Резистентный к радиойодтерапии дифференцированный рак щитовидной железы у детей и подростков. Ретроспективное исследование

Обоснование

ДРЩЖ у детей и подростков встречается значительно реже чем у взрослых, но является одной из наиболее частых солидных опухолей в педиатрической популяции. Распространенность ДРЩЖ в структуре всех злокачественных опухолей может составлять до 3% от общего количества и до 15% злокачественных солидных опухолей головы и шеи в детском возрасте [1]. По данным на 2021 год, в России абсолютное число заболеваемости среди детей в возрасте 0–4, 5–9, 10–14 и 15–19 лет составляет 2, 8, 49, 138 случаев соответственно [2]. Чаще заболевают девочки (соотношение мальчик/девочка 1:5) [1][2][14].

Наиболее распространенной гистологической формой у детей является папиллярный рак щитовидной железы (ПРЩЖ), на долю которого приходится 70–99% всех случаев, в то время как фолликулярный рак (ФРЩЖ) встречается значительно реже [3]. Как правило, оба варианта демонстрируют более благоприятное течение по сравнению с аналогичными опухолями у взрослых, несмотря на более высокий процент регионарного и отдаленного метастазирования на момент постановки диагноза. Среди генетических изменений при ДРЩЖ выявляются соматические перестройки генов RET/PTC, онкогенные слияния NTRK и точечные мутации в BRAF [4–6].

Однако несмотря на часто распространенные формы заболевания, нередко сопровождающегося множественным поражением лимфатических узлов шеи, и высокий процент отдаленных метастазов (чаще в легкие — мелкоочаговой, микронодулярной формы, до 30% случаев), общий прогноз у таких детей остается хорошим, ожидаемая 10-летняя выживаемость при любой распространенности заболевания превышает 95–98% [7–10]. Смертность в России на 2021 год составила 0% [2]. Считается, что ДРЩЖ в детском возрасте возникает спорадически из-за соматических генетических изменений, которые приводят к онкогенезу, главным образом изменяя сигнальные пути, активируемые митоген-активируемой протеинкиназой и фосфоинозитол-3-киназой [11]. Ряд авторов отмечает более высокую чувствительность данной когорты пациентов к лечению радиоактивным йодом, что как правило должно приводить к полному терапевтическому ответу отдаленных метастазов после одного или нескольких курсов терапии радиоактивным йодом [9][12][13]. Таким образом, считается, что агрессивные случаи ДРЩЖ у детей, которые требуют системной терапии, помимо стандартного применения радиоактивного йода и супрессивной гормональной терапии, выявляются редко.

Клинические рекомендации по диагностике, ведению и оценке клинического риска рецидива ДРЩЖ в педиатрической популяции были основаны на клинических руководствах для взрослых. Недостаток информации об эффективности терапии у детей требует выделения специфических групп пациентов и углубленного анализа отдаленных результатов лечения и наблюдения. Актуальными вопросами остаются: определение оптимального объема хирургического лечения, показания и расчет активности ¹³¹I, сроки проведения РЙТ, а также уточнение критериев РЙР, которые по-прежнему четко не определены, периодичность динамического наблюдения и обоснование целесообразности системной терапии у пациентов с длительно стабилизированным течением болезни [14].

Многие международные гайдлайны рекомендуют проведение адъювантной РЙТ ¹³¹I при высокой и, избирательно, в промежуточной послеоперационной группе риска рецидива ДРЩЖ с целью аблации остаточной тиреоидной ткани, а также для выявления и лечения отдаленных метастазов. Терапевтические цели данного лечения заключаются в достижении биохимической ремиссии (неопределяемого уровня тиреоглоубилна (ТГ) и антител к тиреоглоубилну (АТ к ТГ) в крови), а также структурной ремиссии (отсутствия визуализируемых очагов опухоли) [14]. Стандартно, с целью лечебного воздействия на очаги, захватывающие ¹³¹I, могут проводиться повторные курсы РЙТ с интервалами 3–12 месяцев, до полного исчезновения очагов накопления ¹³¹I и достижения неопределяемого или стабильно-низкого уровня ТГ в сыворотке крови.

