Preview

Генно-средовые взаимодействия полиморфных локусов ММР и ожирения при формировании артериальной гипертонии у женщин.

https://doi.org/10.14341/probl10236

Полный текст:

Аннотация

Обоснование. Распространенность артериальной гипертонии (АГ) увеличивается с каждым годом во всем мире. В развитие АГ вовлечены генетические и средовые факторы риска, основным из которых является ожирение. В связи с этим актуальным представляется изучение генно-средовых взаимодействий при развитии гипертонии.


Цель: изучить генно-средовые взаимодействия полиморфных локусов ММР и ожирения, ассоциированные с развитием артериальной гипертонии у женщин.


Методы. Исследование проведено в дизайне «случай–контроль». Выборка включала 584 обследуемых: 375 пациенток с АГ и 209 женщин контрольной группы. Всем лицам, включенным в исследование, проводилось генотипирование восьми полиморфных локусов MMP. Изучение генно-средовых взаимодействий исследуемых SNP с ожирением при формировании АГ проводили методом GMDR (Generalized Multifactor Dimensionality Reduction, http://www.ssg.uab.edu/gmdr).


Результаты. Выявлено, что полиморфные локусы rs11568818 MMР7 и rs11225395 MMР8 вовлечены в развитие артериальной гипертонии у женщин без ожирения (р<0,050). Установлено 15 трех-, четырех- и пятифакторных моделей генно-средовых взаимодействий 8 локусов ММР с ожирением, ассоциированных с формированием АГ (р=0,001). В состав наибольшего числа моделей входят локусы rs1320632 MMP8 и rs11225395 MMP8. Показано, что анализируемые SNP располагаются в участках ДНК, которые связываются с гистонами, маркирующими промоторы и энхансеры, в области гиперчувствительности к ДНКазе-1, в сайтах связывания регуляторных белков и транскрипционных факторов. Локусы ММР rs17577, rs11568818, rs1320632 и rs11225395 имеют cis-eQTL-значение, влияя на уровень экспрессии генов ММР7, SNX21, SLC12A5 и RP11-817J15.3.


Заключение. Таким образом, в формирование АГ у женщин вовлечены SNP rs11568818 MMР7 и rs11225395 MMР8 и генно-средовые взаимодействия ММР rs1799750, rs243865, rs3025058, rs11568818, rs1320632, rs11225395, rs17577, rs652438 и ожирения.

Для цитирования:


Москаленко М.И., Полоников А.В., Сорокина И.Н., Якунченко Т.И., Крикун Е.Н., Пономаренко И.В. Генно-средовые взаимодействия полиморфных локусов ММР и ожирения при формировании артериальной гипертонии у женщин. Проблемы Эндокринологии. 2019;65(6):425-435. https://doi.org/10.14341/probl10236

For citation:


Moskalenko M.I., Polonikov A.V., Sorokina I.N., Yakunchenko T.I., Krikun Y.N., Ponomarenko I.V. Gene-environment interactions between polymorphic loci of MMPs and obesity in essential hypertension in women. Problems of Endocrinology. 2019;65(6):425-435. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl10236

Обоснование

Артериальная гипертония (АГ) – гетерогенное многофакторное расстройство, распространенность которого увеличивается с каждым годом как в нашей стране, так и во всем мире [1]. В России повышенные значения артериального давления (АД) регистрируются у 43,5% взрослого населения, большую часть которого составляют женщины [2]. АГ характеризуется такими грозными осложнениями, как инсульт и инфаркт, а также является важной составляющей метаболического синдрома наряду с ожирением и дислипидемией [3, 4]. Ожирение, в свою очередь, выступает самостоятельным фактором риска развития АГ. Избыточная масса тела тесно коррелирует с инсулинорезистентностью, повышением тонуса симпатоадреналовой системы и активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, что ведет к повышению АД и развитию гипертонии [5]. Известно, что ожирение, как фактор риска у женщин с АГ, особенно старшего возраста, встречается чаще, чем у мужчин. Среди генетических факторов риска возникновения АГ важную роль играют гены матриксных металлопротеиназ (ММР) – семейства эндопептидаз, широко распространенных в тканях человека и отвечающих за расщепление всех белков внеклеточного матрикса и поддержание тканевого гомеостаза [6, 7]. ММР участвуют в клеточной пролиферации, миграции, процессах заживления и регенерации, вовлечены в развитие сердечно-сосудистых заболеваний и метаболических нарушений [8, 9]. В ряде исследований показана связь полиморфных локусов ММР с развитием артериальной гипертензии [10–13]. При этом важное значение в реализации фенотипических эффектов полиморфизма ММР при развитии АГ имеют их взаимодействия со средовыми факторами риска заболевания.

Цель

Изучить генно-средовые взаимодействия полиморфных локусов ММР и ожирения, ассоциированные с развитием артериальной гипертонии у женщин.

Методы

Дизайн исследования

Для осуществления поставленной цели нами было проведено обсервационное, одноцентровое, одномоментное, выборочное исследование в формате «случай–контроль».

Критерии соответствия

В исследование включали женщин в возрасте 18 лет и старше, русской национальности, добровольно подписавших форму информированного согласия на участие в исследовании. Критериями исключения были мужской пол, наличие онкологических, аутоиммунных и острых инфекционных заболеваний на момент обследования, отказ от участия в исследовании.

Условия проведения и продолжительность исследования

Выборка женщин для исследования была сформирована на базе кардиологического отделения Белгородской областной клинической больницы Святителя Иоасафа в 2013–2016 гг.

Описание медицинского вмешательства

Для всех женщин, включенных в исследование, рассчитывался индекс массы тела (ИМT, кг/м2). Образцы крови для биохимического анализа отбирались после 8-часового голодания, анализ проводился в БОКБ Святителя Иоасафа.

Забор крови для генетического исследования производили из локтевой вены пробанда в объеме 5 мл. ДНК выделяли стандартным методом фенольно-хлороформной экстракции. Образцы ДНК женщин с АГ и контрольной группы генотипировали по восьми полиморфным локусам матриксных металлопротеиназ.

Исходы исследования

В рамках настоящего исследования оценивались генно-средовые взаимодействия полиморфных локусов ММР и ожирения, ассоциированные с развитием АГ у женщин. Для всех женщин, включенных в исследование, определяли концентрацию общего холестерина (ОXС), холестерина липопротеидов высокой плотности (XС-ЛВП) и триглицеридов (ТГ). Образцы ДНК женщин с АГ и контрольной группы генотипировали по восьми полиморфным локусам матриксных металлопротеиназ, отобранным для исследования согласно критериям, описанным ранее [10, 12].

Анализ в подгруппах

Були сформированы две основные группы.

