Молекулярная генетика в детской эндокринологии: 35 лет исследований

Современная детская эндокринология — это рассвет диагностики и лечения на основе научных изысканий в области молекулярной генетики и разработки технических средств диагностики и лечения. В детской клинике Эндокринологического научного центра РАМН (далее ЭНЦ), позднее — Институте детской эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России молекулярно-генетические исследования, начатые в 1990 г., проводились совместно с Медико-генетическим научным центром им. Н.П. Бочкова, Институтом иммунологии, а также в кооперации с зарубежными клиниками. С 2001 г. в ЭНЦе функционирует лаборатория молекулярной генетики. Эволюция развития молекулярной диагностики в ЭНЦе представлена на рисунке 1.

С началом в 2014 г. благотворительной программы «Альфа-Эндо» появилась возможность проводить молекулярно-генетические исследования методом массового параллельного секвенирования нового поколения. Значительная доля врожденных заболеваний эндокринной системы у детей имеет общие клинические черты, что требует одновременного исследования большого количества генов. В рамках программы были созданы панели, включающие гены, патология которых приводит к развитию определенной группы заболеваний (надпочечниковая недостаточность, гипогонадотропный гипогонадизм и другие). Параллельно продолжилась работа по исследованию генов методом секвенирования по Сэнгеру, исследование частых мутаций.

С 2018 г. в рамках программы «Альфа-Эндо» стало доступно полноэкзомное секвенирование, которое позволило исследовать самые редкие причины эндокринопатий. С целью ускорения получения результатов и удешевления секвенирования была разработана генетическая панель «Эндом», содержащая 377 генов, ответственных за развитие большинства врожденных заболеваний эндокринной системы.

С первых дней существования программы «Альфа-эндо» перед нами стояли две основные задачи: первая — обучение детских эндокринологов применению методов молекулярно-генетической диагностики в ежедневной клинической практике и вторая — доступность этих методов в России для всех детей независимо от места проживания. Эти две задачи успешно осуществлены. В настоящее время образцы крови для исследования доставляются в ЭНЦ курьерской службой после предварительной консультации медицинских заключений специалистами Института детской эндокринологии.

Всего за прошедшие 10 лет в рамках программы «Альфа-Эндо» было проведено исследование свыше 17,5 тысячи образцов биоматериала, количество исследований в разные годы приведено на рисунке 2, а в таблице 1 представлена информация о количестве образцов и использованных методах диагностики.

В настоящее время используются уникальные панели известных генов, нарушения в которых вызывают определенные группы эндокринных заболеваний:

Сахарный диабет — гиперинсулинизм: ABCC8, AKT2, ALMS1, ARMC5, CACNA1D, DIS3L2, EIF2AK3, FOXA2, GATA6, GCG, GCGR, GCK, GLIS3, GLUD1, GPC3, HADH, HNF1A, HNF1B, HNF4A, IGF1, IGF1R, INS, INSR, KCNJ11, KDM6A, LIPE, MC3R, MC4R, NEUROD1, NSD1, PAX4, PDX1, PGM1, PIK3CA, PPARG, PTF1A, RFX6, SH2B1, SIM1, SLC16A1, TUB, UCP2, WFS1, ZFP57

Рахитоподобные заболевания: ADAMTSL2, ALPL, ATP6V0A4, ATP6V1B1, CASR, CLCN5, CLCNKB, CYP24A1, CYP27B1, CYP2R1, DMP1, ENPP1, FAH, FGF23, GALNT3, KL, LRP5, PHEX, PTH1R, SLC2A2, SLC34A1, SLC34A3, SLC9A3R1, VDR

Гипогонадотропный гипогонадизм: ANOS1, BBS1, BBS10, BBS12, BBS2, BBS4, BBS7, BBS9, CHD7, DNMT3L, DUSP6, FEZF1, FGF17, FGF8, FGFR1, FLRT3, GNRH1, GNRHR, HS6ST1, IL17RD, INSL3, KISS1, KISS1R, LEP, LEPR, LHB, MC4R, MKKS, MKRN3, MKS1, MTTP, NR0B1, NSMF, NTRK2, PCSK1, PNPLA6, POLR3A, POLR3B, PROK2, PROKR2, PROP1, RBM28, RNF216, RXFP2, SEMA3A, SH2B1, SIM1, SOX10, SPRY4, TAC3, TACR3, TTC8, WDR11