По данным разных авторов в 10–30% случаев ДРЩЖ в педиатрической группе, получавших терапию ¹³¹I, демонстрируются неполный терапевтический эффект РЙТ, что позволяет отнести их к категории РЙР пациентов [14][15]. Молекулярные механизмы резистентности к РЙТ связаны с генетическими и эпигенетическими изменениями, нарушающими работу натрий-йодидного симпортера (НЙС, кодируется геном SLC5A5), вероятно, включая: снижение/потерю экспрессии НЙС, аномальный посттрансляционный процессинг, нарушение внутриклеточного транспорта.

Благодаря достижениям в области молекулярной генетики и таргетной терапии появились новые возможности для пациентов с резистентным к РЙТ раком щитовидной железы. Пациентам с ДРЩЖ с наличием йод-негативных метастазов, которым невозможно провести хирургическое лечение, может быть назначена таргетная терапии препаратами из группы тирозинкиназных ингибиторов (ТКИ). Говоря о молекулярно-генетическом ландшафте опухолей, в серии исследований de Sousa и соавт., генетические альтерации были выявлены в 85% случаев ДРЩЖ у детей [16]. Наиболее частыми были мутации RET, NTRK1, NTRK3, реже — ALK, MET. В отличие от взрослых, BRAF-мутация встречается реже [16][17]. До сих пор неоднозначным является вопрос о том, является ли наличие мутации в гене DICER1 предиктором развития РЩЖ у детей. По некоторым данным, при фолликулярных опухолях данная мутация наиболее распространена [18][19], но также встречается с определенной частотой в ПРЩЖ, низкодифференцированных карциномах [20][21] и доброкачественных новообразованиях [20].

Препаратами, зарегистрированными в России для лечения прогрессирующего, распространенного ДРЩЖ резистентного к РЙТ у взрослых пациентов, являются Сорафениб и Ленватиниб.

Сорафениб является первым одобренным в мире ТКИ, на основании исследования DECISION, для лечения взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим РЙР ДРЩЖ. В многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом клиническом исследовании 3 фазы было показано увеличение выживаемости без прогрессирования (ВБП) в группе Сорафениба почти в 2 раза по сравнению с плацебо [22]. Сорафениб подавляет на молекулярном уровне активность BRAF и CRAF, что ведет к снижению сигнальной активности по каскаду MAPK (RAF–MEK–ERK). Он также ингибирует рецепторы VEGFR-1/2/3, PDGFR-β, c-KIT и в меньшей степени — RET, воздействуя как на пролиферацию, так и на ангиогенез опухоли.

Ленватиниб — это селективный ингибитор рецепторных тирозинкиназ, действующий на множественные мишени (VEGFR-1–3, FGFR-1–4, PDGFR-α, c-KIT и неселективно RET), что также обуславливает противоопухолевую и антиангиогенную активность. Препарат одобрен FDA для лечения взрослых с местнораспространенным или метастатическим, прогрессирующим РЙР ДРЩЖ. В 2018 г. впервые опубликовано наблюдение успешного лечения Ленватинибом 3 детей с РЙР ДРЩЖ и метастатическим поражением легких. У двоих из трех пациентов отмечалась стабилизация заболевания через 23 месяца и 11 месяцев после начала терапии соответственно. В третьем случае было обнаружено слияние гена NTRK и пациент был переведен на терапию NTRK-ингибитором [23]. Ленватиниб также продемонстрировал эффективность у пациентов с прогрессированием заболевания после терапии другим ингибиторами тирозинкиназ, возможно, потому что ингибировал сразу нескольких путей, участвующих в ангиогенезе и опухолевой пролиферации. Таким образом, применение Ленватиниба можно рассматривать в качестве опции лечения педиатрических пациентов с прогрессирующим РЙР ДРЩЖ.

Доказательная база в отношении способности Сорафениба и Ленватиниба усиливать захват ¹³¹I остается ограниченной, и в настоящее время такие эффекты не подтверждены.

Учитывая гетерогенную мутационную характеристику ДРЩЖ у педиатрических пациентов, при прогрессирующем течении заболевания возможно рассмотреть и опухоль-специфичную, агностическую таргетную терапию при верифицированных мутациях (например, NTRK, RET, BRAF, MEK): вемурафениб/дабрафениб [24], селуметиниб [25], ларотректиниб [26], энтректиниб [27], селперкантиниб [28], пралсетиниб [29].