– Критерием соответствия группе больных АГ был уровень артериального давления: систолического ≥140 мм рт.ст. и/или диастолического ≥90 мм рт.ст. Женщин включали в группу больных с АГ только после подтверждения диагноза с использованием лабораторно-инструментальных и клинических методов обследования в соответствии с диагностическими рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК). Критериями несоответствия анализируемой группе считали наличие в анамнезе симптоматической и/или вторичной гипертензии, печеночной и/или почечной недостаточности.

– Критерием соответствия группе контроля был уровень АД: систолического <140 мм рт.ст. и диастолического <90 мм рт.ст. Критериями несоответствия контрольной группе считали наличие у женщины метаболического синдрома, онкологических и аутоиммунных заболеваний.

Группы больных с АГ и контроля подразделяли на две подгруппы в зависимости от наличия ожирения.

– В подгруппу пациенток с ожирением включались женщины с индексом массы тела ≥30 кг/м2.

– Пациенток, у которых ИМТ составлял ≤29 кг/м2, включали в подгруппу без ожирения.

Методы регистрации исходов

Концентрацию ОХС, XС-ЛВП, ТГ определяли стандартными методами, содержание холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛНП) вычисляли по формуле Фридвальда. Анализ полиморфных локусов ММР проводили методом полимеразной цепной реакции (real-time PCR) синтеза ДНК с использованием олигонуклеотидных праймеров и зондов [14–16], произведенных ООО «Синтол» (Россия).

Этическая экспертиза

Протокол настоящего исследования был рассмотрен и одобрен этическим комитетом медицинского института Белгородского государственного национального исследовательского университета (Протокол № 8 от 10.04.13). От всех женщин было получено письменное информированное согласие на проведение исследования.

Статистический анализ

Соответствие ожидаемого и наблюдаемого распределения генотипов согласно равновесию Харди–Вайнберга оценивали при помощи c2-критерия. Частоты аллелей и генотипов в соответствующих группах женщин анализировали в таблицах сопряженности 2×2 с использованием критерия χ2 с поправкой Йетса на непрерывность. Расчеты проводились в программе Statistica for Windows 10.0. Изучение генно-средовых взаимодействий исследуемых SNP с ожирением при формировании АГ в 3- и 4- и 5-локусных моделях проводили методом GMDR (Generalized Multifactor Dimensionality Reduction) с помощью программного обеспечения GMDR (v 0.9, http://www.ssg.uab.edu/gmdr) в общей выборке женщин (пациентки с АГ n=375, женщины группы контроля n=209). При этом выбирались наилучшие модели с высокой точностью предсказания (TBA), воспроизводимостью (СVС) 9/10 и выше, уровнем значимости р≤0,0107. Для валидации полученных моделей проводился пермутационный тест – выполнялось 1000 пермутаций при 10 кросс-валидациях, что соответствует ррerm<0,001. Для оценки характера и силы (доля вклада в энтропию) генно-средовых взаимодействий и их визуализации в виде графа использовали метод MDR (Multifactor Dimensionality Reduction) и сервис MDR (v.3.0.2, http://sourceforge.net/projects/mdr).

Характер ассоциаций SNP с развитием гипертонии в подгруппах с ожирением и без ожирения оценивали при помощи показателя отношения шансов (ОR) и его 95% доверительного интервала (95% СI). Определение несинонимичных полиморфных локусов (nsSNP) и оценку их предикторного значения проводили с исполизованием программного обеспечения SIFT (Sоrting Tolеrant Frоm Intоlerant) (http://sift.jcvi.оrg/). Регуляторный потенциал SNP оценивали с использованием программы HaploReg (v4.1) (http://archive.broadinstitute.org/mammals/haploreg/haploreg.php) [17]. Влияние полиморфного маркера на уровень экспрессии генов (cis-еQТL) изучали с использованием баз банных проекта Gеnоtypе-Tissuе Exprеssiоn (GTEx) [18]. В работе использовались данные с p≤8×10–5, рFDR≤0,05. Характер ассоциаций аллельных вариантов SNP с уровнем транскрипции гена оценивали по коэффициенту линейной регрессии (β), показывающему изменение нормализованного показателя генной экспрессии на полиморфный генетический вариант (http://www.gtexpоrtal.оrg/).

Результаты

Объекты (участники) исследования

Выборка включала 584 обследуемых: 375 пациенток с АГ и 209 женщин контрольной группы. Характеристика обследованных групп представлена в табл. 1. Группы женщин с АГ и пациентки без гипертензии не отличались по возрасту (р>0,05), но значимо отличались по показателям артериального давления (САД и ДАД), ИМТ, общего холестерина, триглицеридов, XС-ЛВП, XС-ЛНП (р<0,001). Данные показатели использовались в качестве ковариат при анализе ассоциаций взаимодействий SNP матриксных металлопротеиназ и ожирения с развитием АГ. Также в группе больных с АГ достоверно выше число лиц с ожирением (52,8%) по сравнению с контрольной группой (16,7%, OR=5,56, ДИ 95% 3,60–8,62, р=0,001).

Таблица 1. Клинические характеристики женщин с АГ и контрольной группы

Показатели

Женщины с АГ (n=375)

Женщины без АГ (n=209)

р

Возраст (лет)

58,80±9,64

58,17±9,30

0,43

Индекс массы тела (кг/м2)

30,81±5,84

24,83±3,41

<0,001

Дефицит массы тела (ИМТ<18,5)

0 (0%)

3 (1,44%)

>0,05

Нормальная масса тела (18,5≤ИМТ<25,0)

52 (13,87%)

105 (50,23%)

<0,001

Избыточная масса тела (25,0≤ИМТ<30)

125 (33,33%)

66 (31,58%)

>0,05

Ожирение (ИМТ≥30,0), в том числе

198 (52,80%)

35 (16,75%)

<0,001

I степени (30,0≤ИМТ<35,0)

109 (29,07%)

33 (15,79%)

<0,001

II степени (35,0≤ИМТ<40)

63 (16,80%)

2 (0,96%)

<0,001

III степени (ИМТ≥40)

26 (6,93%)

0 (0%)

<0,001

Систолическое АД (мм рт.ст)

185,5±21,4

121,0±11,3

<0,001

Диастолическое АД (мм рт.ст)

107,5±11,5

76,9±6,8

<0,001

Общий ХС (ммоль/л)

5,8±0,9

5,2±1,1

<0,001

ХС-ЛВП (ммоль/л)

1,3±0,4

1,6±0,5

<0,001

ХС-ЛНП (ммоль/л)

3,8±1,0

3,3±0,6

<0,001

Триглицериды (ммоль/л)

1,8±0,9

1,2±0,6

<0,001

Примечание. Данные представлены как абсолютное число пациенток или среднее значение ± стандартное отклонение.

