСТ, Ед/л

АЛТ, Ед/л

9,002

12,0

3,37

11,31

614

140

265

386

0,4–4,6

11–22

3,8–7,3

0–1,5

70–290

0–20

5–40

5–40

15.12.21

ТТГ, мМЕ/л

св.Т4, пмоль/л

св.Т3, пмоль/л

ЩФ, Ед/л

ГГТП, Ед/л

АСТ, Ед/л

АЛТ, Ед/л

33,6

6,77

2,7

226

92

34,4

59,3

0,4–4,6

12–20

3,6–6,7

30–120

38

35

35

29.12.21

на фоне терапии левотироксином 56 мкг/сут

ТТГ, мМЕ/л

св.Т3, пмоль/л

АТ-рТТГ, Ед/л

0,027

12,8

8,5

0,4–4,6

3,6–6,7

0–1,5

Примечание. ТТГ — тиреотропный гормон; св.Т4 — свободный тироксин; св.Т3 — свободный трийодтиронин; ЩФ — щелочная фосфатаза; АЛТ — аланинаминотрансфераза; АСТ — аспартатаминотрансфераза; ГГТП — гамма-глутамилтрансфераза.

Доза левотироксина снижена до 25 мкг/сут. Проведена коррекция заместительной терапии эстроген-гестагенными препаратами — Эстрожель гель 1 доза аппликатора в сутки в течение 25 дней, Дюфастон 10 мг по 2 табл. в сутки с 14-го по 26-й дни цикла.

При дообследовании в январе 2022 г. отмечалась тенденция к нормализации печеночных ферментов. По данным УЗИ ЩЖ от марта 2022 г.: общий объем 23 мл, диффузные изменения ЩЖ, узловых образований не обнаружено. По результатам лабораторного обследования вновь зафиксирован тиреотоксикоз (табл. 5).

Таблица 5. Посттерапевтические показатели печеночных ферментов и тиреоидного профиля
Table 5. Post-treatment parameters of liver enzymes and thyroid profile

Дата исследования

Показатель

Значение

Референсный интервал

Январь 2022

АЛТ, Ед/л

АСТ, Ед/л

ЩФ, Ед/л

ГГТП, Ед/л

45,5

54,7

138

78

5–40

5–40

70–290

0–20

Март 2022

ТТГ, мкМЕ/мл

св.Т4, нг/дл

св.Т3, пг/мл

0

2,39

7,83

0,3–5,5

0,89–1,76

2,3–4,2

Примечание. ТТГ — тиреотропный гормон; св.Т4 — свободный тироксин; св.Т3 — свободный трийодтиронин; ЩФ — щелочная фосфатаза; АЛТ — аланинаминотрансфераза; АСТ — аспартатаминотрансфераза; ГГТП — гамма-глутамилтрансфераза.

Учитывая неэффективность и непереносимость ТС, сопутствующую патологию, объем ЩЖ, риски хирургического лечения, рекомендовано проведение радикального лечения путем терапии 131I.

При повторном дозиметрическом расчете терапевтической активности (31.03.2022) введена трейсерная активность 131I в размере 7,2 МБк. Средневзвешенный объем долей ЩЖ по УЗИ и сцинтиграфии для левой доли составил 9,51 мл, для правой — 8,18 мл, распределение 131I в левой доле — 52%, в правой доле — 48%, индекс накопления 131I на 24 ч — 42% на обе доли ЩЖ (рис. 4).

strong>Рисунок 4. Сцинтиграфия щитовидной железы с 131I на 24 ч после перорального введения трейсерной активности (01.04.2022).
Figure 4. Thyroid scintigraphy with 131I at 24 h after oral administration of tracer activity (04/01/2022).

Полученные результаты дозиметрического планирования указывали на достаточный для достижения терапевтического эффекта уровень захвата 131I в ткани ЩЖ, поэтому пациентке рекомендована терапевтическая активность в диапазоне от 530 до566 МБк.

