Применение метформина у больных сахарным диабетом 2 типа при остром инфаркте миокарда: безопасность и влияние на гликемический контроль

ОБОСНОВАНИЕ

Известно, что сахарный диабет 2-го типа (СД2) ассоциирован с повышенным сердечно-сосудистым риском. Острый инфаркт миокарда (ИМ) у больных СД2 встречается в 1,5–3,0 раза чаще, чем в общей популяции [1], не менее четверти всех больных острым ИМ страдают СД2 [2]. Несмотря на достижения последних двух десятилетий в лечении острого коронарного синдрома (ОКС) за счет внедрения эндоваскулярных коронарных вмешательств, летальность больных СД2 в 1,5–2,0 выше, чем лиц, не имеющих диабета [3].

По-прежнему актуальным остается вопрос применения различных групп сахароснижающих препаратов у больных СД2 при ИМ. Согласно текущим российским рекомендациям, ОКС не является обязательным показанием для перевода на инсулинотерапию, и предусматривается возможность применения оральных сахароснижающих препаратов [4]. В то же время применение некоторых лекарственных групп при ИМ ограничено: рекомендуется отмена бигуанидов и тиазолидиндионов; отмечается отсутствие данных о безопасности при ОКС ингибиторов натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа (иНГЛТ-2), агонистов глюкагоноподобного пептида-1 и ингибиторов дипептидилпептидазы 4 типа [4]. Указывается, что метформин противопоказан больным СД2 при ОКС из-за риска развития лактат-ацидоза на фоне тканевой гипоксии и неизученного влияния на ранние и отдаленные клинические исходы ОКС [4]. Дополнительным фактором, ограничивающим применение метформина при ИМ, является признание комбинации метформина с йодсодержащими рентгеноконтрастными веществами противопоказанной, в инструкции к препарату имеется указание на необходимость соблюдать 48-часовой интервал до назначения метформина после использования контраста.

В то же время в исследовании United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) было показано, что применение метформина снижает риск смерти, связанной с диабетом, на 42%, смерти по любой причине — на 36%, а также острого ИМ — на 39% (р=0,01) [5]. Показательно, как после публикаций результатов крупных наблюдательных исследований и анализа баз данных реальной клинической практики менялось отношение к использованию метформина при хронической сердечной недостаточности — от указанного в инструкции к препарату противопоказания до признания наиболее безопасным препаратом [6–8]. Исследования последних лет раскрывают механизмы кардиопротективных эффектов метформина. Показано, что метформин ослабляет ремоделирование миокарда и воспалительную реакцию при экспериментальном инфаркте у крыс [9], применение препарата сопровождается снижением апоптоза кардиомиоцитов [10], уменьшением ишемического и реперфузионного повреждения у больных СД2 [11–13].

Имеющееся на сегодняшний день в инструкции противопоказание к использованию метформина при остром ИМ формально ограничивает его применение в течение 28 дней от момента появления симптомов, именно такая продолжительность ИМ предусмотрена четвертым универсальным определением ИМ [14]. С другой стороны, внедрение современных реперфузионных технологий позволило снизить частоту развития осложнений ИМ и существенно сократить пребывание пациента в стационаре. В большинстве случаев пациент в стабильном состоянии уже на 3–5-е сутки может завершить госпитализацию. Поэтому возможность применения метформина за пределами первых 48 ч ИМ остается актуальным вопросом, ответ на который позволит не только снять формальные противоречия, но и способствовать повышению безопасности пациентов.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить безопасность и качество гликемического контроля при применении метформина у больных СД2 во время стационарного этапа лечения острого ИМ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Место и время проведения исследования

Место проведения. Региональный сосудистый центр ГБУЗ НО «Городская клиническая больница №13» города Нижнего Новгорода.

Время исследования. Включение больных в исследование проводилось в течение 8 мес 2021 г. Отдаленный исход оценивался на 365-й день от момента госпитализации.

Изучаемые популяции

Использовался сплошной способ формирования изучаемой популяции. Включались больные СД2, последовательно госпитализированные с острым ИМ с подъемом сегмента ST, подвергнутые чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ) и подписавшие информированное согласие. Диагнозы острый ИМ и СД2 устанавливались на основании текущих клинических рекомендаций [4][15].