Основные результаты исследования

Проведен сравнительный анализ частот аллелей и генотипов SNP металлопротеиназ у пациенток с АГ и в группе контроля в зависимости от наличия ожирения (табл. 2). Ассоциации с развитием АГ установлены только в группе пациенток без ожирения. Показано, что в формирование заболевания вовлечен полиморфный локус rs11568818 MMР7: аллель A и генотип AA ассоциированы с низким риском развития АГ (OR=0,65 и 0,53 соответственно), а аллель G и генотип GG, напротив, повышают риск возникновения гипертензии у их носителей (OR=1,53 и 1,68 соответственно, при р<0,05). Также установлены ассоциации с развитием АГ полиморфного локуса rs11225395 MMР8, генотип ТТ которого оказывает протективный эффект на формирование гипертензии (OR=0,56, р=0,04). Примечательно, что в группе пациенток с ожирением не выявлено ассоциаций локусов ММР с развитием АГ.

Таблица 2. Сравнительный анализ частот аллелей и генотипов полиморфных локусов ММР у женщин в зависимости от наличия ожирения

Локусы

Аллели, генотипы

С ожирением

Без ожирения

больные (n=198), абс. (%)

контроль (n=40), абс. (%)

ОR (95% ДИ)

р

больные (n=177), абс. (%)

контроль (n=169), абс. (%)

ОR (95% ДИ)

р

MMР1

rs1799750

1G

201 (50,76)

41 (51,90)

0,98 (0,59–1,63)

0,99

185 (52,26)

180 (53,57)

0,95 (0,70–1,29)

0,79

2G

195 (49,24)

39 (48,10)

1,02 (0,61–1,69)

169 (47,74)

156 (46,42)

1,05 (0,77–1,44)

1G/1G

52 (26,26)

13 (32,50)

0,74 (0,34–1,64)

0,54

51 (28,81)

47 (27,98)

1,04 (0,63–1,71)

0,96

1G/2G

97 (48,99)

15 (37,50)

1,60 (0,76–3,41)

0,25

83 (46,89)

86 (51,19)

0,84 (0,54–1,31)

0,49

2G/2G

49 (24,75)

12 (30,00)

0,77 (0,34–1,74)

0,62

43 (24,29)

35 (20,83)

1,22 (0,71–2,08)

0,52

MMР2

rs243865

С

304 (76,77)

60 (75,00)

1,10 (0,61–1,99)

0,84

273 (77,12)

268 (79,76)

0,85 (0,58–1,25)

0,45

T

92 (23,23)

20 (25,00)

0,91 (0,50–1,65)

81 (22,88)

68 (20,24)

1,17 (0,80–1,71)

СС

116 (58,59)

23 (57,50)

1,05 (0,50–2,19)

0,99

111 (62,71)

108 (64,28)

0,93 (0,59–1,48)

0,85

СT

72 (36,36)

14 (35,00)

1,06 (0,49–2,30)

0,99

51 (28,81)

52 (30,96)

0,90 (0,55–1,47)

0,75

TT

10 (5,05)

3 (7,50)

0,65 (0,15–3,15)

0,80

15 (8,48)

8 (4,76)

1,85 (0,71–4,92)

0,24

MMР3

rs3025058

175 (44,42)

36 (45,00)

0,98 (0,59–1,63)

0,99

167 (47,18)

156 (46,43)

1,03 (0,75–1,41)

0,91

219 (55,58)

44 (55,00)

1,02 (0,61–1,71)

187 (52,82)

180 (53,57)

0,97 (0,71–1,32)

5А/5А

36 (18,27)

10 (25,00)

0,67 (0,28–1,62)

0,45

39 (22,03)

38 (22,62)

1,11 (0,71–1,74)

0,70

5А/6А

103 (52,29)

16 (40,00)

1,64 (0,78–3,47)

0,21

89 (50,28)

80 (47,62)

1,12 (0,72–1,74)

0,69

6А/6А

58 (29,44)

14 (35,00)

0,77 (0,36–1,69)

0,61

49 (27,69)

50 (29,76)

0,90 (0,55–1,48)

0,76

MMР7

rs11568818

А

139 (35,46)

33 (41,25)

0,78 (0,47–1,32)

0,39

126 (36,21)

156 (46,43)

0,65 (0,48–0,90)

0,01

G

253 (64,54)

47 (58,75)

1,27 (0,76–2,15)

222 (63,79)

180 (53,57)

1,53 (1,11–2,10)

АА

23 (11,73)

6 (15,00)

0,75 (0,26–2,24)

0,76

22 (12,64)

36 (21,43)

0,53 (0,28–0,98)

0,04

АG

93 (47,45)

21 (52,50)

0,77 (0,37–1,62)

0,58

82 (47,13)

84 (50,00)

0,89 (0,57–1,39)

0,67

GG

80 (40,82)

13 (32,50)

1,43 (0,66–3,13)

0,42

70 (40,23)

48 (28,57)

1,68 (1,04–2,71)

0,03

ММР8

rs1320632

А

363 (91,67)

71 (93,42)

0,77 (0,26–2,17)

0,78

309 (91,96)

295 (88,32)

1,51 (0,88–2,62)

0,15

G

33 (8,33)

5 (6,58)

1,29 (0,46–3,90)

27 (8,04)

39 (11,68)

0,66 (0,38–1,14)

АА

166 (83,84)

33 (86,84)

0,79 (0,25–2,32)

0,82

142 (84,52)

129 (77,24)

1.61 (0,89–2.90)

0,12

АG

31 (15,66)

5 (13,16)

1,22 (0,41–3,89)

0,88

25 (14,88)

37 (22,16)

0,61 (0,34–1,11)

0,11

GG

1 (0,50)

0 (0)

infi

1

1 (0,59)

1 (0,60)

1,46 (0,04–6,33)

0,99

MMР8

rs11225395

С

222 (56,35)

38 (48,72)

1,36 (0,81–2,27)

0,27

196 (55,37)

163 (48,22)

1,33 (0,98–1,82)

0,07

Т

172 (43,65)

40 (51,28)

0,74 (0,44–1,23)

158 (44,63)

175 (51,78)

0,75 (0,55–1,02)

СС

69 (35,02)

10 (25,64)

1,56 (0,68–3,66)

0,34

49 (27,68)

39 (23,08)

1,28 (0,76–2,14)

0,39

СТ

84 (42,64)

18 (46,15)

0,45 (0,19–1,08)

0,08

98 (55,37)

85 (50,29)

1,22 (0,79–1,91)

0,40

ТТ

44 (22,34)

11 (28,21)

0,73 (0,32–1,71)

0,56

30 (16,95)

45 (26,63)

0,56 (0,32–0,98)

0,04

MMР9

rs17577

G

320 (82,05)

63 (80,77)

1,09 (0,56–2,10)

0,91

275 (79,02)

259 (77,54)

1,09 (0,75–1,60)

0,71

А

70 (17,95)

15 (19,23)

0,92 (0,48–1,79)

73 (20,98)

75 (22,46)

0,92 (0,63–1,34)

GG

130 (66,68)

26 (66,67)

1,00 (0,45–2,19)

0,39

106 (60,92)

100 (59,88)

1,05 (0,66–1,65)

0,93

60 (30,76)

11 (28,20)

