Лептин и его роль в организме

В конце 50-х годов был открыт гормон, продуци руемый клетками белой жировой ткани и названный "лептин" (от греческого слова "лептос" - изящный, красивый, тонкий)1,2. Лептин обладает уникальным свойством - уси ливает чувство насыщения, и многие годы эта спо- 1 Панков Ю. А. // Молекул, биол. - 1996. - Т. - 30, № 6. - С 743-747. 2Мохорт Т. В., Залуцкая Е. А. // Здравоохранение (Минск). - 1999. - № 10. - С. 23-26. собность лептина считалась главной, если не един ственной. К настоящему времени наука обогатилась множеством новых интересных фактов относитель но лептина. Расшифрованы величина его молекулы (160 кД) и аминокислотный состав; изучено, какой фрагмент полипептидной цепочки ингибирует по требление пищи: фрагмент 22-56 является актив ным фрагментом лептина; фрагмент 116-167 лишь незначительно ингибирует потребление пиши; пеп тид 57-92 не оказывает влияния на аппетит [61]. Лептин регулирует образование и накопление жиро вой ткани в организме, а также половые особенно сти распределения жировой клетчатки [49]. Наруше нием его секреции в организме стали объяснять воз никновение ожирения. В 1994 г. установлено, что секреция этого гормона связана с наличием гена ОВ, участвующего в патогенезе ожирения [24]. Позднее были обнаружены рецепторы лептина на клеточных мембранах мозга: гипоталамуса (в аркуатном и вен тромедиальном ядрах), таламуса, пириформной коре [4, 34]. Лептин является антагонистом нейро пептида Y (НП Y), который, выделяясь нейронами гипоталамуса, стимулирует чувство голода. У людей с нормальной массой тела лептин и НП Y функцио нируют по системе "±"-взаимодействия. Лептин свободно преодолевает гематоэнцефалический барьер. Вентромедиальная область гипоталамуса или прилегающая к ней зона являются мишенью биологического действия этого гормона [29]. Экспе риментально доказано, что при нормальной массе тела лептин оказывает прямое тормозящее действие на синтез НП Y в нейронах аркуатного ядра [70]. Хроническое введение НП Y в желудочки мозга крыс вызывает у них устойчивую гиперфагию и при водит к избыточной массе тела, что сопровождается гиперсекрецией лептина [70]. Ежедневное, в течение 3 дней введение лептина самкам крыс приводит к уменьшению потребления корма примерно на 60% и снижению массы тела на 5%. Эти показатели полностью нормализуются через 3 дня после пре кращения инъекций лептина [29]. Было подтвер ждено, что у мужчин уровень в крови лептина отри цательно коррелирует с уровнем НП Y [53]. В норме значительная часть лептина циркулирует в связан ной с сывороточными белками форме [28]. Общепризнано, что секреция лептина зависит от общей массы и процентного содержания жира в организме [21, 67], правда, некоторые авторы счи тают это характерным только для людей с ожире нием [15]. Лептинемия коррелирует с большинст вом антропометрических показателей. Спорным остается вопрос о ее зависимости от индекса объем талии/объем бедер (ОТ/ОБ) [60]. Жир туловища, хотя и является метаболически наиболее активным, влияет в меньшей степени на секрецию лептина и у взрослых, и у детей. У новорожденных уровень лептина в крови пуповины коррелирует с массой тела ребенка; при низкой массе тела, особенно у рожденных преждевременно, он снижен [27, 46]. Предполагают, что у плода имеется самостоятельная секреция лептина, а не только пассивный переход гормона от матери через плацентарный барьер; леп тинемия у матери и плода различна [22]. Изучены возрастные, половые, расовые особен ности продукции лептина. Поскольку важным ре гулятором секреции этого гормона является масса тела, с возрастом у детей параллельно с увеличени ем массы тела происходит повышение уровня леп тина [5, 21]. На большом количестве наблюдений (789 здоровых детей в возрасте от 5 до 15 лет) R. Garcia-Mayor и соавт. показали, что у здоровых девочек уровень лептина с возрастом повышается вдвое: от 4,3 мкг/л в возрасте 