Аденомы гипофиза: AIP, APC, BRCA1, BRCA2, CDKN1B, CDKN2A, CDKN2C, CHEK2, DICER1, GNAS, MEN1, NF1, POU1F1, PRKAR1A, PRKCA, PTEN, PTTG2, SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, TP53

Врожденный гипотиреоз: CACNA1C, DUOX1, DUOX2, DUOXA2, FOXE1, GLIS3, GNAS, IGSF1, IYD, KMT2D, NKX2-1, NKX2-5, PAX8, SECISBP2, SLC16A2, SLC26A4, SLC5A5, TBX1, TG, THRA, THRB, TPO, TRH, TRHR, TSHB, TSHR, TTR, UBR1

Гиперпаратиреоз: AIP, AP2S1, CASR, CDC73, CDKN1A, CDKN1B, CDKN1C, CDKN2A, CDKN2C, CDKN2D, DICER1, FAM111A, GATA3, GCM2, GNA11, GNAS, MEN1, POU1F1, PRKAR1A, PRKCA, PTEN, PTTG2, SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, TBCE

Несовершенный остеогенез: BMP1, COL1A1, COL1A2, CRTAP, FKBP10, IFITM5, NFIX, P3H1, PPIB, SERPINF1, SERPINH1, SP7, TMEM38B, WNT1

Примордиальный нанизм: ATR, CCDC8, CDC6, CDT1, CENPJ, CEP152, CEP63, CUL7, DNA2, FBN1, GMNN, NIN, OBSL1, ORC1, ORC4, ORC6, PCNT, PNPLA6, RBBP8, RNU4ATAC, STAT5B, TRAIP

Наследственные липодистрофии: AGPAT2, AKT2, ALB, BSCL2, CAV1, CIDEC, LIPE, LMNA, LMNB2, PIK3CA, PLIN1, POLD1, PPARG, PPP1R3A, PSMB8, TBC1D4, WRN, ZMPSTE24

Нарушения формирования пола: AMH, AMHR2, AR, BMP15, CBX2, CILK1, CYB5A, CYP11A1, CYP17A1, DHCR7, DHH, DMRT1, EMX2, ESR1, ESR2, FEZF1, FGD1, FGF9, FGFR2, FKBP4, FOXF2, FOXL2, FSHR, HOXA13, HSD17B3, HSD3B2, LEP, LEPR, LHCGR, LHX1, LHX9, MAMLD1, MAP3K1, MC4R, MCM9, MID1, MKKS, MKS1, MRPS22, MTOR, MTTP, NR0B1, NR5A1, NTRK2, NUP107, PCSK1, PNPLA6, POR, PROK2, PROKR2, PSMC3IP, PTEN, PTGDS, RSPO1, SH2B1, SOHLH1, SOX9, SRD5A2, SRY, STAR, SUPT3H, TBCE, TSPYL1, WNT4, WT1, ZFPM2

Надпочечниковая недостаточность: AAAS, ABCD1, AIRE, BSND, CACNA1H, CDKN1C, CLCNKA, CLCNKB, CUL3, CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP17A1, DHCR7, H6PD, HSD11B1, HSD11B2, HSD3B2, KCNJ1, LIPA, MC1R, MC2R, MCM4, MRAP, MTTP, NFKB2, NNT, NR0B1, NR3C1, NR3C2, NR5A1, NTRK2, PAPSS2, POMC, POR, SCNN1A, SCNN1B, SCNN1G, SH2B1, SLC26A3, STAR, TBX19, WNK4

Гипогликемия: ACADM, AGL, ALDOB, ALG3, CACNA1C, CACNA1D, CPT1A, CPT2, ETFA, ETFB, ETFDH, FBP1, GHR, HMGCL, KDM6A, MPI, MTOR, PGM1, PMM2, SLC25A32, SLC52A1, SLC52A2, SLC52A3, TBX19

Гипопитуитаризм: ACAN, ARNT2, DLK1, DRD2, FOXA2, GH1, GHRH, GHRHR, GHSR, GLI2, HESX1, IGSF1, LHX3, LHX4, OTX2, PAX6, POU1F1, PROP1, RNPC3, SHH, SOX2, SOX3, TBX19

