Современные подходы к терапии болезни Иценко-Кушинга

Введение

Болезнь Иценко—Кушинга (БИК) — тяжелое заболевание, обусловленное опухолью гипофиза (85%) или гиперплазией кортикотрофов и характеризующееся повышенной секрецией АКТГ [1, 2]. Увеличение секреции АКТГ приводит к хронической гиперпродуции кортизола корой надпочечников с развитием симптомокомплекса эндогенного гиперкортицизма (ЭГ) [3, 7].

В 65—70% случаев ЭГ обусловлен именно БИК [3], причиной которой в 80—85% случаев является аденома гипофиза (кортикотропинома) [2, 5—7].

Эпидемиология

В Европе распространенность БИК составляет 1,2—2,4 случаев на 1 млн населения [1—3]. В последнее время во всем мире отмечается значительное увеличение числа пациентов с данной патологией. Так, в 2013 г. выявлялось от 1,5 до 3,9 новых случаев БИК на 1 млн населения [2, 4].

БИК манифестирует, как правило, в молодом возрасте. У женщин заболевание диагностируется в 8 раз чаще, чем у мужчин, и развивается в возрасте от 20 до 40 лет. Заболеваемость зависит от числа беременностей и родов, а также от травм головного мозга и наличия нейроинфекций. Нередко БИК начинается в период полового созревания [6].

В РФ в настоящее время зарегистрирован 431 пациент с БИК (Регистр ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ) Наибольшее количество больных зарегистрировано в Северо-Кавказском Федеральном округе (ФО) — 25%, Центральном регионе — 12%, Южном ФО — 10%, Дальневосточном и Приволжском ФО — по 7%. До 85% пациентов составляют женщины (отношение женщины/мужчины — 5,7:1), что соответствует европейским и американским данным. Средний возраст пациентов с БИК — 47 лет (от 20 до 60 лет), средний возраст на момент диагностики — 35 лет. Период от первичного обращения к врачу до постановки окончательного диагноза — от 3,8 до 4,3 года [1—3].

Клинические проявления БИК

Симптомы гиперкортицизма чрезвычайно разнообразны и могут проявляться в разной комбинации и с разной выраженностью [5, 9].

Клинические признаки заболевания можно разделить на специфические и неспецифические. При этом специфические симптомы гиперкортицизма могут отсутствовать у 50% больных.

Среди специфических симптомов принято выделять:

• матронизм (лунообразное лицо) — 75%;

• кожные проявления в виде плеторы — 70%;

• жировые отложения на шее и особенно выраженные в надключичной области и на затылке — 62%;

• мышечная слабость — 65%;

• стрии багрового цвета шириной более 1 см — 50%, геморрагии — 35% [3, 10];

• геморрагический синдром, частые синяки на коже [2, 6].

Основными неспецифическими проявлениями являются:

• избыточная масса тела или ожирение — 80—96% [3, 6, 10], в ряде случаев диспластическое ожирение;

• артериальная гипертензия — 60—88% [3, 6, 10];

• нарушения менструального цикла — 38—69% [3], импотенция, ослабление либидо — до 85% [3, 6];

• гирсутизм — 75%, акне — 37—67% [3, 6], склонность к фурункулезу, грибковое поражение кожи и ногтей;

• депрессия и/или изменения настроения (эмоциональная лабильность, эйфория, психоз) — до 85% [3, 6];

• нарушения углеводного обмена: сахарный диабет 2-го типа — 20—41%, нарушение толерантности к углеводам — 70% [3, 10];

• снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ): остеопения, остеопороз, переломы — 21—80% [3, 6];

• нарушения липидного обмена — 70%;

• замедление или полная остановка роста, особенно у детей [2, 3];

• более редко: полиурия, мочекаменная болезнь — 15%.

Преобладание неспецифических признаков и симптомов затрудняет своевременную диагностику заболевания.

Cреди причин смертности пациентов с БИК лидирующую позицию занимают сердечно-сосудистые заболевания (34%). На долю цереброваскулярных заболеваний приходится 8%, на долю злокачественных образований — 8%, инфекционных заболеваний — 8%. Другие причины, включая неизвестные, обусловливают 34% всех случаев смерти пациентов с БИК [2, 11].