5 лет до 8,5 мкг/л в 15 лет [21]. У мальчиков содержание лептина в сыво ротке тоже коррелирует с процентным содержани ем жира в организме [2]. В препубертате как у маль чиков, так и у девочек уровни лептина в сыворотке сходны [2]. Однако у детей возрастание уровня леп тина зависит не только от увеличения массы тела. Ему предшествует начавшееся в связи с половым созреванием повышение секреции половых гормо нов [21]. Остается дискутабельным вопрос, являет ся ли лептин пусковым фактором полового созре вания. Одни авторы считают, что повышение его продукции является пусковым сигналом для начала пубертата, поскольку увеличение уровня сывороточ ного лептина у мальчиков совпадает с накоплением тестостерона в крови, а введение лептина самкам- мышатам приближает у них пубертат [45, 69]. С. Mantzoros и соавт. у 8 мальчиков на протяжении 2,5-5,1 года, пока обследованные не достигали за вершения пубертата (в начале обследования они находились в препубертате), каждые 4 мес опре деляли в динамике содержание в крови лептина, тестостерона, дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭАС). Перед началом пубертата уровень лепти на повышался примерно наполовину, а в дальней шем возвращался к базальному уровню и оставался далее стабильным, несмотря на продолжающееся увеличение массы тела подростков. Пик уровня лептина отмечался или непосредственно перед по вышением уровня тестостерона, или совпадал с ним [45]. Имеется и другое мнение: лептин непо средственно не стимулирует начало пубертата, но наряду с другими метаболическими факторами оказывает пермиссивное действие. Так, введение лептина самкам-крысятам вызывало снижение приема пищи примерно на 80%, но не влияло на половое созревание; у контрольных крысят, не по лучавших лептин, такое ограничение пищи вызы вало задержку полового созревания [2]. На всех стадиях пубертата и во всех возрастах уровень лептина в сыворотке крови у мальчиков ниже, чем у девочек [21]. W. Blum и соавт. проана лизировали зависимость лептинемии от стадий по лового созревания (по Tanner). На 1-й стадии сред ний уровень лептина в крови у девочек составлял 2,51 мкг/л, на 5-й - 6,24 мкг/л; у мальчиков его наивысший уровень отмечен на 2-й стадии - 2,19 мкг/л, а к 5-й стадии он снижался до 0,71 мкг/л [5]. Аналогичные результаты получены Р. Clayton и соавт., которые определяли концентрацию имму нореактивного лептина в сыворотке детей обоего пола в возрасте 5-18 лет. В препубертатном перио де концентрация лептина была низкой независимо от пола ребенка и увеличивалась в раннем пубер татном периоде: на 2-й стадии развития молочных желез (по Tanner) у девочек и на 2-й стадии разви тия гениталий у мальчиков. После этого концен трация сывороточного лептина у мальчиков снижа лась (обнаружена отрицательная корреляция с рос том яичек), достигая минимума на 5-й стадии раз вития гениталий, в то время как у девочек уровень этого гормона оставался постоянным до середины пубертации и достигал максимума на 5-й стадии развития молочных желез [10]. Такая закономер ность в секреции лептина у мальчиков, очевидно, обусловлена тормозящим действием андрогенов: влияет тестостерон, но не ДЭАС [2, 45]. Этническое происхождение, по мнению одних авторов, не играет роли в динамике лептинемии у детей [51, 72]: эти показатели сопоставлены у детей европеоидной и негроидной расы и достоверных различий не обнаружено. Другие авторы считают, что существуют расовые различия как концентраций лептина в плазме крови, так и регуляции лептином расхода энергии в покое, и это играет определенную роль в большей распространенности ожирения в аф роамериканской популяции по сравнению с евро пеоидной популяцией в США [52]. Половые различия обнаружены в эффектах и регуляции продукции лептина не только у подро стков, но и у взрослых: у мужчин уровень лептина ниже, чем у женщин [32]. Предполагают, что это оказывает влияние на