Феохромоцитома: APC, BRCA1, BRCA2, CHEK2, EGLN1, EGLN2, EPAS1, FH, H3-3A, HRAS, KIF1B, MAX, MDH2, MERTK, MET, NF1, PTEN, RET, SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, TMEM127, TP53, VHL

Исследование предрасположенности к развитию сахарного диабета 1 типа на основании гаплотипов, а позднее генотипов HLA-системы

В совместных исследованиях, выполненных коллективами сотрудников ЭНЦ, Научно-исследовательского института «Генетика» и Института иммунологии ФМБА России, были получены предварительные данные об этнических различиях ассоциации полиморфных аллелей HLA генов у разных народов России: русских, удмуртов, татар, мари, тувинцев, калмыков, бурятов, якутов. Они выражаются как в специфичности отдельных предрасполагающих и протекторных гаплотипов, так и в их характеристике по показателю относительного риска.

При проведении HLA-типирования в двух русских популяциях (московской и вологодской) в последней было обнаружено повышение частоты встречаемости основного предрасполагающего гаплотипа DRВ1*04-DQA1*0301-DQB1*0302 (11,6% против 8,3%) и достоверное снижение частоты встречаемости протекторного гаплотипа DRВ1*11-DQA1*0501-DQB1*0301 (9,1% против 14,3%). Таким образом, вологодскую популяцию характеризует большая степень генетической предрасположенности и меньший уровень защиты по сравнению с московской популяцией. Эти данные совпадают с результатами популяционных исследований, в которых на основании изучения распределения гаплотипов HLA Архангельская и Вологодская области были объединены в единый кластер с Финляндией, а русские из центральных регионов России — с популяциями из центральной части Европы (при схожем уровне заболеваемости сахарным диабетом 1 типа (СД1) в центральной России и центральной Европе). Как правило, в большинстве этнических групп заболеваемость СД1 значимо ниже, чем среди русского населения, в том числе ниже, чем у русских, проживающих на той же территории. Частота протекторных гаплотипов в финской популяции составляет 1,4–4,1%, у русских из европейской части России — 7,4–14%. Полученные данные демонстрируют большую роль генетических факторов в формировании относительно невысокого уровня заболеваемости СД1 в данной этнической группе. Заметим, что удмурты, по результатам изучения распределения HLA-гаплотипов, были отнесены в кластер Центральной Европы с большой южно-европеоидной примесью [1].

С 70-х гг. XX века стало известно, что СД1 — это аутоиммунное заболевание, возникающее вследствие выработки антител (ICA, IAA, GAD, IA-2, ZnT8) к продуктам жизнедеятельности β-клеток. На основании проведенных исследований HLA и антител была разработана схема индивидуального риска развития СД1, результаты представлены в таблице 2 [2].

Результаты длительного проспективного наблюдения 206 семей, имеющих ребенка с СД1, проведенного Е.В. Титович [3], доказали, что доля сибсов с генотипами высокого риска (DR3/4-DQ2/DQ8) составила 12%, среднего риска (DR/4-DQ8/X или DR3-DQ2/X) — 53%, низкого риска (неDR/4-DQ8/X или неDR3-DQ2/X — 28%), защитными (Х/Х) — 7% (рис. 3). При этом в популяции генотипы высокого риска встречаются у 1,4% людей, низкого риска — у 43%. В результате наблюдения сибсов манифестация заболевания произошла среди детей с генотипами высокого риска в 30% случаев, среднего риска — в 10%, низкого риска — в 3% случаев. Таким образом, из группы высокого риска заболевал каждый 3-й, группы среднего риска — каждый 10-й, группы низкого риска — каждый 30-й сибс. В группе сибсов с защитными генотипами в течение всего 16-летнего периода наблюдения СД1 не развился ни у кого.

Постулатом XX века был тезис, что сахарный диабет у детей — всегда аутоиммунный, всегда инсулинозависимый и продолжается всю жизнь. Так оно и есть в 90% случаев. Однако в 10% имеет место не аутоиммунное поражение, без инсулинозависимости.