Критерии исключения: смертельный исход в течение 1-х суток госпитализации.

Общее количество включенных в исследование пациентов составило 161.

Дизайн исследования

Одноцентровое проспективное интервенционное нерандомизированное исследование.

Описание медицинского вмешательства (для интервенционных исследований)

Управление гликемией и СД2 в стационаре осуществлялось следующим образом. При поступлении в стационар при наличии одного из следующих критериев: 1) применение инсулинотерапии до ИМ, 2) гликемия при поступлении ≥12,1 ммоль/л, 3) наличие острой сердечной недостаточности, 4) расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 ммоль/л пациенту назначалась монотерапия инсулинами [16], в дальнейшем с учетом динамики результатов лабораторных исследований рассматривался вопрос о назначении таблетированных сахароснижающих препаратов (ТСП). При отсутствии перечисленных выше критериев ТСП могли назначаться уже в 1-е сутки госпитализации за исключением метформина и иНГЛТ-2, решение о применении которых принималось не раньше чем через 48 ч после ангиографии.

Решение о возможности возобновления терапии метформином или необходимости его назначения впервые принималось с учетом отсутствия признаков острой сердечной и острой печеночной недостаточности, отсутствия кетонов в моче, нормального значения лактата и уровня рСКФ>45 мл/мин. Уровень креатинина оценивался при поступлении в стационар и через 48 ч после проведения ангиографии. Критериями острого повреждения почек (ОПП) считали повышение креатинина >44 мкмоль/л или >25% исходного значения. У больных с ОПП метформин мог быть назначен позднее в случае возвращения рСКФ к исходному уровню в динамике. Кислотно-щелочное состояние крови (КЩС) и уровень лактата оценивались при поступлении и на 3-и сутки после начала применения метформина. Гликемия при поступлении измерялась вне зависимости от последнего приема пищи, со 2-х суток гликемия исследовалась натощак и перед основными приемами пищи. Медиана продолжительности стационарного лечения составила 10 [ 8; 12] дней. Медиана количества измерений гликемии в течение госпитализации составила 21 [ 14; 29] раз. Качество гликемического контроля оценивали по средней гликемии, стандартному отклонению (SD), количеству случаев гипогликемии (уровень глюкозы <3,9 ммоль/л). Критерием эффективности гликемического контроля считали значение доли измерений гликемии в пределах целевого диапазона 6,1–10,0 ммоль/л во время госпитализации («hospital time in range», hTIR), критическим уровнем считали hTIR>55% (в предшествующих работах авторов было показано, что при таком значении hTIR во время стационарного лечения по поводу острого ИМ достоверно снижается риск наступления летального исхода в течение 1 года после госпитализации) [16].

Статистический анализ

Статистическая обработка проводилась в программе Statistica (StatSoft Inc. США, версия 10.0). Количественные данные представлены в виде среднего арифметического ± стандартное отклонение (Mean±SD), медиан и интерквартильных интервалов (Median [Q1; Q3]). Для оценки достоверности различий количественных данных использовался тест Манна–Уитни, долей — χ² Пирсона.

Этическая экспертиза

Исследование было одобрено на заседании подкомиссии по рассмотрению диссертационных работ Комитета по этике ФГБОУ ВО «Приволжский медицинский исследовательский университет» Минздрава России, протокол №3/Д-2021 от 09.04.2021 года. Представляемая работа является фрагментом интервенционной части исследования.