формирование мужского и женского фенотипа. У женщин имеется более тес ная связь уровня лептина и индекса массы тела (ИМТ) [33], в том числе в постменопаузе [37]. У мужчин зависимость лептинемии от ИМТ выра жена в более старшем возрасте: это было показано для группы мужчин 59,4-69,9 лет. Лептинемия у них коррелирует также с ОТ, ОБ, индексом ОТ/ОБ [56]. Предполагают наличие и возрастной зависи мости секреции лептина в организме [30]: обнару жена отрицательная корреляция гормона с возрас том [1], хотя не все авторы это подтверждают [60]. У лиц пожилого возраста сохраняется зависимость лептинемии от массы тела [30, 37]. Обнаруженный половой диморфизм в отношении концентраций лептина в плазме крови выражен и при похудании (у женщин уровень лептина плазмы при этом по нижается более выраженно, чем у мужчин), и во время прибавки массы тела (у мужчин уровень это го гормона выше, чем у женщин) [58]. При любой степени ожирения концентрация лептина у жен щин приблизительно на 40% выше, чем у мужчин [60]. Соотношение между уровнем лептина и рас ходом энергии не зависит от пола. Изменение за трат энергии при увеличении или снижении массы тела не связано с уровнем лептина [58]. В регуляции секреции лептина участвуют мно гие (если не все) гормональные факторы и прежде всего половые гормоны. Тестостерон подавляет секрецию лептина [53]. Эстрогены, наоборот, уве личивают его образование [65]. У женщин с нор мальной менструальной функцией концентрация лептина в сыворотке выше, чем у мужчин с той же массой тела; у женщин в постменопаузе его сыво роточный уровень выше, чем у мужчин, но ниже, чем у менструирующих женщин, т. е. имеется не сомненная зависимость от эстрогенного статуса [65]. В постменопаузе при заместительной терапии эстрогенами секреция лептина происходит актив нее, чем у женщин, не получающих эстрогены [30]. В постменопаузе лептин способствует увеличению образования белой жировой ткани [65]. Лептинемия зависит от фазы менструального цикла: в норме она достигает пика в лютеиновой фазе (примерно в 1,5 раза выше, чем в фоллику лярной фазе) и в ходе цикла коррелирует с уровнем прогестерона [26]. Вариабельность концентрации лептина в сыворотке крови во многом зависит от изменений уровня циркулирующих половых сте роидов, от содержания в крови глобулина, связы вающего половые стероиды (отрицательная корре ляция с глобулином, связывающим половые сте роиды) [54, 59]. Так, G. Paolisso и соавт. у большой группы практически здоровых добровольцев, не имеющих признаков метаболических или сердеч но-сосудистых заболеваний и вредных привычек, определяли содержание и распределение жира в организме, концентрацию в сыворотке половых стероидов, лептина, инсулина. У всех обследован ных найдена корреляция между концентрацией в сыворотке лептина и половых стероидов (эстра диола у женщин, тестостерона у мужчин) [54]. У мужчин эстрадиол тоже оказывает стимулирую щее влияние на продукцию лептина [56]. У боль ных гипогонадизмом корреляции между уровнем лептина и ИМТ не найдено [32]. Изучена динамика лептинемии при беременно сти: уровень лептина повышается особенно значи тельно во II триместре (на 20-300%) [26, 62]. Ме жду 20-й и 30-й неделями беременности уровень лептина стабилизируется, после родов - снижает ся. У беременных также отмечена выраженная за висимость секреции лептина от уровня эстрогенов, особенно в 1 триместре, а во II и III - от уровня хо рионического гонадотропина [26]. Она коррелиру ет с массой тела беременных, с ИМТ, толщиной подкожной жировой клетчатки [22]. Все это указы вает на роль лептина в мобилизации жира у бере менных. У лактирующих и нелактирующих жен щин обнаружен одинаковый уровень продукции лептина [6]. Таким образом, лептин влияет на функцию репродуктивной системы и, наоборот, половая система влияет на секрецию лептина. Леп тин непосредственно воздействует на яичники, где были обнаружены его рецепторы [8]. Введение леп тина грызунам стимулирует секрецию гонадотро пинов и развитие фолликулов в яичниках [8]. Леп тин угнетает действие инсулиноподобного фактора роста на продукцию эстрогенов (17[3-эстрадиола). Считается, что только при нормальном уровне леп тина возможна нормальная менструальная функ ция и фертильность [18]. На секреции лептина отражаются вредные при вычки, особенно курение. Курение женщин во вре мя беременности сопровождается снижением уров ня лептина у новорожденных, которое четко кор релирует с числом сигарет, выкуриваемых матерью за сутки. Это снижение сильнее выражено у преж девременно рожденных детей [46]. У курящих муж чин уровень лептина выше, чем у некурящих [53]. Давно известно, что у людей, бросающих курить, масса тела увеличивается, что в определенной сте пени связано с изменением секреции лептина и по ка еще детально не изучено. Возможно, прекраще ние курения воздействует на основной обмен не через лептин, а посредством других факторов [74]. Употребление алкоголя тоже изменяет секрецию лептина, но, по-видимому, опосредованно через подавление выработки НП Y. Важным регулятором секреции лептина являет ся инсулин. Лептин адипоциты вырабатывают в от вет на повышение уровня инсулина после еды. Концентрация лептина определяется инсулинеми- ей не только после приема пищи, но и натощак [17, 34, 47, 60]. Изолированные адипоциты белого жира крыс секретируют лептин в ответ на добавление инсулина [23]. Индуцированная инсулином про дукция лептина подавляется катехоламинами, ак тивирующими Р3-адренорецепторы; р,- и р2-адре- норецепторы в этом действии катехоламинов не участвуют [23]. Однако рядом авторов не выявлено корреляции между содержанием лептина и инсули на после приема пиши. Это позволило им считать, что гиперлептинемия не является результатом ги- перинсулинемии [15, 56]. По данным S. Haffner, колебания уровней лептина и инсулина в течение суток отрицательно коррелируют между собой [25]. Таким образом, вопрос о взаимодействии лептина и инсулина в организме требует дальнейшего уточ нения. Недостаточно изучено влияние гипоталамо-ги- пофизарно-надпочечниковой системы на секре цию лептина. Имеются сообщения о том, что глю кокортикоиды у здоровых людей ее резко повыша ют. Так, назначение дексаметазона добровольцам в течение 4 дней в суммарной дозе 10 мг повысило уровень лептина на 64-111% независимо от пола и возраста [16]. По данным других авторов, уровень лептина отрицательно коррелирует с активностью системы гипоталамус-гипофиз-кора надпочеч ников [34]. Имеются также публикации, отрицаю щие существенную зависимость лептинемии от уровня кортизола [56]. Следовательно, вопрос об участии надпочечниковых гормонов в регуляции секреции лептина требует дальнейшего изучения. В литературе появились сообщения о том, что секрецию лептина регулируют не только гормо нальные факторы, но и ряд цитокинов, в частности фактор некроза опухолей, интерлейкин-1а (ИЛ-1а) [31,47]. Показано, что ИЛ-1а увеличивает концен трацию лептина в сыворотке человека. Так, 14 па циентам с опухолями в возрасте 32-70 лет с ИМТ 17,9-37 кг/м2 вводили внутривенно ИЛ-1а в тече ние 5 сут. У 12 из 14 больных концентрация цир кулирующего лептина увеличивалась уже через 1 сут после 1-й инфузии ИЛ-1а, через 5 сут хрони ческой инфузии ИЛ-1а лептинемия снижалась до исходного уровня. Таким образом, лептин, вероят но, участвует в развитии анорексии у онкологиче ских больных через ИЛ-1а [47]. В настоящее время ведется активное изучение изменения секреции и метаболизма лептина при различных патологических состояниях, в первую очередь при ожирении и сахарном диабете типа 2 (СД2). Возникновение ожирения стали связывать с нарушением секреции лептина в организме. В 1994 г. был открыт ген лептина ОВ [25]. Позднее были обнаружены гены рецептора лептина на клеточных мембранах. Мутация гена лептина или гена его ре цептора приводит к