Агностическая терапия в онкологии — это подход к лечению рака, при котором выбор терапии определяется не локализацией опухоли, а наличием определенных мутаций в опухолевых клетках.

Ларотректиниб является ингибитором тропомиозинкиназ с ингибированием RAF-MEK-ERK или PI3K-AKT сигнальных путей, показал единичных клинических случаях высокую эффективность.

Селуметиниб (ингибитор MAPK-киназы MEK 1, 2) восстанавливает чувствительность к РЙТ у пациентов, у которых раннее опухоль не поглощала ¹³¹I. Предварительное лечение Селуметинибом увеличивало захват йода у 12 из 20 пациентов (у 4 из 9 пациентов с мутациями BRAF и у 5 из 5 пациентов с мутациями NRAS) [25].

Вемурафениб (ингибитор BRAF) применялся у 17 взрослых пациентов с РЙР ДРЩЖ. Частичный ответ наблюдался у 47% пациентов, стабилизация заболевания — более чем у 50% [24]. Полный перечень препаратов, используемых для таргетной терапии ДРЩЖ в детском возрасте, перечислены в таблице 1.

Исходя из вышеописанных данных, ТКИ способны приводить к достижению клинического эффекта и рентгенологического ответа опухоли на терапию, а также «редифференцировать» опухоль, потенциально восстанавливая/улучшая способность накапливать ¹³¹I. Однако требуется больше исследований для оценки эффективности и безопасности применения ТКИ у детей, а также анализ отдаленных результатов лечения. Так как системная терапия ассоциирована с риском развития различных нежелательных явлений, ее применение не должно рассматриваться у пациентов с резистентностью к РЙТ, но стабильным, или медленно-прогрессирующим течением заболевания.

Цель ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить результаты динамического наблюдения и персонализировать подходы к ведению пациентов с резистентным к радиойодтерапии ДРЩЖ после комбинированного лечения в педиатрической группе на базе одного центра — на базе одного центра — ФГБУ «НМИЦ эндокринологии им. академика И.И. Дедова» Минздрава России.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Ретроспективно проанализированы медицинские данные 278 пациентов младше 18 лет с ДРЩЖ, перенесших хирургическое лечение в период с 2008 по 2022 гг. и получивших один или несколько курсов РЙТ в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии им. академика И.И. Дедова» Минздрава России с декабря 2015 по март 2024 гг.

Всем пациентам была выполнена тиреоидэктомия с различным объемом удаления лимфатических узлов шеи. В послеоперационном периоде пациенты получали супрессивную терапию левотироксином натрия (ЛТ4) с контролем уровня ТТГ и свободного Т4 (свТ4) (целевой уровень ТТГ<0,1 мМЕ/л, свТ4 в пределах референсного интервала лаборатории).

Во всех случаях метастазы в легкие были подтверждены клинически на основании сцинтиграфии всего тела и данных компьютерной томографии, с морфологической верификацией очагов в двух случаях.

Стадирование по системе pTNM основывалось на 8-м издании классификации Американского объединенного комитета по раку (AJCC 8^th edition) [31].

Патоморфологический диагноз соответствовал 4-му изданию классификации ВОЗ [32].

Определение резистентности к радиойодтерапии проводилось по следующим критериям:

• отсутствие накопления ¹³¹I в опухолевых очагах вне ложа щитовидной железы (в т.ч. при сохранении накопления ¹³¹I в других очагах) по данным сцинтиграфии всего тела после РЙТ;
• утрата способности опухолевой ткани накапливать ¹³¹I (при исключении использования йод-содержащих контрастных веществ) после ранее подтвержденного захвата ¹³¹I;
• прогрессирование метастатического заболевания по критериям RECIST 1.1. [33]в течение ≤ 12 месяцев после РЙТ, несмотря на значительное накопление изотопа;
• биохимические признаки рецидива (повышение уровня ТГ и/или АТ к ТГ) после одного или нескольких курсов РЙТ;
• сохранение метастатических очагов при суммарной активности ¹³¹I >22,2 ГБк (600 мКи) за все курсы РЙТ.