РЕЗУЛЬТАТЫ

До госпитализации метформин получали 89 больных, суточная доза составила 1500 [ 1000; 2000] мг. За время стационарного лечения метформин был назначен 99 пациентам (группа «М+»), суточная доза препарата составила 2000 [ 1000; 2000] мг. Из них в 31 случае метформин назначался впервые, при этом начальная доза препарата составляла 500 мг 1–2 раза в сутки с рекомендациями по дальнейшей титрации дозы до терапевтической. Из 68 пациентов, у которых применение метформина было возобновлено, в 55 случаях использовалась доза, используемая до госпитализации, и в 13 случаях потребовалось увеличение дозы метформина с 850 и 1000 мг до 2000 мг в сутки. В 22 случаях применение метформина не было возобновлено. Таким образом, 62 пациента составили группу «М-». Сравнительная клиническая характеристика групп «М+» и «М-» представлена в таблице 1. В группе «М+» медиана времени инициации терапии метформином составила 5 [ 4; 7] сут от момента поступления. В стационаре в группе «М+» монотерапия метформином проводилась в 11 случаях, терапия комбинацией с иНГЛТ-2 — в 17 случаях, комбинацией с препаратами сульфонилмочевины (СМ) — в 30 случаях, многокомпонентной комбинацией (метформин+СМ+иНГЛТ-2) — в 22 случаях.

Гликемический контроль. Применение метформина сопровождалось более качественным гликемическим контролем во время стационарного лечения по поводу острого ИМ в группе «М+» по сравнению с группой «М-»: достоверно более низкими уровнями средней гликемии, ее вариабельности, а также увеличением времени пребывания в целевом диапазоне гликемии во время стационарного лечения, результаты представлены в таблице 2. В группе «М+» TIR >55% достигли 61 (62%) пациент против 28 (45%) больных в группе «М-» (р=0,042, χ2 Пирсона). Количество случаев гипогликемии в группах достоверно не отличалось, из 16 случаев гипогликемии в 15 применялся инсулин и в 1 случае препарат сульфонилмочевины.

Кислотно-щелочное состояние. В группе «М+» на 3-и сутки от начала использования метформина отмечаются достоверные, но клинически незначимые изменения: 1) снижение рН c 7,40 [ 7,34; 7,42] при поступлении до 7,37 [ 7,36; 7,40] (p=0,009, критерий Вилкоксона) и 2) нарастание дефицита оснований BE с -0,8 [-1,9; 0,8] ммоль/л при поступлении до -1,3 [-2,4; -0,2] (p=0,011, Wilcoxon). При этом уровень лактата не увеличивался 1,4 [ 1,1; 1,7] vs 1,4 [ 1,1; 1,6] ммоль/л (p=0,799, критерий Вилкоксона). Случаев лактат-ацидоза в исследуемой когорте не выявлено.

Функция почек. Из 89 пациентов, использующих метформин до госпитализации, ОПП зарегистрировано в 14 случаях (16%); из 69 больных, не применявших метформин до поступления в стационар, ОПП развилось в 13 случаях (19%), p=0,692 (χ² Пирсона). Таким образом, применение метформина до госпитализации по поводу ИМ (и, соответственно, непосредственно до проведения селективной коронарографии с использованием рентгеноконтрастных препаратов) не сопровождалось увеличением риска развития ОПП: ОР 0,85 (0,37–1,96), p=0,691. На фоне применения метформина в группе «М+» не выявлено достоверной динамики уровня креатинина от момента поступления к моменту выписки из стационара: 81,8 [ 72,9; 102,5] vs 94,6 [ 85,8; 117,1] мкмоль/л (р=0,404, критерий Вилкоксона).

Прогноз. В течение 12 мес наблюдения в исследуемой когорте зафиксировано 23 летальных исхода, из них 7 (7%) в группе «М+» и 16 (26%) в группе «М-», р<0,001 (χ² Пирсона), рис. 1, А. Следует отметить, что все случаи смерти в стационаре (11 пациентов, летальность в общей когорте 7%) произошли в группе «М-». При анализе прогноза выписанных пациентов видно, что кривые выживаемости в группах «М+» и «М-» достоверно не расходятся (рис. 1, Б).

ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническая значимость результатов

В исследовании получены важные с клинической точки зрения результаты. Во-первых, подтверждена безопасность проведения ангиографии на фоне непрерванного применения метформина. Рекомендация отменять метформин за 48 ч до планового введения рентгеноконтрастных препаратов основана на опасении потенцирования и повышения риска развития контраст-индуцированной нефропатии [17]. При остром ИМ с подъемом сегмента ST заранее прекратить прием метформина перед ангиографией по очевидным причинам невозможно. Проведенное исследование продемонстрировало, что применение метформина до госпитализации не сопровождалось увеличением риска развития ОПП после проведения ангиографии: ОР 0,85 (0,37–1,96), p=0,691. Полученный результат согласуется с недавними публикациями других авторов [18]. Во-вторых, применение метформина за пределами первых 48 ч после ЧКВ не сопровождалось повышением уровня лактата и клинически значимыми изменениями показателей pH и BE. Случаев лактат-ацидоза, равно как и предпосылок к его развитию, не выявлено. В-третьих, применение метформина закономерно сопровождалось более благоприятным профилем параметров гликемического контроля во время стационарного лечения (табл. 2) при условии, что исходно группы «М+» и «М-» качественно не отличаются по исходным параметрам СД2, таким как длительность диабета, уровень гликированного гемоглобина (HbA_1c), предшествующая госпитализации терапия СД2 (табл. 1), уровень гликемии при поступлении (табл. 2). И, в-четвертых, применение метформина ассоциировалось с низкой частотой смертельных исходов в течение 12 мес (рис. 1, А), что перекликается с данными регистрового исследования, показавшего, что применение метформина снижает риск смерти от любых причин у пациентов с ОКС: ОР 0,50, 95% ДИ (0,26–0,95), p=0,035 [19]. И хотя в нашем исследовании такой результат получен в первую очередь за счет более тяжелого течения ИМ в группе «М-» и, как следствие, более высокой частоты летальных исходов во время госпитализации в этой группе, важно, что даже без учета случаев смерти в стационаре раннее назначение метформина при ИМ не сопровождалось ухудшением прогноза пациентов в течение 12 мес (рисунок 1, Б). Таким образом, проведенное исследование показывает безопасность применения метформина у пациентов с СД2 во время госпитализации по поводу ИМ.

Ограничения исследования

Рассматривать полученные результаты следует с учетом особенностей формирования групп. Метформин назначался пациентам по клиническим показаниям при отсутствии острой сердечной недостаточности, острых и хронических нарушений функции печени и почек, ограничивающих применение метформина согласно инструкции к препарату, при отсутствии кетоза и нормальном уровне лактата. Другими словами, распределение больных в группы «М+» и «М-» проводилось не случайным образом, а на основании клинической ситуации, что предопределило различия в группах (табл. 1). Можно заметить, что пациенты в группе «М-» характеризовались более тяжелым течением ИМ, более низким уровнем рСКФ исходно и более частым развитием ОПП к 3-м суткам от момента проведения ангиографии. Это объясняет более частое назначение инсулинотерапии в стационаре в группе «М-» (табл. 1). Обратим внимание, что среди пациентов, получавших метформин до госпитализации, у 22 больным прием препарата не был возобновлен во время стационарного лечения. Причинами этого служили осложненное течение острого ИМ (7 пациентов), сопутствующая острая госпитальная инфекция COVID-19 (5 пациентов), низкий уровень рСКФ (2 пациента), превышение уровня АЛТ более 3 референсных значений (2 пациента), наличие повышенного лактата в анализе КЩС и длительно сохраняющегося кетоза в моче (5 пациентов). Отсутствие рандомизации при формировании групп является важным ограничением проведенного исследования.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У больных СД2, госпитализированных по поводу ИМ, использование метформина ассоциировано с более качественным гликемическим контролем — достоверно более низкими уровнями средней гликемии, ее вариабельности, а также увеличением времени пребывания в целевом диапазоне гликемии во время стационарного лечения (hTIR). Проведение ангиографии у больных, исходно получающих регулярную терапию метформином, не сопровождается повышением риска развития ОПП. Назначение метформина на 3–7-е сутки после ангиографии не сопровождается повышением лактата и клинически значимыми отклонениями показателей КЩС. Применение метформина не приводит к ухудшению как краткосрочного, так и долговременного прогноза в течение 12 мес.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена в соответствии с планом научной работы ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России без привлечения иных источников финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Коротина М.А. — сбор и обработка научного материала, написание текста и подготовка иллюстраций; Починка И.Г. — разработка концепции и дизайна исследования, редактирование текста; Стронгин Л.Г. — разработка концепции и дизайна исследования, редактирование текста. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.