развитию ожирения, что под тверждено в эксперименте на мышах [34]. Появи лись единичные описания таких дефектов у чело века. Доказано, что при ожирении изменяются со отношения между секрецией лептина и НП Y [70], нарушается транспорт лептина в центральную нервную систему (ЦНС), а похудание (даже незна чительное, в пределах 2-2,5 кг) приводит к улуч шению транспорта лептина в ликвор и ЦНС: обна ружено возрастание отношения уровня лептина в спинно-мозговой жидкости к его уровню в сыво ротке крови [36]. При ожирении возрастает содер жание свободного лептина в крови, что может при водить к нарушению его транспорта, биологиче ской активности и/или клиренса [28]. Кроме того, чувствительность к лептину при ожирении резко снижается или полностью отсутствует, что приво дит к высокой гиперлептинемии [40]. Предполага ют, что такие нарушения связаны с низкой чувст вительностью к инсулину. В ходе нагрузочного тес та с инсулином повышение лептинемии на 20% от мечено только у женщин, но не у мужчин. Таким образом, гиперлептинемия связана с низкой чувст вительностью к инсулину только у мужчин [33]. Секреторная реакция лептина на дексаметазон при ожирение не только не нарушена, но даже более выражена, чем у лиц с нормальной массой тела [16]. Уже давно предполагалось, что у больных ожирением возможен дефект гена рецептора леп тина [7, 11]. В дальнейшем эта гипотеза подтвер дилась: резистентность к лептину у больных ожи рением в ряде случаев связана с генетическим де фектом в его рецепторах. Некоторые авторы счи тают резистентность к лептину главным нарушени ем при ожирении, а точнее - вероятной причиной ожирения [7, 11]. Так, Р. Considine и соавт. обна ружили настолько выраженную резистентность к лептину у больных ожирением, что его уровень в сыворотке крови был в 4 раза выше, чем у лиц без ожирения [11]. При голодании у тучных наблюда ется снижение лептинемии, причем непропорцио нально по отношению к снижению жировых отло жений. После возвращения к нормальному пита нию уровень циркулирующего лептина быстро по вышается и уже через 12 ч достигает исходных показателей, причем содержание жира в рационе на это не влияет [71]. У лиц без ожирения голода ние вызывает более значительное снижение уровня лептина, чем у людей с избыточной массой тела [34]. Однако имеются клинические и эксперимен тальные наблюдения нормальной лептинемии даже при морбидном ожирении, и этот факт пока не по лучил объяснений [7]. Лептин участвует в регуляции липидного обме на, хотя еще неясно - непосредственно или через инсулин [50]. Так, сывороточный уровень лептина четко коррелирует с содержанием в крови тригли церидов (ТГД) [12, 17, 59], но нет корреляции с уровнями других липидов [12], а с уровнем липо протеидов высокой плотности (ЛПВП) определя ется отрицательная корреляция [17]. Интересен тот факт, что продукция лептина во время физических упражнений умеренной интенсивности в течение 60 мин существенно не меняется. Выяснено, что средняя скорость образования лептина абдоми нальной жировой тканью в ходе физической на грузки остается без динамики [57]. Большой интерес вызывает изучение секреции при метаболическом синдроме X, в который входят нарушение толерантности к глюкозе, гиперинсули- немия, резистентность к инсулину, повышение уровня ТГД и липопротеидов очень низкой плот ности, снижение холестерина ЛПВП, артериальная гипертензия, верхний тип ожирения, микроальбу минурия. Связь уровня в крови лептина с чувстви тельностью к инсулину (чем меньше чувствитель ность к инсулину, тем выше лептинемия) указыва ет на то, что гиперлептинемия является частью ме таболического синдрома [17]. Жировая ткань саль ника у больных с ожирением обладает повышен ной способностью расщеплять инсулин. Это час тично уменьшает эффекты, связанные с гиперин- сулинемией. Высокая продукция лептина может быть сигналом для тканей, способных расщеплять инсулин, к снижению его