Обследования, включая лабораторные (ТТГ, свТ4, ТГ, АТ к ТГ) и инструментальные методы (УЗИ ложа щитовидной железы и лимфатических узлов шеи, КТ органов грудной клетки; по показаниям — диагностическая сцинтиграфия всего тела (дСВТ) с 123I или 131I, ПЭТ/КТ с 18F-фтордезоксиглюкозой), выполнялись каждые 3–6 месяцев.

В ходе анализа данных пациенты дополнительно были разделены на 2 клинические группы: с ¹³¹I-позитивными отдаленными метастазами и ¹³¹I-негативными, при этом критерием включения в последнюю группу было отсутствие накопление ¹³¹I на посттерапевтических диагностических снимках после однократно проведенной радиойодтерапии, при наличии клинических данных за отдаленное метастазирование

Статистический анализ

Статистический анализ проведен с использованием языка программирования Python (v. 3.11) и программного пакета Statistica v.13 (TIBCO Inc., США). Описательная статистика количественных показателей представлена медианами, 1-м и 3-м квартилями в виде Me [ Q1; Q3], качественных показателей — абсолютными и относительными частотами в виде n (%). Сравнение трех независимых групп для количественных данных выполнялось с помощью критерия Краскела-Уоллиса, а качественных — при помощи критерия Фримена-Холтона. Был проведен корреляционный анализ при помощи критерия Фримена-Холтона и post-hoc анализа. Анализ выживаемости был выполнен с помощью логарифмического рангового теста и построения графиков Каплана-Мейера. Сравнение двух независимых групп для количественных данных выполнялось с помощью критерия Манна–Уитни. Сравнение двух независимых групп для качественных признаков выполнялось с помощью критерия Фримена-Холтона и точного двустороннего критерия Фишера, в случае бинарных признаков. Критический уровень статистической значимости при проверке статистических гипотез принят равным 0,05. При множественных сравнениях применялась поправка Бонферрони путем коррекции критического уровня значимости. Рассчитанные уровни значимости в диапазоне от критического до 0,05 описаны в качестве индикаторов статистической тенденции.

Этическая экспертиза

Исследование одобрено локальным этическим комитетом Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии им. академика И.И. Дедова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; выписка из протокола №19 заседания локального этического комитета от 3.10.2025г. Заключение: научная работа соответствует этическим стандартам добросовестной клинической практики.

Результаты

Все 39 пациентов (что составило 14% от всех пролеченных больных) относились к группе высокого послеоперационного риска рецидива (согласно АТА 2015) и получили от 1 до 15 курсов РЙТ. Суммарная активность введенного ¹³¹I варьировала от 2,32 до 42,8 ГБк. После проведенного курса РЙТ всем пациентам выполнялась посттерапевтическая сцинтиграфия всего тела (птСВТ) и ОФЭКТ/КТ, а опухоли классифицировались как резистентные к РЙТ согласно указанным критериям. Полная характеристика пациентов представлена в таблице 2.

Длительность наблюдения составила 48 месяцев [ 21,5; 62,0] (4,0 года [ 1,79; 5,17]).

В структуре 39 пациентов: 16 мальчиков, 23 девочки, Me [ Q1; Q3] — 11 [ 8, 14]. Из них у 4 пациентов (10%) со временем была достигнута полная биохимическая и структурная ремиссия, у 29 пациентов (74%) — стабилизация, и 6 пациентов (15%) прогрессировали. В одном случае из шести наблюдалось агрессивное течение ДРЩЖ у пациентки 8 лет (с положительной мутацией BRAF V600E) — в виде рентгенологического прогрессирования и роста уровня ТГ. Несмотря на высокодозную РЙТ, отмечался непрерывный рост метастатических очагов в легких, что послужило основанием для назначения Ленватиниба. На фоне терапии был достигнут частичный ответ, сохраняющийся все время наблюдения. Выживаемость без прогрессирования составила 85% при общей 5-летней выживаемости 100%. Медиана безрецидивной выживаемости составила 54 месяца.