В настоящее время известно более 40 генов, мутации в которых являются причиной неиммунного СД. Наиболее распространенной формой является MODY. Первый отечественный обзор, где содержится упоминание о MODY диабете был сделан О.В. Ремизовым [4], в настоящее время известно уже 14 типов MODY диабета, большинство из которых диагностированы в нашей клинике [5][6][7]. Помимо этого, среди неиммунных форм диабета встречаются более редкие формы: неонатальный сахарный диабет, первое описание в нашей стране принадлежит О.В. Ремизову и соавт. [8], DIDMOAD- синдром и другие. Неонатальный диабет может не требовать инсулинотерапии и быть компенсирован таблетированными препаратами сульфонилмочевины [9]. На рисунке 4 представлена структура моногенных форм СД у детей (n=906), обследованных в Институте детской эндокринологии; среди всех моногенных форм превалируют различные варианты MODY диабета (88%), неонатальный сахарный диабет диагностирован в 6% случаев.

Второе из трех направлений наших генетических исследований — это молекулярная основа гипофизарной карликовости

Эти исследования начаты О.Ф. Фофановой, А.Н. Тюльпаковым, О.Б. Безлепкиной, Е.В. Нагаевой, О.А. Чикулаевой и продолжены М.С. Панкратовой и другими. Публикации О.В. Фофановой о генах PROP и Pit-1 как причине СТГ-дефицита были первыми в мире [10]. В настоящее время благодаря внедрению в клиническую практику панельнего, экзомного и геномного секвенирования значительно расширились наши знания в этой области. На рисунке 5 представлены частота генетической основы СТГ-дефицита у детей, проанализированных М.С. Панкратовой и соавт. [11].

Результаты молекулярно-генетического исследования 657 детей выявили генетическую причину гипопитуитаризма у 24,3% (n=160 детей). Чаще всего встречались варианты в гене PROP1 (n=63, из них 16 сибсов), GH1 (n=17), POU1F1 (n=15), GLI2 (n= 20), GHRHR (n=7). Благодаря проведению полноэкзомного секвенирования, только за последние 5 лет были выявлены 52 пациента с редкими синдромальными формами низкорослости (синдромы Саньяд-Сакати, Рубинштейна-Тейби, Робинова, Ройфмана, Аарского-Скотта, Плавающей гавани, Секкеля и другие).

Третье направление молекулярно-генетических исследований — диагностика ВДКН

Исследование гена CYP21A2 было начато в 1995 г. С.А. Прокофьевым, Т.В. Семичевой и продолжено М.А. Каревой, А.Н. Тюльпаковым, Н.Ю. Калинченко, И.С. Чугуновым и другими. За последние 10 лет в Институте детской эндокринологии находились под наблюдением более 800 детей с данной патологией из 83 регионов Российской Федерации. Выявлена высокая корреляционная зависимость между генотипом и клиническими проявлениями заболевания, наблюдающаяся у 90% пациентов. Повреждение структуры белка (фермента 21-гидроксилазы) определяет степень его ферментативной активности. Молекулярно-генетическое исследование позволяет не только подтвердить или опровергнуть диагноз, но и дифференцировать форму и с высокой вероятностью (90–95%) предсказать тяжелую сольтеряющую форму заболевания и выбрать схему заместительной терапии. В 2019 г. нами был разработан алгоритм диагностики ВДКН в неонатальном периоде с применением молекулярно-генетического анализа как второго этапа неонатального скрининга, на основании которого, в зависимости от генотипа, выбрана тактика ведения детей с данным заболеванием в неонатальном периоде [12].

ОРФАННЫЕ ЭНДОКРИННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Особое место в развитии молекулярной диагностики занимает аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа (АПС1). До начала наших исследований в отечественной литературе было только одно описание этого заболевания [13]. Начиная с 2002 г. Е.М. Орлова и ее ученица Л.С. Созаева диагностировали и наблюдают 205 детей и подростков с АПС1. Это самая большая в мире когорта детей с этим заболеванием, наблюдаемая в одном центре. Ими показано, что самая частая мутация в гене AIRE в Российской Федерации — это р.R257Х, при этом выявлены еще более 20 других мутаций, 10 из которых были описаны впервые в мире, генно-фенотипических корреляций выявлено не было. Л.С. Созаева внедрила в диагностику определение нейтрализующих антител к интерферону-омега, которые показали высокую специфичность (99%) и чувствительность (100%) и антитела к интерферону альфа-2 (специфичность 93,4%, чувствительность 100%). Эти исследования значительно облегчили диагностику этого редкого заболевания и применение современного лечения при нем значительно снизило смертность в детском возрасте [14][15].