уровня, что было пока зано путем сопоставления уровня лептина и инсу лина в артериальной крови и крови из вены саль ника [14]. Известно, что за регуляцию метаболизма висцерального и общего жира ответственны раз личные механизмы: лептинемия отражает количе ство общего жира в организме, но не висцерально го, от которого зависит чувствительность к инсу лину [19]. Возможно, уровень инсулина и чувстви тельность к нему связаны с лептинемией не непо средственно, а через массу жировой ткани [15, 27, 37, 50, 55, 63]. Изменение уровня инсулина в плаз ме не оказывает значительного влияния на продук цию лептина. Так, в ходе внутривенной пробы на толерантность к глюкозе лептинемия остается ста бильной в течение 120-минутной пробы, когда зна чительно меняется содержание инсулина и глюко зы в крови [64]. Аналогичные результаты получены при проведении пробы с аргинином [44]. При СД2 уровень лептина также зависит от ИМТ [55, 72] и инсулинемии [54]. У мужчин с СД2 его уровень в сыворотке выше, чем у мужчин без диабета. У женщин с СД2 и без такового показате ли лептинемии сходны и зависят от ИМТ [17]. Сам по себе СД2 и его тяжесть не влияют на уровень лептина [25, 63, 68]. У больных СД2 уровень леп тина коррелирует с ИМТ и инсулинемией, но не зависит от возраста, уровня проинсулина и липид ного спектра [55]. У пациентов, получающих инсу лин концентрация лептина выше [55], хотя не все авторы так считают [41]. S. Dagogo-Jack и соавт. выясняли, стимулирует ли инсулин секрецию леп тина у человека, исследуя уровень лептина у здо ровых лиц и у больных СД2 натощак и после прие ма пищи в условиях эугликемии-гиперинсулине- мии и при гипогликемии. Они не обнаружили кор реляции между содержанием лептина и уровнем инсулина после приема пищи. Уровень лептина в плазме коррелировал с ИМТ у лиц с ожирением и не коррелировал с ним у лиц с нормальной массой тела. Авторы сделали заключение о том, что гипер лептинемия у человека не является результатом ги- перинсулинемии [15]. При СД2 определяется рези стентность не только к инсулину, но и к лептину, что способствует поддержанию повышенной мас сы жировой ткани, т. е. ожирение играет главную роль в снижении чувствительности к инсулину у больных СД2, а секретируемый адипоцитами леп тин передает сигнал в гипоталамус о состоянии пи тания, регулируя тем самым энергетический обмен [55]. Однако некоторыми авторами не обнаружено зависимости между уровнем лептина в крови нато щак, энергозатратами и теплопродукцией в покое [33]. При СД2 уровень фактора некроза опухолей коррелирует с уровнем лептина в сыворотке, т. е. иммунная система и при СД2 участвует в регуля ции секреции лептина [47]. Терапия таблетированными сахарпонижающи- ми препаратами влияет на секрецию лептина. Об наружено, что под влиянием глибенкламида в те чение 1 сут в крови повышаются уровни лептина и инсулина. Акарбоза не дает этого эффекта. Не слу чайно, что у больных, длительно получающих гли- бенкламид, нередко наблюдается заметная прибавка массы тела [25]. Несомненный интерес представляет изучение вопроса о том, обусловлено ли выражен ное чувство голода, возникающее на фоне гипогли кемии, влиянием лептина. Проведенная проба с ин сулиновой нагрузкой позволила М. Evans и соавт. показать, что во время острой гипогликемии уро вень лептина снижается незначительно, несмотря на выраженное чувство голода, т. е. в данном слу чае ведущая роль принадлежит не лептину [20]. У пациентов с инсулиномой, т. е. при хронической гипогликемии, отмечено заметное повышение концентраций циркулирующих лептина и инсули на в крови. После хирургического лечения опухоли выявлена нормализация концентрации этих гормо нов в сыворотке крови [35]. Изучается продукция лептина у больных с пато логией щитовидной железы. По мнению одних ав торов, непродолжительный гипертиреоз не влияет на секрецию лептина. Например, 22 здоровым доб ровольцам давали по 50 мкг