Медиана наблюдения за пациентами до прогрессирования составила 29,5 месяца, что акцентирует внимание на целесообразности активного наблюдения в течение первых 2–3 лет с момента постановки диагноза. По истечении данного периода наблюдения большинство пациентов оставались стабильными и демонстрировали благоприятный ответ на лечение. По истечении медианы в 58 месяцев наблюдения повторных случаев прогрессирования и/или рецидива не наблюдалось в нашей выборке, что позволяет сделать вывод о возможности снижения интенсивности динамического наблюдения пациентов педиатрической группы спустя 4–5 лет (рис. 1). Взаимосвязь исходов заболевания и средней продолжительности наблюдения указана в таблице 3.

Пациенты с прогрессированием и стабилизацией/ремиссией не различались по возрасту и полу. Размер первичной опухоли, количество и величина метастазов, гистологический тип, стадия TNM и суммарная активность ¹³¹I не влияли на исход заболевания.

Тиреоглобулин как высокочувствительный онкомаркер в нашем исследовании достоверно коррелировал с исходом заболевания (уровень стимулированного ТГ колебался от 4,59 до 21310 нг/мл):

• рост ТГ был значимым маркером прогрессирования (p=0,020);
• снижение ТГ положительно коррелировало с выживаемостью без прогрессирования (p=0,002) (табл. 4).

В процессе наблюдения у 29 пациентов уровень ТГ оставался стабильно повышенными без значимой тенденции к росту, по данным дСВТ накопления ¹³¹I в ранее выявленных очагах не отмечалось, отсутствовала отрицательная динамика в плане увеличения их размеров по данным КТ (табл. 5).

Изменения уровня АТ к ТГ на нашей выборке пациентов не коррелировали с исходом заболевания. Всего в исследовании было 11 пациентов с повышенным уровнем АТ к ТГ, исходно от 3-кратного до 75-кратного повышения относительно верхней границы референсного интервала. У 6 пациентов АТ к ТГ снизились в процессе динамического наблюдения, но полностью нормализовались лишь у 3 из них. Был отмечен рост уровня АТ к ТГ у 4 пациентов максимально до 566-кратного превышения относительно верхней границы референсного интервала. У одного пациента на протяжении 53 месяцев сохранялся стабильно 3-кратно повышенный уровень АТ к ТГ.

Были выявлены различия между пациентами в части накопления ¹³¹I метастатическим очагами: в одной группе отмечались признаки ¹³¹I-позитивной рефрактерности, при которой очаги накапливали ¹³¹I, но структурно не уменьшались. В этой подгруппе РЙТ была эффективнее (чаще наступала стабилизация/ремиссия), чем в исходно ¹³¹I-негативной группе (p<0,001) (табл. 6). Текущие данные дают основания для постановки гипотезы о необходимости выделения дополнительной группы «с неполным ответом на РЙТ», ввиду наличия слабоположительного ответа на РЙТ. В других случаях метастазы были ¹³¹I-негативными уже после первого курса, с сохранением структурных изменений по данным КТ в дальнейшем, и высоким уровнем ТГ.

В однофакторном анализе частота достижения ремиссии у пациентов с ¹³¹Iпозитивными метастазами оказалась выше: ремиссия была достигнута у 17,4% пациентов данной группы, тогда как в ¹³¹I-негативной группе ремиссия не была зарегистрирована ни у одного пациента. Тем не менее данное различие не достигло статистической значимости (p=0,478), что может быть связано с ограниченным объемом выборки.

При этом клинически прогрессирование заболевания также наблюдалось реже в ¹³¹I-позитивной группе — 8,7% против 25% во второй группе (p=0,295), без достижения статистической значимости, ввиду ограничения размера выборки.