Первичная надпочечниковая недостаточность — редкое заболевание, которое у взрослых чаще всего имеет аутоиммунную природу, а в детском возрасте — наследственные причины. Учитывая распространенность наследственных форм у детей, всем детям с установленной первичной надпочечниковой недостаточностью показано проведение генетических тестов. Нами проанализированы данные 88 пациентов с установленной надпочечниковой недостаточностью — 22 девочек и 66 мальчиков. Генетические варианты, объясняющие причину заболевания, установлены у 49 из 88 детей (9 девочек и 40 мальчиков). Самым частым заболеванием, ассоциированным с первичной надпочечниковой недостаточностью, является АПС1 (15 из 49 пациентов, мутации в гене AIRE), вторым по частоте является врожденная гипоплазия надпочечников (14 пациентов, мутации в гене NR0B1), третьим — Х-сцепленная адренолейкодистрофия (11 пациентов, мутации в гене ABCD1). Изолированный дефицит глюкокортикоидных гормонов занимает четвертую позицию по частоте и составляет 14,3% (7 пациентов, генетические варианты гена MC2R выявлены у 6 человек, гена MRAP у 1 человека). Редкими находками был 1 пациент с синдромом Оллгроува (ген AAAS) и 1 пациент с мутацией в гене WT1 с надпочечниковой недостаточностью и гипоспадией (ген WT1) (рис. 6 и 7).

Многолетние исследования позволили предложить в клиническую практику алгоритм генетического тестирования при надпочечниковой недостаточности у детей. Мальчикам в первую очередь исключается Х-сцепленная адренолейкодистрофия путем определения уровня очень длинноцепочечных жирных кислот (МГНЦ им. акад. Н.П. Бочкова) или проведения секвенирования гена ABCD1 методом Сэнгера в нашем центре. Если у пациента имеют место типичные для определенного наследственного заболевания компоненты, то проводится прицельное исследование предполагаемого гена методом Сэнгера [16][17]. Например, если имеется сочетание первичной надпочечниковой недостаточности и гипопаратиреоза, то методом выбора будет секвенирование гена AIRE. В большинстве случаев образцы крови пациентов направляются на исследование с применением панели «Надпочечниковая недостаточность».

Гипогонадотропный гипогонадизм — это группа заболеваний, обусловленных нарушением продукции, дискретной секреции или действия гонадотропин-рилизинг-гормона. Большинство случаев гипогонадотропного гипогонадизма встречается у пациентов мужского пола. Клинически гипогонадотропный гипогонадизм проявляется задержкой пубертата и снижением фертильности. Выделяют врожденную и приобретенную форму гипогонадотропного гипогонадизма. В настоящее время известно более 60 генов, вариантные замены в которых приводят к развитию врожденного гипогонадотропного гипогонадизма [18]. Данную группу заболеваний характеризует высокая вариабельность фенотипа, которая может проявляться в рамках одной семьи, что делает трудным прогнозирование течения гипогонадизма в подростковом и взрослом возрасте.

В настоящее время проводится изучение этиологии гипогонадизма с применением панели «Гипогонадотропный гипогонадизм», содержащей 53 гена. На рисунке 8 представлены результаты процентного соотношения выявленных генов, обследованных по данной панели. Использование панели в 58% случаев позволило выявить генетическую природу заболевания. Наиболее часто встречались патогенные и вероятно патогенные варианты в генах ANOS1 (19%), GNRHR (16%) и FGFR1 (13%).

Врожденный гиперинсулинизм — редкое, сложное этиологически и генетически гетерогенное заболевание. К сожалению, поздняя диагностика и неадекватная терапия приводят к инвалидизации пациентов. Частота заболеваний в Российской Федерации в настоящее время, благодаря работам нашего института, начатым М.А. Меликян, составляет 1:50 000, что совпадает с данными исследований в странах Европы и США. Молекулярно-генетические исследования были проведены у 214 пациентов, при этом молекулярно-генетическую причину заболевания удалось установить у 146 пациентов (68,2%), результаты представлены на рисунке 9.

Всего в генах калиевых каналов выявлено 93 патогенных варианта, 33 из которых ранее в мировой литературе не описаны. Выявлена выраженная гетерогенность механизмов наследования мутаций, определяющих морфологический вариант и тактику ведения [19].