трийодтиронина 2 раза в день в течение недели. Уровень лептина не изме нился, хотя проявилось действие тиреоидных гор монов на число сердечных сокращений, систоли ческое АД, уровень холестерина, показатели мета болизма в костях [43]. Аналогичные результаты по лучены U. Leonhardi и соавт., они провели обсле дование 19 больных гипертиреозом. Концентрация лептина в сыворотке больных не отличалась от та ковой у практически здоровых лиц из группы срав нения [39]. При гипотиреозе эти же авторы обна ружили повышение уровня лептина независимо от его этиологии. Т. Yoshida и соавт. исследовали уро вень лептина у 19 молодых женщин с гипертирео зом, у 17 - с гипотиреозом и у 23 женщин с нор мальной функцией щитовидной железы. Во всех 3 группах была обнаружена корреляционная зави симость лептинемии и ИМТ. При этом независимо от ИМТ концентрация сывороточного лептина у больных гипотиреозом была достоверно ниже, чем у больных гипертиреозом и у здоровых женщин [73]. Недостаточно изучен вопрос о зависимости сек реции лептина от гормона роста. У больных с де фицитом гормона роста уровень лептина повышен [53]. Это увеличение уровня лептина оказалось бо лее выраженным у больных гипопитуитаризмом, сопровождающимся ожирением, причем у женщин оно было больше, чем у мужчин [1]. Таким обра зом, секреция лептина у больных гипопитуитариз мом с ожирением повышается в большей степени, чем у людей с ожирением и нормальной сомато тропной функцией гипофиза. Очевидно, гормон роста подавляет продукцию лептина. Уровень лептина в плазме у больных нервной анорексией понижается. Кроме того, при нервной анорексии по сравнению со здоровыми снижена концентрация лептина в ликворе. Если в результате лечения масса тела начинает повышаться, это со провождается медленным повышением уровня лептина и в плазме, и в ликворе, достигая нормы [18], хотя не всегда [44]. Предполагают, что норма лизация уровня лептина в спинно-мозговой жид кости еще до нормализации массы тела тормозит дальнейшую прибавку в массе и препятствует пол ной ее нормализации. Возможно, это обусловлено непропорционально высоким увеличением массы жировой ткани у больных нервной анорексией в ходе лечения. 44 В литературе обсуждается роль лептина в регу ляции гипофизарной секреции гонадотропинов (ФСГ, Л Г) и пролактина [6]. Корреляции лептине мии с уровнем ФСГ и Л Г не отмечено [59]. Введе ние лептина грызунам стимулирует секрецию ФСГ и ЛГ и развитие фолликулов в яичниках [8]. Поя вилась серия работ, посвященных изучению секре ции лептина у женщин с синдромом поликистоза яичников (СПКЯ). Известно, что это заболевание характеризуется гиперсекрецией ЛГ, гиперандро- генией, резистентностью к инсулину. Можно ожи дать, что при этом нарушается и секреция лептина. Однако оказалось, что уровень лептина в сыворот ке крови при СПКЯ не отличается от такового у здоровых женщин с нормальной менструальной функцией [38, 42]. Лишь отдельные авторы нахо дили повышение секреции лептина у таких боль ных [8]. Средний уровень инсулина в крови при СПКЯ приблизительно в 2 раза выше, чем в норме [38], и пока неясен вопрос, коррелирует ли при этом уровень лептина с инсулинемией: по мнению одних авторов, имеется положительная корреляция с инсулинемией натощак и средним уровнем цир кулирующего инсулина за сутки [38]; по мнению других, такой зависимости нет [42]. Повышение уровня инсулина у больных СПКЯ, вызванное ре зистентностью к инсулину, не повышает у них леп- тинемию [42]. Проведены исследования, направ ленные на повышение чувствительности к инсули ну: больных СПКЯ лечили троглитазоном, повы шающим чувствительность к инсулину, в дозе 200 и 400 мг в день в течение 3 мес. После лечения уро вень лептина существенно не менялся, хотя трог- литазон снизил уровень инсулина в крови, а наряду с этим и уровень эстрадиола, и свободного тесто стерона [42]. Возможно, адипоциты больных СПКЯ угнетают стимулирующее