После РЙТ пациентка наблюдалась в течение 2 мес, нормализация тиреоидного статуса на фоне лечения сопровождалась уменьшением клинических проявлений тиреотоксикоза и положительной динамикой лабораторных показателей функции печени (табл. 6). С 26.04.22 инициирована терапия левотироксином (эутирокс) в дозировке 44 мкг/сут. С 11.05.22 доза левотироксина повышена до 100 мкг/сут.

Таблица 6. Динамика лабораторных показателей
Table 6. Dynamics of laboratory parameters

Дата исследования

Показатель

Значение

Референсный интервал

04.04.2022

ТТГ, мМЕ/мл

св.Т4, пмоль/л

св.Т3, пмоль/л

АТ к рТТГ МЕ/мл

АЛТ, Ед/л

АСТ, Ед/л

0

2.24

7,57

9,86

30

21

0.4–4.6

11–22

3,8–7,3

0–1,5

5–40

5–40

22.04.2022

ТТГ, мМЕ/мл

св.Т4, пмоль/л

общ.Т3, пмоль/л

0,71

0,81

0,65

0,35–5,5

0,89–1,76

0,6–1,81

11.05.2022

ТТГ, мМЕ/мл

св.Т4, пмоль/л

св.Т3, пмоль/л

ГГТП, Ед/л

ЩФ, Ед/л

АЛТ, Ед/л

АСТ, Ед/л

45.918

7.04

3.41

93

128

24

33

0.4–4.0

7.7–14.2

3.8–6.8

4–38

30–120

0–35

0–35

Примечание. ТТГ — тиреотропный гормон; св.Т4 — свободный тироксин; св.Т3 — свободный трийодтиронин; ЩФ — щелочная фосфатаза; АЛТ — аланинаминотрансфераза; АСТ — аспартатаминотрансфераза; ГГТП — гамма-глутамилтрансфераза.

Пациентке рекомендовано наблюдаться у эндокринолога с целью мониторинга функции ЩЖ и своевременного компенсирования гипотиреоза, а также выявления рецидива тиреотоксикоза (рис. 5). Пациентам с СШТ следует наблюдаться у эндокринолога как минимум 1 раз в 6 мес [3]. Кроме того, учитывая токсический гепатит в анамнезе, рекомендован контроль уровня печеночных ферментов в течение 12–24 мес после проведения РЙТ (первые полгода после РЙТ — 1 раз в 3 мес, далее — 1 раз в полгода).

Рисунок 5. Алгоритм проведения РЙТ и посттерапевтического мониторинга пациента.
Figure 5. Algorithm for RIT and post-therapy monitoring of the patient.

ОБСУЖДЕНИЕ

Представленный клинический случай применения радиоактивного йода у пациентки с БГ и СШТ является уникальным.

В литературе не описаны случаи перехода врожденного гипотиреоза (ВГ) в тиреотоксикоз. Кроме того, при ВГ терапия тиреоидными гормонами инициируется сразу, поскольку нормализация тиреоидного статуса необходима для обеспечения нормального роста и развития, особенно нервной системы. Назначают левотироксин (начальная доза 10–15 мкг/кг/сут). Непосредственная цель лечения — быстро достичь эутиреоза (повысить уровень тироксина (Т4) и нормализовать уровень тиреотропного гормона (ТТГ)). Частый лабораторный мониторинг в младенческом возрасте необходим для обеспечения оптимального нейрокогнитивного развития. Стоит отметить, что диагноз ВГ не должен ставиться только на основании аномального неонатального скрининга, необходимы подтверждающие тесты (после получения результатов ТТГ за пределами референсных значений, от 9 и более МЕд/л, необходим пересмотр взятого материала, при получении аналогичного результата — забор крови из вены в детской поликлинике на ТТГ и св.Т4) [29][30]. После назначения заместительной терапии сывороточный ТТГ и св.T4 следует измерять через 2 нед и 1,5 мес, далее на первом году жизни 1 раз в 2–3 мес [30].