1,13 (0,50–2,60)

0,90

63 (36,21)

59 (35,33)

1,03 (0,65–1,66)

0,95

АА

5 (2,56)

2 (5,13)

0,49 (0,08–3,78)

0,73

5 (2,87)

8 (4,79)

0,59 (0,16–2,03)

0,52

MMР12

rs652438

А

365 (92,17)

74 (97,37)

0,32 (0,05–1,41)

0,17

329 (94,00)

324 (99,39)

0,58 (0,26–1,26)

0,19

G

31 (7,83)

2 (2,63)

3,14 (0,71–9,39)

21 (6,00)

12 (0,61)

1,72 (0,79–3,79)

АА

169 (85,35)

36 (94,74)

0,32 (0,05–1,49)

0,19

154 (88,00)

156 (92,86)

0,56 (0,25–1,25)

0,18

АG

27 (13,64)

2 (5,26)

2,88 (0,62–8,28)

0,23

21 (12,00)

12 (7,14)

1,77 (0,80–3,98)

0,18

GG

2 (1,01)

0 (0)

infi

1

0 (0)

0 (0)

infi

1

Примечание. OR (odds ratio) – показатель отношения шансов, 95% CI (confidence interval) – его 95% доверительный интервал, жирным выделены значимые различия.

На следующем этапе нами оценивались генно-средовые взаимодействия локусов ММР с ожирением, ассоциированные с АГ, результаты представлены в табл. 3. С помощью метода GMDR с учетом коррекции на ковариаты выявлено 15 наиболее значимых 3-, 4- и 5-факторных моделей генно-средовых взаимодействий, ассоциированных с развитием АГ. Для всех установленных моделей воспроизводимость составила 100%, балансовая точность варьировала от 60,9 до 70,1%. Следует отметить, что в состав наибольшего числа моделей генно-средовых взаимодействий входят полиморфные локусы rs1320632 MMP8 и rs11225395 MMP8 (9 и 7 моделей соответственно).

Таблица 3. Модели генно-средовых взаимодействий полиморфных локусов ММР и ожирения при формировании артериальной гипертонии

N

Модели генно-средовых взаимодействий

OR (95% ДИ)

TBA

CVC

р

Трехфакторные модели

1

Ожирение x rs11568818 MMP7 x rs1320632 MMP8

9,30 (4,40–19,66)

0,683

10/10

0,001

2

Ожирение x rs3025058 MMP3 x rs1320632 MMP8

9,66 (4,51–20,67)

0,701

10/10

0,001

3

Ожирение x rs1799750 MMP1 x rs243865 MMP2

8,73 (4,24–17,98)

0,685

10/10

0,001

4

Ожирение x rs1320632 MMP8 x rs11225395 MMP8

9,55 (4,44–20,53)

0,696

10/10

0,001

5

Ожирение x rs11225395 MMP8 x rs652438 MMP12

8,03 (4,02–16,06)

0,695

10/10

0,001

6

Ожирение x rs1320632 MMP8 x rs17577 MMP9

10,08 (4,63–21,96)

0,696

10/10

0,001

Четырехфакторные модели

7

Ожирение x rs1799750 MMP1 x rs11568818 MMP7 x rs1320632 MMP8

8,75 (4,27–17,95)

0,658

10/10

0,001

8

Ожирение x rs3025058 MMP3 x rs1320632 MMP8 x rs17577 MMP9

10,67 (4,88–23,31)

0,696

10/10

0,001

9

Ожирение x rs1799750 MMP1 x rs243865 MMP2 x rs11568818 MMP7

8,28 (4,19–16,35)

0,665

10/10

0,001

10

Ожирение x rs11225395 MMP8 x rs17577 MMP9 x rs652438 MMP12

8,89 (4,34–18,19)

0,689

10/10

0,001

11

Ожирение x rs11568818 MMP7 x rs11225395 MMP8 x rs17577 MMP9

10,49 (4,94–22,24)

0,680

10/10

0,001

Пятифакторные модели

12

Ожирение x rs3025058 MMP3 x rs11568818 MMP7 x rs1320632 MMP8 x rs11225395 MMP8

9,10 (4,74–17,45)

0,609

10/10

0,001

13

Ожирение x rs3025058 MMP3 x rs1320632 MMP8 x rs11225395 MMP8 x rs17577 MMP9

9,88 (5,01–19,48)

0,677

10/10

0,001

14

Ожирение x rs1320632 MMP8 x rs11225395 MMP8 x rs17577 MMP9 x rs652438 MMP12

8,95 (4,44–18,03)

0,671

10/10

0,001

15

Ожирение x rs1799750 MMP1 x rs243865 MMP2 x rs11568818 MMP7 x rs652438 MMP12

10,26 (5,12–20,57)

0,651

10/10

0,001

Примечание. Получено методом GMDR с коррекцией на ковариаты – ОХС, ХС-ЛВП, ХС-ЛНП, ТГ; CVC (cross-validation consistency) – воспроизводимость модели, OR – отношение шансов, 95% ДИ – его 95% доверительный интервал; Testing balanced accuracy (TBA) – точность предсказания модели. Проведен пермутационный тест – выполнено 1000 пермутаций при 10 кросс-валидациях, что обеспечивает рperm<0,001.

На рис. 1 на цв. вклейке представлен граф, иллюстрирующий характер и силу генно-средовых взаимодействий между исследуемыми SNP и ожирением при формировании АГ. Выявлено, что характер взаимодействия между ожирением и локусами ММР – выраженно антагонистический, при этом наибольший вклад в развитие АГ имеют взаимодействия ожирения с rs652438 MMР12 (–10,95% энтропии), rs1320632 MMP8 (–10,71% энтропии) и rs17577 МMР9 (–9,17% энтропии).

Дополнительные результаты исследования

С использованием программного обеспечения HaploReg (v4.1) установлено, что изученные полиморфные локусы характеризуются выраженным регуляторным потенциалом. Все восемь SNP находятся в регионах ДНК, которые связываются с модифицированными гистонами, маркирующими активные энхансеры и промоторы в различных тканях, в том числе в периферической крови, эндотелиоцитах, гемопоэтических и мезенхимальных стволовых клетках. Семь изученных локусов (кроме rs652438) расположены в регионах ДНК, гиперчувствительных к действию ДНКазы-1, в головном мозге, эндотелии, скелетной мускулатуре, сердце и других органах. Полиморфные варианты rs11568818 и rs17577 локализованы в эволюционно консервативных регионах, а rs1799750, rs17577 и rs11568818 – в регионах ДНК, которые связываются с регуляторными белками (GATA2, TBP, c-FOS, c-Jun, GABP, CTCF, HAE2F1 и ZNF263). Пять изученных SNP (rs1799750, rs243865, rs3025058, rs11568818, rs1320632) локализованы в сайтах связывания с транскрипционными факторами (более 30).