Алгоритм диагностики БИК

Для первичной диагностики ЭГ используются следующие стандартизованные методы: определение свободного кортизола в суточной моче, определение кортизола в слюне в 23 ч, малая проба с дексаметазоном (1 мг) [2, 3, 5, 9, 12].

После подтверждения ЭГ дифференцируют АКТГ-зависимый и АКТГ-независимый гиперкортицизм, определяя уровень АКТГ и его ритм (в 8 и 23 ч) в плазме крови. Нормальный или повышенный уровень АКТГ (>10 пг/мл) исключает наличие кортикостеромы. У пациентов с БИК утренний уровень АКТГ может быть как выше нормы, так и нормальным. Это часто останавливает врача от дальнейшего диагностического поиска и является ошибкой.

Для дифференциальной диагностики АКТГ-эктопированного синдрома (АКТГ-ЭС) и БИК возможно проведение большой пробы с дексаметазоном (БПД), пробы с кортикотропин-рилизинг гормоном (КРГ) и десмопрессином.

«Золотым стандартом» дифференциальной диагностики БИК и АКТГ-ЭС принято считать метод селективного забора крови из нижних каменистых синусов на фоне стимулирующих проб с КРГ или десмопрессином. В РФ используется стимуляция десмопрессином. Правый и левый каменистый синус катетеризируют через бедренные вены, забирая кровь для определения АКТГ из каждого синуса, а также из периферической вены до после внутривенного введения десмопрессина. Затем рассчитывают градиент концентрации АКТГ как в базальных условиях, так и на фоне стимуляции. У пациентов с БИК градиент концентрации АКТГ центр/периферия превышает 2 и 3 соответственно, а при АКТГ-ЭС этот градиент не достигает 2 [2, 3]. Максимальный градиент между правым и левым синусом ≥1,4 указывает на сторону поражения, а градиент <1,4 с точностью до 70% свидетельствует о срединном расположении опухоли

Для визуализации аденомы гипофиза используют в основном МРТ головного мозга с контрастированием, что позволяет получить информацию о распространении аденомы и степени вовлечения окружающих структур.

Современные методы лечения БИК

Смертность среди пациентов с БИК крайне высока и коррелирует с уровнем кортизола в крови. Основными целями лечения БИК являются: быстрое купирование клинических проявлений, нормализация уровня кортизола в крови и моче, удаление объемного образования при сохранении функций гипофиза. Необходимо не только быстро купировать гиперкортицизм, но и обеспечить длительное поддержание уровня кортизола в пределах нормы.

C 2000 г. первое место в терапии БИК занимает нейрохирургическая операция — трансфеноидальная аденомэктомия [13]. По данным разных авторов [13, 14], первичная ремиссия развивается в 65—90% случаев после резекции микроаденом (до 1 см) и в 50—70% случаев после резекции макроаденом (более 1 см).В 20—25% случаев в течение 2—4 лет возникают рецидивы [11, 14].

Основным осложнением хирургического лечения является назальная ликворея (3,1—4,6%). Парезы глазодвигательных нервов, зрительные расстройства, кровоизлияния в ложе удаленной опухоли, суб­арахноидальные кровоизлияния встречаются крайне редко.

Повторная операция может быть успешной только в случае четкой визуализации остаточной ткани опухоли с помощью МРТ. Однако при этом высок риск послеоперационного гипопитуитаризма [14]. По данным P. Valderrábano и соавт. [15], рецидив после повторной операции наблюдается чаще, чем после первой, что позволяет усомниться в ее целесообразности.

Согласно рекомендациям Международной ассоциации радиохирургов (2004), при неэффективности нейрохирургического лечения БИК следует использовать радиохирургию. К лучевым видам терапии относятся: гамма-нож, протонотерапия, дистанционная стереотаксическая радиотерапия. Последний вид лучевого лечения связан с развитием частичного или полного гипопитуитаризма у 50% пациентов [14]. Частота ремиссий после обычной лучевой терапии составляет 55—70% в течение 3—5-летнего периода. Применение стереотаксических методов лечения повышает этот показатель до 65—75%.

Наиболее радикальным подходом к лечению БИК является двусторонняя адреналэктомия, которая устраняет гиперкортицизм, оставляя при этом прогрессирующую опухоль гипофиза. Такой подход — терапия выбора у пациентов с выраженной клинической картиной гиперкортицизма при безуспешносати всех вышеперечисленных методов лечения [9].