У пациентки Б. терапия левотироксином инициирована в возрасте 3 лет. При этом отклонений в умственном развитии, характерных для детей с ВГ при несвоевременно начатой терапии левотироксином, у нашей пациентки не выявлено. Это позволяет предположить транзиторный характер ВГ. Его возможные причины: эндемический дефицит йода, пренатальный и постнатальный избыток йода, материнские блокирующие АТ-рТТГ, антитиреоидные препараты, мутация DUOX 2, изолированная гипертиротропинемия (нормальный Т4, высокий ТТГ) [29]. У части новорожденных с транзиторным гипотиреозом в первые месяцы или годы жизни показатели функции ЩЖ могут нормализоваться без назначения терапии тиреоидными гормонами [31]. Мы не знаем, какие показатели ТТГ были у нашей пациентки до назначения левотироксина, но можем предположить, что в течение первых лет жизни был период эутиреоза. Известно, что у родственников первой линии родства нарушений в функции ЩЖ и других эндокринных заболеваний не обнаружено, но данных о состоянии ЩЖ у матери пациентки во время беременности нет. Как уже было отмечено, гипотиреоз при СШТ часто развивается в результате АИТ, а с течением времени конверсия АИТ в БГ возможна при изменении баланса между уровнями стимулирующих и блокирующих АТ-рТТГ [32].

Повышенный риск аутоиммунных заболеваний у пациентов с СШТ связан с недостаточностью Х-хромосомы. Было показано, что гены, расположенные в Х-хромосоме, включая локус основного комплекса гистосовместимости в длинном плече, участвуют в регуляции иммунного ответа и изменении иммунной толерантности [33]. Также аутоиммунная предрасположенность при СШТ обусловлена изменением экспрессии Х-связанного гена FOXP3. Данный ген важен для развития регуляторных Т-клеток, а полная потеря экспрессии FOXP3 приводит к тяжелому аутоиммунитету [34].

Функция ЩЖ при СШТ с возрастом может изменяться, поэтому тиреоидный статус необходимо тщательно контролировать. Тиреотоксикоз при БГ лечится подавлением синтеза тиреоидных гормонов при помощи ТС, полным удалением функционирующей тиреоидной ткани при ТЭ или редукцией объема путем РЙТ. Консервативное лечение тиреотоксикоза может применяться в качестве терапии первой линии или для подготовки к радикальному лечению [35–37].

Частые побочные эффекты ТС (1–5%) — кожный зуд, сыпь и артралгия. К крайне редким, но тяжелым побочным эффектам относятся гепатит, волчаночно-подобный синдром и агранулоцитоз. Считается, что поражение печени при тиреотоксикозе может быть проявлением одного из трех заболеваний: лекарственный гепатит на фоне приема ТС; сопутствующие аутоиммунные заболевания печени; гепатопатии как непосредственное проявление тиреотоксикоза [38–40]. В настоящее время нет четких доказательств прямого токсического действия ТС на печень [41]. По данным литературы, чаще всего отмечается синдром холестаза с повышением уровня показателей гамма-глутамилтранспептидазы и билирубина в сыворотке крови, а также синдром цитолиза с повышением уровней АЛТ и АСТ. Общая частота гепатотоксичности, вызванной любым ТС, составляет <0,5%. При использовании наиболее распространенных ТС, тиамазола и пропилтиоурацила, частота нарушений функции печени, включая небольшое повышение трансаминаз, увеличивается на 15% [42][43].

Выявленные в клиническом примере лабораторные и клинические признаки тиреотоксикоза дали основание к назначению ТС, что привело к гипербилирубинемии и повышению уровня трансаминаз при нормальных предшествующих биохимических показателей крови. Таким образом, токсический гепатит развился на фоне применения ТС, возможность первичного заболевания печени была исключена.

Лечение ТС требует регулярного контроля уровня лейкоцитов, печеночных ферментов. Также необходим контроль профиля ЩЖ, поскольку тиреостатическая терапия нередко сопровождается эпизодами гипотиреоза и тиреотоксикоза. Учитывая возможные побочные эффекты длительной тиреостатической терапии, сложность контроля и риск рецидива заболевания после отмены препарата, достигающий 70% и более, все больше специалистов отдают предпочтение радикальным методам лечения [44–46]. В нашем случае тяжесть состояния пациентки, обусловленная развитием токсического гепатита на фоне приема ТС, стала основанием для проведения РЙТ.