Два из восьми полиморфных локусов – rs17577 МMР9 и rs652438 MMР12 являются несинонимичными заменами (http://sift.jcvi.org/). Локус rs17577 определяет замену Arg668Gln (аргинин на глутамин) в экзоне 12 гена МMР9 (22q13.12). Данная аминокислотная замена имеет SIFT Score=0,02, что характеризует ее предикторное значение как «Deleteriоus» (SIFT Score≤0,05). Полиморфный вариант rs652438 MMР12 определяет замену Asn357Ser (аспарагин на серин) в экзоне 8 гена ММР12 (11q22.3). SIFT Score данной замены составляет 0,01, что характеризует ее значение как «Deleteriоus» (SIFT Score ≤0,05).

С помощью программы GTExpоrtal in siliсo проведен анализ ассоциаций изученных полиморфных локусов с экспрессией генов (http://www.gtexportal.org/). Установлено, что четыре из восьми SNP влияют на экспрессию генов – rs17577, rs11568818, rs1320632 и rs11225395. Так, аллель G rs17577 связан с изменением экспрессии гена SNX21 в скелетной мускулатуре (β=0,19, р=0,65×10–7) и гена SLC12A5 аорте (β=0,66, р=0,33×10–9), коронарных артериях (β=0,66, р=1,4×10–5) и 10 других тканях (β=0,44–1,08, р=0,89×10–23–0,31×10–6). Для варианта G rs11568818 показан низкий уровень экспрессии гена ММР7 в легких (β= –0,35, р=0,81×10–15), печени (β= –0,46, р=0,12×10–5), поджелудочной железе (β= –0,31, р=0,51×10–12) и др. Полиморфные варианты G rs1320632 и С rs11225395 связаны с низким уровнем экспрессии гена ММР27 в скелетной мускулатуре (β= –0,48, р=0,12×10–9), периферической крови (β= –0,23, р=0,48×10–10), нервной ткани (β= –0,54, р=0,36×10–9) и др. Также аллель С rs11225395 ассоциирован с низким уровнем экспрессии гена RP11-817J15.3 в периферической крови (β= –0,19, р=0,38×10–6).

Обсуждение

В настоящем исследовании установлены особенности ассоциаций генетических вариантов металлопротеиназ с развитием АГ у женщин в зависимости от наличия или отсутствия ожирения. В формирование АГ в группе женщин без ожирения вовлечены локусы rs11568818 MMР7 и rs11225395 MMР8, тогда как среди женщин с ожирением значимых ассоциаций ММР с АГ не выявлено. В основе этих различий в ассоциациях полиморфизмов ММР с АГ могут лежать взаимодействия этих полиморфных локусов ММР с ожирением при формировании АГ. Так, согласно полученным нами данным, ожирение является самостоятельным фактором риска развития гипертензии (OR=5,56, р=0,001; вклад в энтропию составляет 26,99%) и значимо взаимодействует с полиморфизмами ММР при формировании АГ – установлено 15 3-, 4- и 5-факторных моделей взаимодействия 8 локусов ММР с ожирением, ассоциированных с заболеванием.

Согласно литературным данным, ожирение влияет на экспрессию генов ММР [19–21]. В исследовании C. Chavey и соавт. в моделях на мышах установлено, что при ожирении значительно увеличивается содержание мРНК металлопротеиназ MMP2, MMP3, MMP12, MMP14, MMP19 и их тканевого ингибитора 1 типа (TIMP1). Напротив, содержание мРНК MMP7 и TIMP3 при ожирении заметно снижается [19]. Авторы подчеркивают, что при ожирении баланс ММР/TIMP смещается в сторону увеличения деградации внеклеточного матрикса. В работе V. Andrade и соавт. выявлены отличия концентрации в плазме ММР у женщин с ожирением и без ожирения: женщины с ожирением имели более высокую концентрацию MMP9 и ММР1 и более низкую концентрацию MMP8 по сравнению с худыми женщинами [20]. В исследовании B. Głowinska-Olszewska и соавт. также установлена более высокая концентрация ММР9 у пациентов с ожирением по сравнению с лицами без ожирения (р=0,02) и выявлена ассоциация концентрации ММР9 с ИМТ (р=0,005), систолическим артериальным давлением (р=0,002) и концентрацией инсулина натощак (р=0,006) [21].

Нами установлено, что в генно-средовых взаимодействиях ММР с ожирением участвуют все изученные полиморфные локусы, при этом в состав наибольшего числа моделей входят SNP rs1320632 ММР8 (9 моделей) rs11225395 ММР8 (7 моделей) и rs11568818 ММР7 (6 моделей).

Полиморфный локус rs11225395 ММР8 ассоциирован с развитием АГ у женщин как самостоятельно, так и в составе 7 моделей генно-средовых взаимодействий, а rs1320632 ММР8 хотя и не демонстрирует монолокусных эффектов, но входит в большинство моделей (9 из 15), ассоциированных с АГ. Данные SNP ассоциированы с изменением экспрессии генов (RP11-817J15.3 и ММР27) и характеризуются значимым регуляторным потенциалом – расположены в гиперчувствительным к действию ДНКазы-1 последовательностях ДНК, а также в регионах связывания гистонов, маркирующих промоторы и энхансеры в различных тканях. Согласно базе GeneCards, ген ММР8 кодирует коллагеназу нейтрофилов, которая участвует в деградации интерстициальных коллагенов I, II, III типов и активации хемокинов и ростовых факторов. Металлопротеиназа 8 отвечает за клеточную пролиферацию, дифференцировку клеток, апоптоз, ангиогенез и онкогенез (http://www.genecards.org). Литературные данные свидетельствуют о вовлеченности полиморфных локусов rs11225395 и rs1320632 гена ММР8 в развитие сердечно-сосудистой патологии у пациентов с метаболическим синдромом в сербской популяции [22], что согласуется с результатами нашей работы.

Согласно нашим данным, полиморфный локус rs11568818 MMР7 самостоятельно вовлечен в развитие АГ у женщин без ожирения, а также входит в состав 6 моделей генно-средовых взаимодействий, ассоциированных с гипертонией. Данный SNP располагается в участках ДНК, которые связываются с регуляторными белками, транскрипционными факторами и гистонами, маркирующими промоторы и энхансеры. Локус rs11568818 находится в гиперчувствительном к ДНКазе-1 регионе и оказывает влияние на экспрессию гена ММР7 в различных тканях. Согласно базе GeneCards, ген ММР7 относится к кластеру генов на 11 хромосоме и кодирует матрилизин, у которого отсутствует консервативный гемопексиновый домен на C-конце. Металлопротеиназа 7 отвечает за деградацию эластинов, желатинов, фибронектинов, протеогликанов, а также участвует в миграции, пролиферации, апоптозе клеток и процессах регенерации при повреждениях (http://www.genecards.org/). S. Jormsjö и соавт. получено, что rs11568818 ММР7 вовлечен в формирование сердечно-сосудистых заболеваний в шведской популяции (р<0,010) [23], что согласуется с нашими результатами.