влияние гиперин- сулинемии на секрецию лептина. Лептинемия от рицательно коррелируете чувствительностью к ин сулину и уровнем глобулина, связывающего поло вые гормоны [38], положительно - с уровнем ЛПВП, ТГД, аполипопротеина А1 [9], не коррели рует с базальными уровнями общего и свободного тестостерона, ДГЭАС, эстрадиола [42]. Высокие уровни ЛГ и андрогенов и повышенная резистент ность к инсулину, свойственные СПКЯ, влияют на уровень лептина опосредованно [9]. В отличие от здоровых женщин лептинемия у женщин с СПКЯ отрицательно коррелирует со средним уровнем ЛГ за сутки и со средней амплитудлй пиков ЛГ [38]. Возможно, это обусловлено тем, что лептин угне тает действие инсулиноподобного фактора роста 1 на продукцию 17[3-эстрадиола. Предполагают, что причиной бесплодия у больных СПКЯ является нарушение чувствительности созревающих фолли кулов к инсулиноподобному фактору роста 1 из-за гиперлептинемии. Однако это подтверждено не у всех больных [8]. J. Саго и соавт. предлагают про должать исследования, поскольку не изучены соот ношение свободного и связанного лептина (явля ется ли идентичным у больных СПКЯ и у здоровых женщин), суточный ритм секреции лептина и чув ствительность гипоталамо-гипофизарно-яичнико- вой системы к лептину у больных СПКЯ [8]. Поскольку взаимодействие тестостерона и леп тина может иметь значение в регуляции функцио нирования системы гипоталамус-гипофиз-поло вые железы-жировая ткань, участвующей в под держании массы тела и репродуктивной функции, определение лептинемии у мужчин с гипогонадиз мом поможет оценить адекватность заместительно го лечения [3, 32]. При гипогонадизме у мужчин уровень циркулирующего лептина приблизительно в 3 раза выше, чем у здоровых лиц, а заместитель ная терапия тестостероном даже у пожилых боль ных приводит к снижению уровня лептина до нор мы наряду с увеличением мышечной силы и уровня гемоглобина [3, 32, 66]. Проводится изучение влияния лептина на пато генез неэндокринных заболеваний. Не обнаружено корреляции уровня лептина с риском развития ИБС [12]. Такое заключение сделано на основании наблюдения за 2103 франко-канадцами на протя жении периода с 1985 до 1990 г. В начале исследо вания у них не было ИБС, к концу исследования у 114 из них развилась ИБС. Хотя уровень лептина в плазме коррелирует с ожирением, тем не менее он не является независимым фактором риска разви тия ИБС у мужчин. Исследована секреция лептина при терминальной стадии хронической почечной недостаточности: обнаружено повышение его уровня, которое, однако, не является причиной снижения массы тела у больных. Поскольку уро вень циркулирующего лептина не коррелирует с остаточной функцией почек, его высокий уровень обусловлен повышенной его продукцией. Такой вывод сделан на основании обследования 141 боль ного с хронической почечной недостаточностью, находящегося на хроническом гемодиализе: лепти немия до и после сеанса гемодиализа оставалась без динамики, не коррелировала с уровнем пара тгормона, р2-микроглобулина, креатинина, с дли тельностью гемодиализа [48]. Вероятно, лептин уча ствует в патогенезе заболеваний печени, поскольку в клетках печени он либо подавляет этапы обмена, запускаемые инсулином, либо усиливает другие эф фекты действия инсулина в гепатоцитах [40]. Немногочисленны сообщения о секреции лепти на при онкологических заболеваниях. Оценена роль лептина и инсулина в патогенезе кахексии у боль ных раком легкого: выявлены гиперлептинемия, гиперинсулинемия и резистентность к инсулину. Эти нарушения механизмов регуляции массы тела, по-видимому, опосредуются цитокинами [13]. Активно ведутся исследования по использова нию лептина в качестве средства для лечения ожи рения и подавления аппетита. Препарат синтези рован и проходит первую стадию клинических ис пытаний [7, 40]. Разрабатываются препараты, по вышающие чувствительность к лептину: мишенью служат лептиновые рецепторы.