По некоторым данным, РЙТ может влиять на функцию печени, так как печень активно участвует в метаболизме тиреоглобулина и тиреоидных гормонов, в составе которых есть 131I [47]. В литературе описаны случаи, когда после РЙТ БГ пациенты, у которых ранее дисфункция печени отсутствовала, имели повышение печеночных трансаминаз, а в некоторых случаях наблюдалось лекарственное поражение печени [48].

У трети пациентов, проходящих дозиметрическое планирование при подготовке к РЙТ в НМИЦ эндокринологии, наблюдалась фиксация 131I в области печени от 1,1 до 10,3%, при этом в большинстве случаев фиксация не превышала 4%. Мы предполагаем, что главными предикторами фиксации 131I в тканях печени являются индекс захвата 99mTc, захват 131I на 24 ч и характер удержания 131I в ЩЖ с 24 по 48 ч. При этом невысокой прогностической ценностью обладают такие параметры как объем ЩЖ и дозировка ТС. Эти данные требуют активного изучения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На сегодняшний день патофизиологические аспекты более частого развития аутоиммунной патологии ЩЖ у пациентов с СШТ изучены недостаточно. Предполагается, что она может развиваться в результате гаплоинсуффективности генов Х-хромосомы, избыточной продукции провоспалительных цитокинов, снижения уровня противовоспалительных цитокинов и первичной яичниковой недостаточности. Дальнейшее изучение аутоиммунных нарушений при СШТ может способствовать лучшему пониманию патогенеза аутоиммунных заболеваний в целом.

Ведение пациентов с СШТ и БГ должно производиться с привлечением мультидисциплинарной команды специалистов и с учетом современных позиций персонализированной медицины. Существующие на сегодняшний день методы лечения позволяют полностью избавить пациента от тиреотоксикоза и повысить качество его жизни. Проведение РЙТ у пациентов с СШТ или другой хромосомопатией должно рассматриваться индивидуально с учетом возможных рисков по развитию осложнений РЙТ и результатов проведенного предварительного обследования. Важно изучать влияние РЙТ тиреотоксикоза на функцию печени с целью дифференциальной диагностики ее нарушений.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы внесли одинаковый вклад в написание статьи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Согласие пациента. Пациентка добровольно подписала информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Проблемы эндокринологии».

Список литературы

1. Atria A, Sanz R, Donoso S. Necropsy study of a case of Turner’s syndrome: a case report. J Clin Endocrinol Metab. 1948;8(5):397-405. doi: https://doi.org/10.1210/jcem-8-5-397

2. Jørgensen KT, Rostgaard K, Bache I, et al. Autoimmune diseases in women with Turner’s Syndrome. Arthritis Rheum. 2010;62(3):658-666. doi: https://doi.org/10.1002/art.27270

3. Волеводз Н.Н. Федеральные клинические рекомендации «Cиндром Шерешевского–Тернера (СШТ): клиника, диагностика, лечение» // Проблемы Эндокринологии. — 2014. — Т. 60. — №4. — С. 65-76.

4. Zhong Q, Layman L. Genetic considerations in the patient with Turner syndrome—45,X with or without mosaicism. Fertil Steril. 2012;98(4):775-779. doi: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2012.08.021

5. Wegiel M, Antosz A, Gieburowska J, et al. Autoimmunity Predisposition in Girls With Turner Syndrome. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10(3):658-666. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00511

6. Livadas S, Xekouki P, Fouka F, et al. Prevalence of Thyroid Dysfunction in Turner’s Syndrome: A Long-Term Follow-Up Study and Brief Literature Review. Thyroid. 2005;15(9):1061-1066. doi: https://doi.org/10.1089/thy.2005.15.1061

7. Chiovato L, Larizza D, Bendinelli G, et al. Autoimmune hypothyroidism and hyperthyroidism in patients with Turner’s syndrome. Eur J Endocrinol. 1996;134(5):568-575. doi: https://doi.org/10.1530/eje.0.1340568

8. El-Mansoury M, Bryman I, Berntorp K, et al. Hypothyroidism Is Common in Turner Syndrome: Results of a Five-Year Follow-Up. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(4):2131-2135. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2004-1262

9. Wasniewska M, Salerno M, Corrias A et al. The Evolution of Thyroid Function after Presenting with Hashimoto Thyroiditis Is Different between Initially Euthyroid Girls with and Those without Turner Syndrome. Horm Res Paediatr. 2016;86(6):403-409. doi: https://doi.org/10.1159/000452722

10. Опарина Н.В., Соловова О.А., Калиненкова С.Г., и др. Семейный случай мозаичного варианта синдрома Шерешевского–Тернера с кольцевой Х-хромосомой // Медицинская генетика. — 2019. — Т. 18. — №11. — С. 36-45.