Медикаментозная терапия: вчера и сегодня

Применение консервативных методов терапии позволяет предупредить тяжелые осложнения и улучшить качество жизни пациентов с БИК [2, 11]. В настоящее время спектр препаратов для консервативной терапии достаточно широк. Их можно разделить на три группы (таблица).

Таблица. Лекарственные препараты для лечения БИК

Примечание. В скобках — уровень доказанности лечебного эффекта.

А — метаанализы с достаточной статистической мощностью; B — метаанализы, рандомизированные контролируемые исследования с ограничениями или субоптимальной статистической мощностью; C — хорошо организованные исследования случай—контроль. Нерандомизированные контролируемые исследования. Исследования с недостаточным контролем. Ретроспективные или наблюдательные исследования. Серии клинических наблюдений Проспективные когортные исследования; D — мнение экспертов.

Основной целью медикаментозной терапии является нормализация уровня кортизола в крови и суточной моче. Принципиальным эффектом терапии препаратами, блокирующими синтез кортизола и глюкокортикостероидные рецепторы, является способность контролировать негативные эффекты избытка глюкокортикоидов без влияния на рост аденомы гипофиза [8]. Подобная терапия не позволяет восстановить нормальную секреторную активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Эти препараты чаще всего применяются при подготовке к операции, в связи с отсрочкой ее проведения или в ожидании эффекта лучевой терапии.

1. Препараты, блокирующие синтез кортизола

Ингибиторы стероидогенеза реализуют свой эффект путем прямого ингибирования цитохрома Р450. Высокая частота побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта ограничивает их использование.

а) Кетоконазол — противогрибковый препарат, ингибитор нескольких ферментативных систем, в том числе Р450, 17,20-лиазы, 11 β-гидроксилазы, 17α-гидроксилазы. В дозе 600—1200 мг/сут этот препарат ингибирует стероидогенез. Он остается самым распространенным медикаментозным средством терапии БИК. Побочные эффекты включают гинекомастию (13% у мужчин), психические расстройства (8%), аллергические реакции (6%), сыпь (2%), а также повышение ферментативной активности печеночных ферментов (15%) [17]. Последнее обычно исчезает после окончания терапии [17]. У некоторых пациентов блокада стероидогенеза не достигается.

б) Метирапон блокирует цитохром P450c11. 
В дозах 250—750 мг/сут он нормализует уровень кортизола в плазме у 75% пациентов. Дозозависимые побочные эффекты часто ограничивают его использование. К побочным эффектам относятся кожная сыпь (4%), головокружение и атаксия (15%), тошнота (5%), отеки (8%), гипокалиемия, прогрессирование акне или гирсутизма (у 70% женщин) [8]. Еще одним побочным действием является ингибирование синтеза альдостерона и накопление его предшественников со слабой минералокортикоидной активностью.

в) Митотан (500—3000 мг/сут) — вызывает атрофию пучковой и сетчатой зон коры надпочечников и используется в лечении адренокортикального рака. Ремиссия достигается почти у 80% пациентов. У пациентов часто проявляются такие побочные эффекты, как тошнота, рвота, диарея, аллергические реакции, сонливость, дислипидемия [6, 8].

г) Этомидат ингибирует 11β-гидроксилазу. Его вводят внутривенно в дозе 0,04—0,05 мг/кг/ч. В более высоких дозах (0,3 мг/кг/ч) обладает седативным эффектом [8].

2. Модуляторы глюкокортикостероидных рецепторов (GR)

Мифепристон (RU-486) блокирует действие кортизола, андрогенов и прогестерона. В дозе 6—
25 мг/кг/сут препарат блокирует рецепторы GR-II. Его aффинность к этим рецепторам в 3—4 раза выше, чем у дексаметазона и в 18 раз выше, чем у эндогенного кортизола [16, 18]. Препарат не только не нормализует уровень АКТГ и кортизола в крови, а приводит к еще большему увеличению их концентрации.Побочными эффектами являются усиление гипокалиемии и задержка натрия и жидкости. 

3. Препараты центрального действия

Препараты центрального действия являются основными средствами лечения гормонально-активных аденом гипофиза.

Соматостатин и дофамин играют важнейшую роль в регуляции функции гипофиза. Воздействуя на соответствующие рецепторы в тканях-мишенях, они снижают секрецию гормонов и тормозят пролиферации клеток [2].