Резюме основного результата исследования

Изучена вовлеченность генно-средовых взаимодействий полиморфных локусов ММР с ожирением в развитие артериальной гипертонии у женщин. Получено 15 3-, 4- и 5-факторных моделей генно-средовых взаимодействий локусов ММР с ожирением, ассоциированных с высоким риском развития АГ (р=0,001), в состав которых входят все 8 изученных SNP. Установлена вовлеченность rs11568818 MMР7 и rs11225395 MMР8 (р<0,050) в формирование АГ у женщин без ожирения.

Обсуждение основного результата исследования

В настоящей работе установлено, что ожирение оказывает важное модифицирующее влияние на экспрессию генов металлопротеиназ и может влиять на характер ассоциаций ММР с развитием АГ у женщин. Полученные нами данные согласуются с медико-биологическими эффектами исследуемых генов ММР (табл. 4), а также с результатами других ассоциативных исследований, проведенных ранее во Франции, Бразилии, Швеции и др. Изученные SNP располагаются в регионе связывания с гистонами, маркирующими промоторы и энхансеры, в области гиперчувствительности к ДНКазе-1, в сайтах связывания регуляторных белков и транскрипционных факторов, а также влияют на экспрессию генов. Значимый регуляторный потенциал этих локусов может быть медико-биологической основой их вовлеченности в развитие артериальной гипертонии.

Таблица 4. Биологические функции полиморфных локусов ММР и их ассоциации с сердечно-сосудистой патологией

Ген

Биологическая функция

Полиморфизмы и их функциональные эффекты

MMP1,

матриксная металлопротеиназа 1, коллагеназа-1

MMP1 является ключевым ферментом, способным гидролизовать волокна интерстициального фибриллярного коллагена. Субстратами могут выступать коллаген I, II, III, VII, X, XI типов, желатин, аггрекан, казеин, энтактин, фибронектин, ламинин, витронектин, серпины, α2-макроглобулин, фибриноген, фактор роста фибробластов (FGF), интерлейкин (IL1β). Данный белок секретируется макрофагами, остеобластами, эндотелиоцитами, фибробластами и участвует в ремоделировании тканей, процессах регенерации, развитии эмбриона

rs1799750 (-1607 1G/2G). Генотип 1G/1G характеризуется низкой транскрипционной активностью (по сравнению с генотипами 1G/2G и 2G/2G), что ведет к накоплению внеклеточного матрикса и патологическому стенозу артерий. Носительство генотипа 2G/2G, напротив, ведет к увеличению транскрипционной активности гена, что потенциально приводит к повышению скорости распада коллагена (C. Lin, W. Yang,2013). В мексиканской когорте не было выявлено значимых отличий в частотах аллелей и генотипов между группой больных эссенциальной гипертензией и контрольной группой (р<0,05). В исследовании F. Velho и соавт., (2011) было показано, что генетический вариант -1607 2G вовлечен в развитие инфаркта миокарда на фоне ЭГ в бразильской популяции (OR=0,47, 95% ДИ=0,27–0,82, р=0,008). Аллель -1607 2G увеличивает риск возникновения атеросклеротического поражения сосудов в сербской популяции (OR=3,49, 95% ДИ=1,67–7,30, р=0,0009) (T. Djuric и соавт., 2014). Однако этот полиморфизм не ассоциирован с атеросклерозом в австралийской популяции (D. Morris и соавт., 2014)

MMP2,

матриксная металлопротеиназа 2

MMP2 относится к подсемейству желатиназ и отвечает за гидролиз коллагена IV типа в составе базальных мембран. ММP-2 синтезируется эндотелиоцитами, гладкомышечными клетками стенки сосудов, моноцитами, кератиноцитами, фибробластными клетками и участвует в важнейших биологических процессах – ангиогенезе, созревании кровеносных сосудов, остеогенезе, инволюции молочной железы, регенерации и ремоделировании тканей, овуляции и имплантации эмбриона

rs243865 (-1306 С/Т). Генотип CC ассоциирован со снижением индекса массы левого желудочка у больных с ЭГ (р=0,0365) в бразильской популяции (R. Lacchini и соавт., 2012). Однако эти данные не согласуются с результатами исследования рабочей группы I. Metzger и соавт. (2012), которыми в ходе мета-анализа не было выявлено ассоциаций между полиморфизмом rs243865 и развитием сердечно-сосудистой патологии. Многофакторный логистический регрессионный анализ не выявил ассоциаций между полиморфизмом rs243865 развитием ишемического инсульта у больных эссенциальной гипертензией в китайской популяции (Y. Hao, 2015). Полиморфизм rs243865 ассоциирован с высоким риском развития внутричерепной аневризмы на фоне ЭГ у населения Японии (р=0,00090 соответственно) развития сердечно-сосудистой патологии в японской популяции (S. Low и соавт., 2011).

rs243866 (-1575 A/G). Аллель -1575 А ассоциирован с развитием ЭГ и более высокими уровнями неоптерина, общего холестерина, триглицеридов и низкими уровнями ЛПВП (OR=1,78, 95% ДИ=1,23–2,06, р=0,029) у иранского населения (F. Bahrehmand и соавт., 2012).

rs2285053 (-735 С/T). Аллель -735 С ассоциациирован с возникновением нестабильных атеросклеротических бляшек у индивидуумов китайской популяции Ханьцы (ОR=1,438, 95% ДИ=1,089–1,519, р=0,004) (F. Wang и соавт., 2011)

MMP3,

матриксная металлопротеиназа 3, стромелизин 1

MMP3 характеризуется низкой субстратной специфичностью и отвечает за гидролитическое расщепление фибронектина. ламинина, коллагенов III, IV, IX и X, желатинов I, III, IV и V, хрящевых протеогликанов. Стромелизин-1 синтезируется большинством клеток соединительной ткани и участвует в регенерации тканей после повреждения, атерогенезе, возникновении и росте опухолей

rs35068180 (-1171 5А/6А). У гетерозигот 5A/6A уровень экспрессии гена ММP-3 оптимален для ремоделирования и поддержания эластичности сосудов, что снижает риск возникновения гипертензии и других сердечно-сосудистых заболеваний у населения Австралии (T. Medley и соавт., 2013).

rs3025058 (-1612 5A/6A). Многофакторный логистический регрессионный анализ показал отсутствие корреляции между полиморфизмом и возникновением эссенциальной гипертензии в китайской популяции (Y. Hao и соавт., 2015). Установлено, что вариант -1612 6А ММP-3 коррелирует с прогрессированием сужения просвета и развитием острого инфаркта миокарда у больных с ЭГ в польской популяции (OR=1,568, 95% ДИ=1,201–2,048, р=0,008) (A. Sakowicz и соавт., 2015). Генотип 5А/5А ассоциирован с более высоким (в 5 раз) риском развития осложнений после острого инфаркта миокарда у жителей США (T. El-Aziz и соавт., 2016). Не установлено ассоциаций полиморфизма rs3025058 с развитием инфаркта миокарда у пациентов с артериальной гипертензией в мексиканской популяции (J. Rodriguez-Perez и соавт., 2016). Полиморфный маркер -1612 6А ассоциирован с повышенным АД и разрывом аорты у жителей Австралии (OR=1,48; 95% ДИ=1,23–1,78, р=3,95·10–5) (D. Morris и соавт., 2014)