11. Donaldson M. Optimising management in Turner syndrome: from infancy to adult transfer. Arch Dis Child. 2006;91(6):513-520. doi: https://doi.org/10.1136/adc.2003.035907

12. Jorde L, Carey J, Bamshad M. Clinical Cytogenetics: The Chromosomal Basis of Human Disease in Medical Genetics. 6th ed.; 2019.

13. Jones R, Lopez K. Sexual Differentiation in Human Reproductive Biology. 4th ed.; San Diego: Elsevier; 2014.

14. Morgan T. Turner syndrome: diagnosis and management. Am Fam Physician. 2007;76(3):405-410.

15. Menasha J, Levy B, Hirschhorn K, Kardon N. Incidence and spectrum of chromosome abnormalities in spontaneous abortions: New insights from a 12-year study. Genetics in Medicine. 2005;7(4):251-263. doi: https://doi.org/10.1097/01.gim.0000160075.96707.04

16. Bharath R, Unnikrishnan AG, Thampy MV, et al. Turner syndrome and its variants. Indian J Pediatr. 2010;77(2):193-195. doi: https://doi.org/10.1007/s12098-009-0226-7

17. Grossi A, Crinò A, Luciano R, et al. Endocrine autoimmunity in Turner syndrome. Ital J Pediatr. 2013;39(1):79. doi: https://doi.org/10.1186/1824-7288-39-79

18. Gawlik A, Gawlik T, Januszek-Trzciakowska A, et al. Incidence and dynamics of thyroid dysfunction and thyroid autoimmunity in girls with Turner’s syndrome: a long-term follow-up study. Horm Res Paediatr. 2011;76(5):314-320. doi: https://doi.org/10.1159/000331050

19. Nagaki S, Tachikawa E, Kodama H, et al. A case of Turner’s syndrome with Graves’ disease and primary hyperparathyroidism. SAGE Open Med Case Reports. 2021;9(1):2050313X2110590. doi: https://doi.org/10.1177/2050313X211059002

20. Mortensen K, Cleemann L, Hjerrild B, et al. Increased prevalence of autoimmunity in Turner syndrome – influence of age. Clin Exp Immunol. 2009;156(2):205-210. doi: https://doi.org/10.1111/j.1365-2249.2009.03895.x

21. Gawlik A, Sołtysik K. Autoimmune diseases profile in Turner syndrome patients. Pediatric Endocrinology. 2013;12(2):57-68. doi: https://doi.org/10.18544/ep-01.12.02.1451

22. Marcocci C, Bartalena L, Martino E, et al. Graves’ disease and Turner’s syndrome. J Endocrinol Invest. 1980;3(4):429-431. doi: https://doi.org/10.1007/bf03349383

23. Kyritsi E, Kanaka-Gantenbein C. Autoimmune Thyroid Disease in Specific Genetic Syndromes in Childhood and Adolescence. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:543. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2020.00543

24. Aversa T, Messina M, Mazzanti L, et al. The association with Turner syndrome significantly affects the course of Hashimoto’s thyroiditis in children, irrespective of karyotype. Endocrine. 2014;50(3):777-782. doi: https://doi.org/10.1007/s12020-014-0513-6

25. Aversa T, Lombardo F, Corrias A, et al. In Young Patients with Turner or Down Syndrome, Graves’ Disease Presentation Is Often Preceded by Hashimoto’s Thyroiditis. Thyroid. 2014;24(4):744-747. doi: https://doi.org/10.1089/thy.2013.0452