Выделено 5 подтипов соматостатиновых рецепторов (SSTR), различающихся структурой и распределением в органах и тканях [19]. Клетки кортикотропином в 89% случаев экспрессируют как эти рецепторы, так рецепторы дофамина (DR2).

D. Batista и соавт. [20] сравнили экспрессию разных подтипов рецепторов соматостатина и DR2 в клетках кортикотропином и опухолей с эктопической продукцией АКТГ. В кортикотропиномах преобладали SSTR5 (90%), SSTR2 (70%) и SSTR1 (60%). Коэкспрессия двух и более подтипов SSTR установлена в 81% кортикотропином, в 50% АКТГ-эктопических опухолей. Полученные результаты легли в основу разработки таргетной терапии БИК агонистами дофамина и SSTR.

В клинической практике хорошо известен каберголин, с успехом использующийся при лечении пролактином. Эффект каберголина напрямую коррелирует с экспрессией DR2 на клетках АКТГ-секретирующих аденом. Снижение кортизола в суточной моче было выявлено у 40% пациентов с БИК, кортикотрофы которых экспрессировали DR2 [8]. Доза каберголина титруется от 1 до 7 мг в нед [8]. Первичный ответ проявляется через 3 мес. Препарат хорошо переносится большинством пациентов. Среди побочных эффектов отмечают артериальную гипотонию [8]. Описан также феномен ускользания из-под действия препарата. Использование агонистов дофамина позволяет улучшить состояние пациента при рецидиве БИК.

Соматостатин блокирует выработку ГР, ПРЛ, ТТГ и АКТГ в передней доле гипофиза. Он обладает также антипролиферативным эффектом, активируя апоптоз клеток. Основой таргетной терапии является использование аналога соматостатина, селективного в отношении специфических рецепторов, отвечающих за определенную биологическую реакцию. Это позволяет уменьшить взаимодействие с другими подтипами рецептора, которое могло бы привести к нежелательным эффектам [19]. В кортикотропиномах доминируют SSTR5 [26, 27].

Пасиреотид: эффективность, безопасность и побочные эффекты

Пасиреотид мультилиганд обладает чрезвычайно высоким сродством к SSTR5 и достаточно высокой аффинностью к другим подтипам SSTR [19, 20]. Препарат особенно эффективно тормозит секрецию АКТГ и кортизола через 72 ч после введения. Его применение гораздо реже сопровождается тахифилаксией, чем применение средств, преимущественно связывающихся с SSTR2. Сродство пасиреотида к SSTR1 в 20—30 раз, а к SSTR5 в 40—100 раз выше, чем у октеротида и ланреотида.

Эффективность, переносимость и безопасность пасиреотида были показаны в клиническом исследовании III фазы [22]. У большинства пациентов достигалось быстрое и стойкое снижение уровня кортизола, а у части пациентов уровень кортизола полностью нормализовался, что сопровождалось ослаблением основных проявлений заболевания — снижением артериального давления, уровня холестерина и индекса массы тела. 


L. Trementino и соавт. [21] определяли уровень кортизола в слюне в качестве показателя раннего ответа на терапию пасиреотидом. Содержание кортизола в вечерней слюне коррелировало с уровнем свободного кортизола в суточной моче. В исследование были включены 7 пациентов с БИК, получавших пасиреотид (600 мкг 2 раза в сут в течение 
15 сут). Наибольшее снижение уровня кортизола в слюне (на 58%) было достигнуто на 5 сут. К 15-м суткам концентрация кортизола в слюне и моче снижалась у всех 7 пациентов. У тех, кто получал препарат в дозе 600 мкг 2 раза сут, объем опухолевой ткани уменьшился на 9,1%, а у получавших по 900 мкг 2 раза в сут — на 48,3% [22]. Профиль безопасности пасиреотида аналогичен таковому других аналогов соматостатина. Отмечались такие побочные эффекты, как диарея (58%), тошнота (52%), прогрессирование желчекаменной болезни (30%), головная боль (28%), боли в животе (24%), сосудистые нарушения (приливы крови к лицу, гипотензия), повышение активности печеночных ферментов (29%) [22]. На фоне приема пасиреотида наблюдалось повышение уровня глюкозы, но в меньшей степени, чем при применении октреотида.