Помимо различий в клинических исходах, между группами наблюдались выраженные отличия по параметрам, отражающим интенсивность лечения. Так, суммарная активность ¹³¹I, примененная в ходе терапии, была значительно выше в ¹³¹I-позитивной группе: медиана составила 14,7 ГБк [ 9,5; 22,9] против 6,2 ГБк [ 4,1; 9,2] во второй группе (p<0,001), что объясняется фактом накопления ¹³¹I в очагах, оправдывающим повторную терапию. Динамика уровня ТГ, являющегося маркером остаточной или рецидивной опухолевой ткани, также демонстрировала определенные тенденции. Несмотря на отсутствие статистически значимых различий (p=0,579), снижение или отсутствие роста, ТГ чаще отмечались в ¹³¹I-позитивной группе: у 73,9% пациентов зафиксировано снижение, у 21,7% — стабилизация уровня, тогда как в ¹³¹I-негативной группе пациентов эти показатели составили 37,5% и 56,2% соответственно.

Дополнительно можно отметить, что уровень ТГ после первой РЙТ также не отличался статистически значимо между группами (p=0,577), однако максимальные значения в ¹³¹I-позитивной группе достигали 21 310 нг/мл, в то время как в ¹³¹I-негативной лишь 347 нг/мл, что может быть связано с различной степенью дифференцировки опухоли, отражающейся на способности экспрессировать тиреоидные факторы, включая тиреоидспецифичные белки.

Для упрощения классификации в клинической практике мы разделили пациентов на подгруппы по динамике ответа на лечение и предлагаем следующую систему, учитывающую как начальный характер накопления ¹³¹I, так и динамику ответа на терапию. Эта система может служить основой для стратификации риска и выбора дальнейшей тактики лечения и наблюдения (рис. 2).

Предложенная классификация пациентов с РЙР ДРЩЖ, разделяющая их на группы по ответу на терапию, была клинически обоснована, но, вероятно, из-за небольшого объема выборки не получила статистически значимых различий. Полученные данные о более агрессивном течении заболевания с ¹³¹I-негативными метастазами коррелируют с данными международных исследований, что обосновывает их выделение в отдельную подгруппу [34–40]. Между исследуемыми группами были выявлены важные различия, отражающие различную клиническую динамику и ответ на терапию. Так, распределение исходов заболевания достоверно различалось между ¹³¹Iпозитивной и ¹³¹I-негативной группами (p=0,003), учитывая, что основные различия приходились на ремиссию и прогрессирование заболевания.

Обсуждение

Основным показанием к проведению РЙТ у детей являются лечение отдаленных метастазов ДРЩЖ, а также — при определяемом уровне ТГ и/или АТ к ТГ — абляция остаточной ткани щитовидной железы после хирургического лечения с диагностической и лечебной целью. Абляция ¹³¹I остаточной, нормальной, тиреоидной ткани может способствовать ранней диагностике рецидива (на основании динамического определения уровня ТГ и АТ к ТГ в сыворотке крови и выполнения диагностической сцинтиграфии всего тела с радиойодом). При выявлении йод-накапливающих очагов опухоли большинство экспертов рекомендует проведение повторных курсов радиойодтерапии до полного отсутствия накопления ¹³¹I в очагах, их структурной элиминации, а также достижения неопределяемого уровня ТГ и/или АТ к ТГ. В случае ¹³¹I-негативных метастазов ДРЩЖ и невозможности проведения хирургического лечения, при выявлении прогрессирования заболевания в виде увеличения имеющихся очагов и/или появлении новых очагов может рассматриваться лекарственная терапия ТКИ. Объективную оценку ответа на лечение опухолевых очагов, как правило, проводят в процессе наблюдения согласно международной системе RECIST 1.1.

Определение тактики лечения должно осуществляться в специализированных центрах по решению консилиума мультидисциплинарной командой специалистов, имеющих опыт ведения данной категории больных.

В рамках настоящего исследования дети и подростки, у которых после одного или нескольких курсов РЙТ отсутствовали признаки патологического накопления ¹³¹I по данным птСВТ, но имелись лабораторные (повышение уровней ТГ и/или АТ к ТГ) и структурные (визуализируемые очаговые образования) признаки рецидива, были отнесены к категории резистентных к РЙТ, без морфологической верификации очагов ввиду инвазивности процедуры и тяжести ее выполнения в большинстве случаев.