В результате многолетних исследований был разработан алгоритм диагностики и персонализированного лечения врожденного гиперинсулинизма, в котором ведущее место отводится молекулярно-генетическому исследованию, пробному лечению диазоксидом. Определены показания к проведению ПЭТ/КТ с 18FДОФА, что позволяет выявить диффузные или фокальные формы и определить тактику хирургического лечения: при фокальной форме — частичная резекция, что приводит к полному выздоровлению, или субтотальная резекция с развитием сахарного диабета.

Эндокринные новообразования в детском и подростковом возрасте образуют гетерогенную группу орфанных заболеваний. При обнаружении определенных видов опухолей у детей, таких как опухоли надпочечников, гормон-секретирующие аденомы гипофиза, медуллярный рак щитовидной железы и другие, требуется проведение молекулярно-генетических исследований для исключения моногенных, семейных вариантов опухолевых синдромов. В рамках программы «Альфа-Эндо» проводится диагностика большинства наследственных синдромов, для которых характерно наличие опухолей эндокринных желез. При ряде заболеваний, например, при синдроме множественных эндокринных неоплазий 2 типа, выявление патогенных вариантных замен может определять не только протокол динамического наблюдения, но и выбор активной хирургической тактики. Так, в 2001 г. В.Г. Поляковым проведена первая в России превентивная тиреоидэктомия у двух здоровых детей из нашей клиники при доказанной мутации в гене RET — протоонкогена. В настоящее время превентивная тиреоидэктомия в этих случаях — золотой стандарт [20].

С 2014 г. в Институте детской эндокринологии проводится изучение молекулярно-генетической этиологии врожденного гипотиреоза с использованием панели генов «Врожденный гипотиреоз», включающей 28 генов. С целью углубленного изучения молекулярно-генетических нарушений при врожденном гипотиреозе было проведено полноэкзомное секвенирование образцов цельной крови пациентов (116 детей с дисгенезией щитовидной железы и 12 с дисгормогенезом). На рисунке 10 представлены полученные данные в зависимости от топографии ЩЖ, определенной по результатам сцинтиграфии.

Патогенные и вероятно патогенные варианты были выявлены у 38,3% детей, в 61,2% случаях в генах, ассоциированных с биосинтезом тиреоидных гормонов (DUOX2, TPO, TG), в 26,6% — в генах, участвующих в закладке и миграции ЩЖ (TSHR, PAX8, JAG1, NKX2-5, GLIS3), в 12,2% — различные дигенные и олигогенные варианты. Интересно, что гены «дисгормоногенеза» были найдены и при различных вариантах дисгенезии ЩЖ, что может свидетельствовать об их участии в закладке и миграции тиреоидной ткани, помимо экспрессии соответствующих ферментов гормоногенеза [21][22][23]. Полное соответствие «генотип-тиреоидный фенотип» было выявлено только у пациентов с гипоплазией ЩЖ.

Актуальной проблемой является преимплантационная генетическая диагностика, цель которой — в семье, имеющей доказанную генетическую мутацию при определенном заболевании, отобрать эмбрион без генетических нарушений. Этот метод в будущем позволит значительно снизить частоту рождения детей с тяжелыми генетическими заболеваниями. Экономическая выгода этого метода очевидна и трудно поддается подсчету. Например, лечение ребенка с мукополисахаридозом обходится государству в 20 000 000 рублей в год. Кроме того, в данном роду будет прервана генетическая передача данного заболевания. Необходима большая просветительская работа среди врачей и в семьях, где есть ребенок с генетически тяжелым заболеванием.

Подытоживая сказанное, можно констатировать, что молекулярно-генетические исследования в отечественной детской эндокринологии стали почти рутинным методом, доступным всем врачам и детям с эндокринопатиями. Заглядывая в будущее, верим, что недалеко то время, когда станет возможным редактировать (исправлять) мутированные гены и вылечивать многие моногенные эндокринные заболевания.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Петеркова В.А., Безлепкина О.Б. — аналитическая работа и подготовка финальной версии статьи, Панкратова М.С., Чугунов И.С., Лаптев Д.Н., Нагаева Е.В., Ширяева Т.Ю., Колодкина А.А., Созаева Л.С., Титович Е.В., Болмасова А.В., Кураева Т.Л. — редактирование текста, внесение ценных замечаний. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.