Для β-клеток поджелудочной железы человека характерна преимущественная экспрессия SSTR2 и SSTR5. Блокируя SSTR5, пасиреотид тормозит синтез и секрецию инсулина и ингибирует инкретиновый ответ [24, 25]. Гипергликемия развивается почти сразу после введения препарата. В течение последующих 8 ч уровень глюкозы нормализуется. Через несколько дней гипергликемический эффект пасиреотида становится менее выраженным.

В исследовании II фазы гипергликемия была зарегистрирована у 36%, а в исследовании III фазы — у 73% пациентов. В 6% случаев она была причиной отмены лечения [24]. У 46% пациентов в ходе исследования была начата сахароснижающая терапия [24, 25]. При 5-летнем наблюдении за пациентами с БИК и сахарным диабетом (СД), принимающих пасиреотид, выяснилось, что углеводный обмен оставался стабильным; в ряде случаев удавалось отменять инсулинотерапию, переводя пациентов на пероральные сахароснижающие препараты [23].

На основании результатов исследований разработан алгоритм сахароснижающей терапии пациентов с БИК, принимающих пасиреотид. Учитывая наличие инсулинорезистентности, рекомендуется использовать метформин в качестве терапии первой линии с последующим добавлением ингибиторов дипептилпептидазы IV типа (иДПП-4) или агонистов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) [24]. Наибольшей эффективностью обладают вилдаглиптин и лираглютид [25].

Показаниями для проведения терапии пасиреотидом являются:

• невозможность проведения нейрохирургического вмешательства как метода терапии первой линии: при тяжелом общем состоянии пациента, высоком анестезиологическом риске, категоричном отказе пациента от проведения нейрохирургического вмешательства;

• неэффективность ранее использованных методов терапии (до адреналэктомии);

• рецидивирующее течение БИК;

• непереносимость других лекарственных препаратов;

• после лучевой терапии до наступления эффекта;

• подготовка к оперативному вмешательству.

При отсутствии противопоказаний рекомендуемая начальная доза препарата 600 мкг 2 раза/сут п/к. При адекватной переносимости пасиреотида в течение 3-х месяцев и слабом положительном эффекте в снижении уровня свободного кортизола в моче дозу повышают до 900 мкг 2 раза/сут с продолжением мониторинга клинико-лабораторных показателей. Следует осуществлять индивидуальный подбор дозы. При возникновении нежелательных явлений может потребоваться временное снижение дозы препарата до 300 мкг 2 р/сут п/к.

Основными противопоказаниями к применению пасиреотида являются тяжелые нарушения функции печени и индивидуальная непереносимость препарата. Однако учитывая профиль безопасности и весь спектр нежелательных явлений, следует провести ряд диагностических процедур для решения вопроса об инициации терапии: оценить степень компенсации углеводного обмена, функцию печени, риски удлинения интервала QT. При умеренных нарушениях функции печени, а также при подтвержденном СД рекомендуемая начальная доза пасиреотида 300 мкг 2 раза/сут с максимальным увеличением дозы до 600 мкг 2 раза/сут.

В связи с дозозависимым гипергликемическим действием пасиреотида предложено использовать различные дозировки для начала терапии в зависимости от состояния углеводного обмена. Так, для пациентов с уже имеющимся СД 2-го типа или нарушением толерантности к углеводам рекомендуют начинать лечение пасиреотидом с дозы 300 мкг 2 раза/сут п/к; для пациентов без нарушений углеводного обмена — 600 мкг 2 раза/сут с последующим увеличением дозы до 900 мкг 2 раза/сут.

Если у пациентов не отмечено ответа на терапию пасиреотидом после 2-х месяцев лечения, следует рассмотреть вопрос о его прекращении.

Заключение

Лечение БИК представляет собой сложную проблему, эффективное решение которой зависит от точности диагностики, правильной оценки активности гиперкортицизма и тяжести заболевания, а также от индивидуального подхода к выбору методов лечения. Внедрение в клиническую практику пасиреотида (Сигнифор, Novartis) позволяет достигнуть клинико-лабораторной ремиссии БИК и уменьшения размеров опухоли. Таким образом, пасиреотид является эффективным препаратом для специфического лечения кортикотропных аденом у пациентов с БИК.

Дополнительная информация

Информация о финансировнии и конфликте интересов.

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.