26. Mohamed SOO, Elkhidir IHE, Abuzied AIH, et al. Prevalence of autoimmune thyroid diseases among the Turner Syndrome patients: meta-analysis of cross sectional studies. BMC Res Notes. 2018;11(1):842. doi: https://doi.org/10.1186/s13104-018-3950-0

27. Nakagawa M, Inamo Y, Harada K. A Case Report of Turner Syndrome with Graves’ Disease during Recombinant Human GH Therapy and Review of Literature. Clin Pediatr Endocrinol. 2006;15(2):55-59. doi: https://doi.org/10.1297/cpe.15.55

28. Трошина Е.А., Свириденко Н.Ю., Беловалова И.М., и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению тиреотоксикоза с диффузным зобом (болезнь Грейвса), узловым/многоузловым зобом. М.: Российская ассоциация эндокринологов; 2021.

29. Bhavani N. Transient congenital hypothyroidism. Indian J Endocrinol Metab. 2011;15(S2):S117-S120. doi: https://doi.org/10.4103/2230-8210.83345

30. Петеркова В.А., Безлепкина О.Б., Ширяева Т.Ю., и др. Клинические рекомендации «Врожденный гипотиреоз» // Проблемы Эндокринологии. — 2022. — Т. 68. — №2. — С. 90-103.

31. Rastogi MV, LaFranchi SH. Congenital hypothyroidism. Orphanet J Rare Dis. 2010;5(1):17. doi: https://doi.org/10.1186/1750-1172-5-17

32. Панфилова Е.А., Крук Л.П., Исаева М.П., и др. Развитие болезни Грейвса на фоне длительно существующего первичного гипотиреоза в исходе аутоиммунного тиреоидита // Проблемы эндокринологии. — 2020. — Т. 66. — №5. — С. 24-30.

33. Bianchi I, Lleo A, Gershwin M, Invernizzi P. The X chromosome and immune associated genes. J Autoimmun. 2012;38(2-3):J187-J192. doi: https://doi.org/10.1016/j.jaut.2011.11.012

34. Su M, Stenerson M, Liu W et al. The role of X-linked FOXP3 in the autoimmune susceptibility of Turner Syndrome patients. Clinical Immunology. 2009;131(1):139-144. doi: https://doi.org/10.1016/j.clim.2008.11.007

35. Bartalena L. Diagnosis and management of Graves disease: a global overview. Nat Rev Endocrinol. 2013;9(12):724-734. doi: https://doi.org/10.1038/nrendo.2013.193

36. Smith TJ, Hegedüs L. Graves’ Disease. Longo DL, ed. N Engl J Med. 2016;375(16):1552-1565. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMra1510030

37. Bartalena L, Burch H, Burman K, Kahaly G. A 2013 European survey of clinical practice patterns in the management of Graves’ disease. Clin Endocrinol (Oxf ). 2015;84(1):115-120. doi: https://doi.org/10.1111/cen.12688

38. Mazo DF de C, de Vasconcelos, Pereira A, et al. Clinical spectrum and therapeutic approach to hepatocellular injury in patients with hyperthyroidism. Clin Exp Gastroenterol. 2013;375(16):9-17. doi: https://doi.org/10.2147/CEG.S39358

39. Khemichian S, Fong TL. Hepatic dysfunction in hyperthyroidism. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2011;7(5):337-339.

40. Shetty S, Rajasekaran S, Venkatakrishnan L. Grave’s Disease and Primary Biliary Cirrhosis—An Unusual and Challenging Association. J Clin Exp Hepatol. 2014;4(1):66-67. doi: https://doi.org/10.1016/j.jceh.2013.08.001

41. Abebe A, Eck L, Holyoak M. Severe cholestatic jaundice associated with Graves’ disease. Clin Case Rep. 2018;6(11):2240-2245. doi: https://doi.org/10.1002/ccr3.1859

42. Akmal A, Kung J. Propylthiouracil, and methimazole, and carbimazole-related hepatotoxicity. Expert Opin Drug Saf. 2014;13(10):1397-1406. doi: https://doi.org/10.1517/14740338.2014.953796

43. Nakamura H, Noh JY, Itoh K, et al. Comparison of Methimazole and Propylthiouracil in Patients with Hyperthyroidism Caused by Graves’ Disease. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(6):2157-2162. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2006-2135

44. Okosieme OE, Taylor PN, Dayan CM. Should radioiodine now be first line treatment for Graves’ disease? Thyroid Res. 2020;13(1):3. doi: https://doi.org/10.1186/s13044-020-00077-8

45. Yau JS, Chu KS, Li JK, et al. Usage of a fixed dose of radioactive iodine for the treatment of hyperthyroidism: one-year outcome in a regional hospital in Hong Kong. Hong Kong Med J. 2009;15(4):267-273.