MMP7,

матриксная металлопротеиназа 7, матрилизин-1

MMP7 расщепляет коллаген IV, аггрекан, фибронектин, желатины I, III, IV, V, ламинин, казеин, энтактин, эластин, версикан, а также остеопонтин. Секреция ММP7 осуществляется нормальными и патологически измененными эпителиальными клетками, эндотелиоцитами, хондроцитами, а также клетками экзокринных желез, эндометрия, опухолей. Матрилизин-1 участвует в эмбриогенезе, миграции, пролиферации и апоптозе эпителиоцитов, послеродовой инволюции матки, костном ремоделировании

rs11568818 (-181 A/G), rs11568819 (-153 C/T). Генотип GG (rs11568818) и генотип ТТ (rs11568819) ассоциированы с возникновением артериальной гипертензии и атеросклеротического поражения сосудов у населения Швейцарии (S. Jormsjö и соавт., 2011). Полиморфизм -181 A/G ММP-7 не связан с возникновением артериальной гипертензии в индийской популяции (A. Mishra и соавт., 2012) и не ассоциирован с генетической предрасположенностью к инфаркту миокарда на фоне ЭГ в мексиканской популяции (N. Pérez-Hernández и соавт., 2012)

MMP8,

матриксная металлопротеиназа 8, коллагеназа нейтрофилов

MMP8 является эндопептидазой подсемейства коллагеназ и отвечает за гидролиз широкого спектра фибриллярных (типов I, II, III, V и XI) и нефибриллярных (типов IX, XII и XIV) коллагенов. Секреция ММP-8 осуществляется клетками линии нейтрофилов, эндотелиоцитами, перицитами, фибробластами, хондроцитами. ММP8 активирует ряд хемокинов и факторов роста, влияя, таким образом, на клеточную пролиферацию, дифференцировку клеток, апоптоз, ангиогенез, онкогенез и метастазирование

rs11225395 (799 С/Т). Промоторный участок, несущий мутантный аллель -799 Т гена ММP-8 характеризуется повышенной активностью по сравнению с промотором, содержащим аллель дикого типа -799 С. Аллель 799 Т ассоциирован с возникновением аневризмы аорты у китайского населения (X. Wang и соавт., 2013), с развитием сердечно-сосудистой патологии в иранской популяции (S. Hoseini и соавт., 2015).

rs1320632 (-381A/G). Полиморфизм является фактором риска возникновения атеросклероза сонных артерий у сербского населения. Частота аллеля -381G значительно выше в группе больных с атеросклерозом, чем в контрольной группе (ОR=1,7, 95% ДИ=1,1–2,9, р=0,001) (T. Djuric и соавт., 2014)

MMP9,

матриксная металлопротеиназа 9, желатиназа В

MMP9 отвечает за протеолиз денатурированного коллагена I типа, а также желатинов, фибронектина, коллагенов (V, VII, X, XIV типа), интерлейкинов, фибриногена, энтактина. Эндопептидаза инактивирует ингибиторы MMР – α2-макроглобулина и α1-протеиназного ингибитора и выступает в роли индуктора для цитокинов и факторов роста. Желатиназа В задействована в таких процессах, как воспаление, тканевое ремоделирование и регенерация, эмбриогенезе. Разрушая внеклеточный матрикс сосудов, ММP9 способствует высвобождению VEGF и активирует ангиогенез

rs17577 (688 G/A) Генотип АА ассоциирован с высоким риском развития сердечно-сосудистой патологии у индивидуумов с ожирением в бразильской популяции (M. Luizon и соавт., 2016). Нет ассоциаций с развитием ишемического инсульта у населения Китая (Y. Hao и соавт., 2015).

rs3918242 (-1562 С/Т), rs17576 (-836 А/G). У носителей мутантных аллелей (-1562 Т и -836 G соответственно) наблюдается более высокая активность промоторного участка гена вследствие связывания репрессора транскрипции, что ведет к избыточному накоплению фермента и избыточной деградации внеклеточного матрикса в сосудистой стенке (I. Metzger и соавт., 2012). Полиморфизм rs3918242 ассоциирован с эссенциальной гипертензией у китайского населения (OR=1,36, 95% ДИ=1,17-1,59, р=0,0001) (W. Yang и соавт., 2015) и у мексиканского населения (ОR=2,88, 95% ДИ=1,68-3,92, р<0,01) (J. Rodriguez-Pеrez и соавт., 2016). Аллель Т rs3918242 коррелирует с высоким риском развития инфаркта миокарда у польского населения (OR=1,14, 95% ДИ=1,02-1,27; р=0,02) (A. Sakowicz и соавт., 2015). Полиморфизм rs17576 ММP-9 связан с развитием дисфункции левого желудочка в индийской популяции (ОR=3,82, 95% ДИ=2,11-4,8; р=0,009) (A. Mishra и соавт., 2012)

MMP12,

матриксная металлопротеиназа 12, металлоэластаза макрофагов

MMP12 обладает мощной эластолитической активностью и широкой субстратной специфичностью, сходной со стромелизинами. Гидролизует эластин, коллаген IV, фибронектин, желатин, витронектин, протеогликан, плазминоген, ламинин, фибриноген, а2-макроглобулин. Повышенные значения эластазы макрофагов наблюдаются в альвеолярных макрофагах курильщиков, а также при воспалении, эмбриогенезе, атерогенезе, росте и инвазии опухолей, ангиогенезе, тканевой регенерации

rs2276109 (-82 А/G) Полиморфный вариант -82 G ассоциирован с высоким риском развития сердечно-сосудистой патологии у населения США (OR=1,395, 95% ДИ=1,049-1,956, р=0,02) (R. Tanner и соавт., 2011). Аллель -82 G связан с восприимчивостью к аневризме у жителей Германии (ОR=1,26, 95% ДИ 1,07-1,89, р=0,011) (A. Arning и соавт., 2016), однако, нет ассоциаций rs2276109 с возникновением аневризмы в австралийской популяции (D. Morris и соавт., 2014). Аллель G rs652438 ассоциирован с развитием ишемического инсульта у жителей Европы (OR=2,54 95% ДИ=1,34-4,80 в доминантной модели, р=0,004) и Африки (OR=5,77, 95% ДИ=3,42-9,71 в доминантной модели, р=0,0001) (G. Zhang и соавт., 2018), ишемической болезни сердца у американского населения (OR=2,47, р=0,01) (A. Lynch и соавт., 2012), а также аневризмы аорты у итальянского населения (OR=2,8, 95% ДИ=1,3-6,0, р=0,008) (N. Fiotti и соавт., 2018)

Ограничения исследования

Настоящее исследование имеет некоторые ограничения. Так, в работе рассматривались женщины, но не рассматривались мужчины; было проанализировано только 8 SNP 7 генов матриксных металлопротеиназ, а также не анализировались прочие факторы риска развития АГ, такие как курение и злоупотребление алкоголем. Вышесказанное свидетельствует о необходимости проведения дальнейших исследований роли ожирения в реализации генетической предрасположенности к развитию артериальной гипертонии.

