Множественные иммунорегуляторные нарушения у потомства крыс с экспериментальным гестационным диабетом

Исследовали морфофункциональное состояние экспрессирующих инсулин, антигенпредставляющих, клеток Тreg, эпителиоретикулоцитов, клеток тимуса c-Fos+ и Bcl-2+ у потомства крыс с экспериментальным гестационным диабетом (ЭГД). Определение проводили иммуногистохимическими методами прямой и непрямой иммунофлюоресценции с применением моноклональных антител к инсулину, антигену МНС-II, антигену CD25, белкам цитокератинам, Bcl-2 и с-Fos крысы. У потомства крыс с ЭГД были выявлены множественные иммунорегуляторные нарушения тимуса: изменения процессов дифференцировки клеток Тreg, снижение экспрессии белков раннего ответа c-Fos, снижение числа эпителиоретикулоцитов, антигенпредставляющих и инсулин-иммунопозитивных клеток, а также гиперэкспрессия антиапоптотического белка Bcl-2, что нарушает нормальное течение процессов апоптоза, селекции тимоцитов и формирования центральной толерантности к антигенам поджелудочной железы.

тимус, ЭГД, инсулин, клетки Тreg, АПК, с-Fos

1. Geenen V., Brilot F., Louis C. et al. Importance of a thymus dysfunction in the pathophysiology of type 1 diabetes. Rev Med Liege 2005; 60: 5-6: 291-296.

2. Lindley S., Dayan C. Defective supressor function in CD4+CD25+T-cells from patients with type 1 diabetes. Diabetes 2005; 54: 92-99.

3. Bach J. Immunotherapy of type 1 diabetes: lessons for other autoimmune diseases. Arthritis Res 2002; 4: 3-15.

4. Piccirillo C., Tritt M., Sgouroudis E. et al. Control of type I autoimmune diabetes by naturally occurring CD4+CD25+ regulatory Т lymphocytes in neonatal NOD mice. Ann N Y Acad Sci 2005; 1051: 72-87.

5. Throsby M., Homo-Delarche F., Chevenne D. et al. Pancreatic hormone expression in the murine thymus: localization in dendritic cells and macrophages. Endocrinology 1998; 139: 2399-2406.

6. Assche F., Holemans K., Aerts L. Long-term consequences for offspring of diabetes during pregnanc. Вr Med Bull 2001; 60: 173-182.

7. Колесник Ю.М., Абрамов А.В, Бєленічев І.Ф. и др. Спосіб моделювання гестаційного діабету у щурів лінії Вістар для вивчення його наслідків для нащадків. Деклараційний патент на корисну модель - 15.09.2006. Бюл. №9 - №17281.

8. Абрамов А.В., Колесник Ю.М., Любомирська В.А., Камишний О.М. Алгоритм автоматичного аналізу лімфоїдної популяції Тимура. Вісник морфології 2002; 2: 261-262.

9. Kojima H., Fujimiya M., Matsumura K. et al. Extrapancreatic insulin-producing cells in multiple organs in diabetes. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 2458-2463.

10. Колесник Ю.М., Камышный А.М., Абрамов А.В., Калиниченко Н.А. Морфофункциональная характеристика эпителиоретикулоцитов тимуса у потомства крыс с экспериментальным гестационным діабетом. Патологія 2006; 2: 32-37.

11. Derbinski J., Gabler J., Kyewski B. Promiscuous gene expression in thymic epithelial cells is regulated at multiple levels. J Exp Med 2005; 202: 33-45.

12. Торбек В.Э., Юрина Н.А. Ультраструктура эпителиоцитов тимуса - Вестн РУДН, серия Медицина 2000; 2: 45-49.

13. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Иммунологические проблемы апоптоза. М: Эдиториал УРСС 2002; 320.

14. Kroemer G. The proto-oncogene Bcl-2 and its role in regulating apoptosis. Nat Med 1997; 3: 614-620.

15. Williams O., Norton T., Halligey M. The action of Bax and Bcl-2 on T cell selection. J Exp Med 1998; 188: 6: 1125-1133.

16. Ярилин А.А. Апоптоз: природа феномена и его роль в норме и при патологии. В кн.: Актуальные проблемы патофизиологии. М: Медицина 2001: 13-56.

17. Zhang N., Hartig H., Dzhagalov I. et al. The role of apoptosis in the development and function of T lymphocytes. Cell Res 2005; 10: 749-769.

18. Opferman J., Korsmeyer S. Apoptosis in the development and maintenance of the immune system. Nat Immunol 2003; 4: 410-415.

19. Rietz C., Screpanti V., Brenden N. Overexpression of bcl-2 in T cells affects insulitis in the nonobese diabetic mouse. Scand J Immunol 2003; 57: 4: 342-349.

20. Ghee J., Taniura H., Yoneda Y. A tale of early response genes. Biol Pharm Bull 2004; 27: 606-612.

21. Wagner E., Eferl R. Fos/AP-1 proteins in bone and the immune system. Immunol Rev 2005; 208: 126-140.

22. Ameyar M., Wisniewska M., Weitzman J. A role for AP-1 in apoptosis: the case for and against. J Biochimie 2003; 85: 747-752.

23. Okada S., Obata S., Hatano M., Tokuhisa T. Dominant-negative effect of the c-fos family gene products on inducible NO synthase expression in macrophages. Int Immunol 2003; 15: 1275-1282.

24. Фрейдлин И.С. Регуляторные Т-клетки: происхождение и функція. Мед иммунол 2005; 4: 347-354.

25. Jordan M., Boesteanu A., Reed A. et al. Thymic selection of CD4+CD25+ regulatory Т cells induced by an agonist self-peptide. Nat Immunol 2001; 2: 301-306.

26. Picca C., Caton A. The role of self-peptides in the development of CD4+CD25+ regulatory Т cells. Curr Opin Immunol 2005; 17: 131-136.

27. Sakaguchi S. Naturally arising CD4+ regulatory Т cells for immunologic self-tolerance and negative control of immune responses. Ann Rev Immunol 2004; 22: 531-562.

28. Ярилин А.А., Донецкова А.Д. Регуляторные Fохр3+ Т-клетки и их роль при аллергии. Рос аллергол журн 2005; 2: 22-26.

29. Luo X., Yang H., Kim I. et al. Systemic transforming grouth factor-beta 1 gene therapy induces Foxp3+ regulatory cells, restores self-tolerance, and facilitates regeneration of beta сell function in overtly diabetic nonobese diabetic mice. Transplantation 2005; 79: 1091-1096.

30. Pop S., Wong C., Culton D. et al. Single cell analysis shows decreasing FoxP3 and TGF beta 1 coexpressing CD4+CD25+ regulatory Т cells during autoimmune diabetes. J Exp Med 2005; 201: 1333-1346.