46. Stokkel MP, Handkiewicz JD, Lassmann M, et al. EANM procedure guidelines for therapy of benign thyroid disease. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010;37(11):2218-2228. doi: https://doi.org/10.1007/s00259-010-1536-8

47. Ahn B-C. Physiologic and False Positive Pathologic Uptakes on Radioiodine Whole Body Scan. 12 Chapters on Nuclear Medicine. 2011:6;4. doi: https://doi.org/10.5772/25514

48. Jhummon NP, Tohooloo B, Qu S. Iodine-131 induced hepatotoxicity in previously healthy patients with Grave’s disease. Thyroid Res. 2013;6(1):4. doi: https://doi.org/10.1186/1756-6614-6-4


Об авторах

Р. М. Гусейнова
Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии
Россия

Гусейнова Раисат Магомедкамиловна

117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11
Конфликт интересов:

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи



А. А. Просвирнина
Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии
Россия

Просвирнина Анна Александровна

117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11
Конфликт интересов:

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи



М. О. Корчагина
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)
Россия

Корчагина Мария Олеговна

Москва

SPIN-код:7834-5652
Конфликт интересов:

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи



А. А. Трухин
Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии
Россия

Трухин Алексей Андреевич

117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11

SPIN-код: 4398-9536
Конфликт интересов:

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи



М. С. Шеремета
Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии
Россия

Шеремета Марина Сергеевна - к.м.н.

117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11

SPIN-код: 7845-2194
Конфликт интересов:

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи



Дополнительные файлы

1. Рисунок 1. Алгоритм ведения пациента: от диагностики до лечения и наблюдения (адаптированный вариант) [28].
Тема
Тип рисунок
Посмотреть (403KB)    
Метаданные ▾
2. Рисунок 2. Сцинтиграфия ЩЖ с 99mТс-пертехнетатом после внутривенного введения РФП (29.11.2021). Признаки диффузного усиления захвата РФП.
Тема
Тип Прочее
Посмотреть (168KB)    
Метаданные ▾
3. Рисунок 3. Сцинтиграфия ЩЖ с 131I на 24 ч после перорального введения трейсерной активности (30.11.2021).
Тема
Тип Прочее
Посмотреть (224KB)    
Метаданные ▾
4. Рисунок 4. Сцинтиграфия щитовидной железы с 131I на 24 ч после перорального введения трейсерной активности (01.04.2022).
Тема
Тип Прочее
Посмотреть (292KB)    
Метаданные ▾
5. Рисунок 5. Алгоритм проведения РЙТ и посттерапевтического мониторинга пациента.
Тема
Тип Прочее
Посмотреть (413KB)    
Метаданные ▾

Рецензия

Для цитирования:

Гусейнова Р.М., Просвирнина А.А., Корчагина М.О., Трухин А.А., Шеремета М.С. Тиреотоксикоз у пациентки с синдромом Шерешевского–Тернера: терапия радиоактивным йодом. Проблемы Эндокринологии. 2022;68(6):49-58. https://doi.org/10.14341/probl13132

For citation:

Guseinova R.M., Prosvirnina A.A., Korchagina M.O., Trukhin A.A., Sheremeta M.S. Thyrotoxicosis in a patient with Turner syndrome: radioactive iodine therapy. Problems of Endocrinology. 2022;68(6):49-58. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl13132

Просмотров: 1503


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)

117292, Российская Федерация, Москва, ул. Дм. Ульянова, д.11

Обработка персональных данных
создано и поддерживается NEICON
(лаборатория Elpub)