Было отмечено, что пациенты с ¹³¹I-позитивными метастазами, которые в дальнейшем не достигли ремиссии и были классифицированы как РЙР, получили большую суммарную активность ¹³¹I. В нескольких крупных исследованиях РЙТ повышала риск вторичной онкологии на 50–60% в группе пациентов молодого возраста, хотя абсолютный риск данных событий остается низким [41][42]. При 20-летнем наблюдении 1 из 150 пациентов может приобрести вторичную опухолевую трансформацию органов риска. Вероятно, с течением лет процент вторичной малигнизации может увеличиться [41]. Несмотря на высокую кумулятивную активность, по данным зарубежных исследователей, полный ответ на терапию (не определяемый уровень ТГ и АТ к ТГ, отсутствие структурных изменений) будет наблюдаться лишь у части детей с распространенными формами заболевания (до 22%), при этом общий прогноз остается также благоприятным [43]. При отсутствии признаков быстрого прогрессирования метастатические очаги могут расцениваться как хроническое состояние, не требующее активного повторного лечения.

В данный момент алгоритм наблюдения пациентов детской возрастной группы, которым проведено комбинированное лечение по поводу ДРЩЖ, в своей сущности не отличается от такового у взрослых. Также и критерии резистентности к РЙТ у детей заимствованы из рекомендаций по лечению ДРЩЖ у взрослых.

Учитывая различную, чаще меньшую, чем у взрослых, активность ¹³¹I, используемую как с абляционной, так и с терапевтической целью, критерий суммарной терапевтической активности ¹³¹I должен быть пересмотрен в сторону уменьшения в детской когорте. При биохимическом рецидиве ДРЩЖ пациентам рекомендовано динамическое наблюдение с оценкой уровней ТГ и АТ к ТГ и времени их удвоения. При выявлении структурного рецидива на шее возможно проведение хирургического вмешательства при наличии показаний (отсутствии отдаленных метастазов/рисках инвазии органов шеи). В случае отдаленного метастазирования рекомендовано рассмотрение морфологической верификации выявленных образований с целью определения дальнейшей тактики, которая может заключаться в продолжении динамического наблюдения, назначении РЙТ или таргетной терапии. Распространение заболевания может быть косвенно подтверждено клинически, с учетом лабораторных маркеров, структурных (рентгенологических) характеристик образований, а также на основании накопления ¹⁸F-ФДГ при ПЭТ/КТ.

При внедрении предложенной классификации тактика ведения пациентов в группах будет различаться.

Группа 1 (¹³¹I -позитивные метастазы):

• акцент на определение терапевтических дозировок ¹³¹I и оптимальных сроков повторной РЙТ, что связано с более высокой суммарной дозой ¹³¹I и увеличенным риском побочных эффектов;
• потенциал применения стратегии редифференцировки опухоли в ходе последующих курсов РЙТ при недостаточном терапевтическом эффекте.

Группа 2 (¹³¹I -негативные метастазы):

• приоритет в проведении ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ, своевременном молекулярно-генетическом тестировании, морфологической верификации очагов, пролонгированном активном наблюдении.

Ограничения настоящего исследования:

• относительно малая выборка пациентов;
• генетическое тестирование, ПЭТ/КТ и морфологическая верификация отдаленных метастазов выполнены у ограниченного числа пациентов;
• недостаток данных о динамике некоторых параметров из-за прохождения этапов лечения и наблюдения в разных медицинских учреждениях.

Заключение

Полученные данные во многом подтверждают международные: ДРЩЖ в педиатрической группе пациентов отличают распространенные формы заболевания [28][29][41] с более частым регионарным и отдаленным метастазированием, но при этом высокой общей выживаемостью пациентов. По некоторым данным, 30-летняя выживаемость пациентов с ДРЩЖ достигает 99% [44][45].

В настоящее время в ряде зарубежных работ демонстрируется, что РЙР ДРЩЖ встречается у 1/3 детей с отдаленным метастазированием и более распространен в возрасте до 15 лет [15][44], что может быть связано с доминированием онкогенных фьюжн-белков [45]. РЙР ДРЩЖ у детей может иметь различное течение в зависимости от исходной способности метастазов накапливать радиоактивный йод (¹³¹I-позитивные и ¹³¹I-негативные). В большинстве случаев заболевание протекает без прогрессирования в течение многих лет. Принимая во внимание повышенный риск возникновения вторичной онкологии, в частности хронического или острого миелобластного лейкоза и иных осложнений при повышении кумулятивной активности ¹³¹I, а также благоприятный профиль болезнь-специфической и безрецидивной выживаемости в длительной перспективе, можно прийти к следующим выводам:

• пациенты с установленным РЙР ДРЩЖ, при отсутствии подтвержденного структурного ответа на РЙТ, не требуют проведения повторных курсов; в пользу рекомендации свидетельствуют данные исследования Cong Shi и соавт. [46];
• периодичность лабораторных и инструментальных обследований у пациентов с ДРЩЖ в большинстве случаев может быть увеличена с 3 до 6–12 месяцев;
• у пациентов с наличием отдаленных метастазов, при отсутствии торпидного течения заболевания/жизнеугрожающих состояний, можно увеличить сроки между курсами РЙТ при наличии показаний к ее повторному проведению;
• активное наблюдение в течение 5 лет, с постепенным снижением частоты лабораторных и инструментальных исследований при стабилизации/ремиссии заболевания, или тенденции к ней; в пользу рекомендации свидетельствуют также данные исследования Seejore K. и соавт. [47];
• возможно рассмотреть изменение критериев резистентности к РЙТ в детской возрастной группе, в частности в отношении кумулятивной активности ¹³¹I 22 ГБк и прогрессирование опухолевого процесса на фоне проведения РЙТ активностью ¹³¹I 3,7 ГБк в сторону их уменьшения;
• длительность супрессивной терапии Л-Т4 после достижения стабилизации/ремиссии требует уточнения, так как нет убедительных данных о влиянии на исходы заболевания, в том числе в ходе наблюдения за пациентами, достигшими ремиссии/стабилизации в нашем исследовании.

На сегодняшний день, требуют обсуждения следующие аспекты ведения детей и подростков с ДРЩЖ: хирургическое лечение, терапия радиоактивным йодом (показания, активность ¹³¹I), критерии резистентности к РЙТ, периодичность и структура динамического наблюдения, назначение и коррекция терапии левотироксином натрия, а также таргетная терапия (показания, режимы и продолжительность).

Важно учитывать, что дети — не просто «уменьшенные копии» взрослых, а особая группа пациентов с уникальными характеристиками опухоли, молекулярными профилями и генетическими особенностями. Изучение вопросов патогенеза и тактики ведения ДРЩЖ у детей, в том числе резистентных к РЙТ, является актуальной современной проблемой.

На наш взгляд, существенным и необоснованным ограничением прогресса в изучении и совершенствовании тактики ведения РЙР ДРЩЖ у детей является критерий включения в клинические исследования пациентов старшее 18 лет. Во-первых, РЙР ДРЩЖ, как показывает наш опыт, не такое уж редкое явление. Во-вторых, это блокирует возможность применения современных противоопухолевых препаратов в детской группе. В‑третьих, терапевтический потенциал таргентных противоопухолевых препаратов, направленных на редифференцировку очагов опухоли и восстановление йод-накопительной способности, в детской когорте РЙР ДРЩЖ является еще более актуальным, чем во взрослой когорте.

Необходимо проведение проспективных мультицентровых исследований и создание единого регистра РЙР ДРЩЖ у детей в РФ, направленных на выработку более четких алгоритмов диагностики, лечения и наблюдения РЙР рака щитовидной железы. Возможными направлениями для поиска причин распространенного течения заболевания может являться изучение клональной гетерогенности опухоли между ¹³¹I-позитивными и ¹³¹I-негативными очагами, а также использование омиксных технологий, включая воксельную дозиметрию и углубленный молекулярный анализ. Эти данные помогут в выборе тактики ведения пациентов и принятии клинических решений между наблюдением или более активным лечебным вмешательством.

Дополнительная информация

Информация о конфликте интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Информация о финансировании. Работа по подготовке рукописи проведена в рамках государственного задания «Исследование фармакобезопасности тераностических радиофармацевтических лекарственных препаратов с использованием гибридной молекулярной визуализации в диагностике и лечении эндокринных и онкологических заболеваний в детской и взрослой возрастных группах». Регистрационный №ЕГИСУ НИОКТР 123021000041-6.

Вклад авторов. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.