Заключение

Таким образом, в настоящем исследовании установлено, что в формировании АГ у женщин важную роль играют генно-средовые взаимодействия локусов ММР rs1799750, rs243865, rs3025058, rs11568818, rs1320632, rs11225395, rs17577, rs652438 и ожирения. Показано, что анализируемые SNP имеют значимые эпигенетические эффекты: располагаются в участках ДНК, которые является местом связывания гистонов, маркирующих промоторы и энхансеры, в области гиперчувствительности к ДНКазе-1, в сайтах связывания регуляторных белков и транскрипционных факторов. Локусы ММР rs17577, rs11568818, rs1320632 и rs11225395 имеют cis-eQTL-значение, влияя на экспрессию генов ММР7, SNX21, SLC12A5 и RP11-817J15.3. Полученные данные расширяют представления о влиянии генно-средовых взаимодействий на реализацию предрасположенности к АГ у женщин.

Благодарности. Авторы выражают благодарность ФГБОУ ВО «Тверской ГМУ» Минздрава России (и.о. ректора — проф. А.Б. Давыдов) и ГБУЗ Тверской области «КДБ №2» (гл. врач — к.м.н. Э.П. Гнатенко) за помощь в организации и проведении исследования.

Список литературы

1. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Worldwide trends in blood pressure from 1975 to 2015: a pooled analysis of 1479 population-based measurement studies with 19·1 million participants. Lancet (London, England). 2017;389(10064):37-55. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)31919-5

2. Бритов А.Н., Поздняков Ю.М., Волкова Э.Г., и др. Национальные рекомендации по кардиоваскулярной профилактике. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011;10:6:2-64. Britov AN, Pozdnyakov YM, Volkova EG, et al. Natsional’nyye rekomendatsii po kardiovaskulyarnoy profilaktike. Cardiovascular therapy and prevention. 2011;10(6):2-64. (In Russ.).

3. Nguyen DM, El-Serag HB. The epidemiology of obesity. Gastroenterol Clin North Am. 2010;39:1-7. doi: https://doi.org/10.1016/j.gtc.2009.12.014

4. Болотов И.И. Влияние пептида KED на экспрессию коннексина и сиртуина при атеросклерозе и рестенозе у людей пожилого возраста. Научные результаты биомедицинских исследований. 2018;4:4:60-68. Bolotov II. Effects of KED peptide on connexin and sirutin expression in atherosclerosis and restinosis in elderly people. Research results in biomedicine. 2018;4(4):60-68. (In Russ.). doi: https://doi.org/10.18413/2313-8955-2018-4-4-0-7

5. Kidambi S, Kotchen TA. Treatment of hypertension in obese patients. Am J Cardiovasc Drugs. 2013;13:163-175. doi: https://doi.org/10.1007/s40256-013-0008-5

6. Young DA, Barter MJ, Wilkinson DJ. Recent advances in understanding the regulation of metalloproteinases. F1000Res. 2019;8: 1000-1195. doi: https://doi.org/10.12688/f1000research.17471.1

7. Антонов И.Б. Экспрессия белков MMP при старении миокарда в норме и при дилатационной кардиомиопатии. Научные результаты биомедицинских исследований. 2019;5:1:122-130. Antonov IB. Expression of MMP proteins in the aging of the myocardium in normal conditions and dilated cardiomyopathy. Research results in biomedicine. 2019;5(1):122-130. (In Russ.). doi: https://doi.org/10.18413/2313-8955-2019-5-1-0-9

8. Polonikov A, Rymarova L, Klyosova E, et al. Matrix metalloproteinases as target genes for gene regulatory networks driving molecular and cellular pathways related to a multistep pathogenesis of cerebrovascular disease. J Cell Biochem. 2019;120(10):16467-16482. doi: https://doi.org/10.1002/jcb.28815

9. Boumiza S, Bchir S, Ben Nasr H, et al. Role of MMP-1 (-519A/G, -1607 1G/2G), MMP-3 (Lys45Glu), MMP-7 (-181A/G), and MMP-12 (-82A/G) variants and plasma MMP levels on obesity-related phenotypes and microvascular reactivity in a tunisian population. Dis Markers. 2017;6198526. doi: https://doi.org/10.1155/2017/6198526

10. Москаленко М.И., Пономаренко И.В., Полоников А.В., Чурносов М.И. Полиморфный локус RS11568818 гена MMР7 ассоциирован с развитием артериальной гипертонии у женщин. Российский кардиологический журнал. 2018;23:10:14-17. Moskalenko MI, Ponomarenko IV, Polonikov AV, Churnosov MI. Polymorphic locus RS11568818 of the MMP7 gene is associated with the development of essеntial hypertension in women. Russian journal of cardiology. 2018;23(10):14-17. (In Russ.). doi: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2018-10-14-17

11. Beilby JP, Chapman CM, Palmer LJ. Stromelysin-1 (MMP-3) gene 5A/6A promoter polymorphism is associated with blood pressure in a community population. J Hypertens. 2005;23(3):537-542. doi: https://doi.org/10.1016/S0735-1097(04)92212-7

12. Москаленко М.И., Пономаренко И.В., Полоников А.В., Чурносов М.И. Полиморфный локус rs652438 гена MMP12 ассоциирован с развитием артериальной гипертензии у женщин. Артериальная гипертензия. 2019;25:1:60-65. Moskalenko MI, Ponomarenko IV, Polonikov AV, Churnosov MI. Polymorphic locus rs652438 of the MMP12 gene is associated with the development of hypertension in women. Arterial hypertension. 2019;25(1):60-65. (In Russ.). doi: https://doi.org/10.18705/1607-419X-2019-25-1-60-65

13. Polonikov AV, Bushueva OY, Bulgakova IV, et al. A comprehensive contribution of genes for aryl hydrocarbon receptor signaling pathway to hypertension susceptibility. Pharmacogenet Genomics. 2017;(2):57-69. doi: https://doi.org/10.1097/FPC.0000000000000261

14. Hettiaratchi A, Hawkins NJ, McKenzie G, et al. The collagenase-1 (MMP-1) gene promoter polymorphism -1607/2G is associated with favourable prognosis in patients with colorectal cancer. Br J Cancer. 2007;96(5):783-792. doi: https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6603630

15. Lièvre A, Milet J, Carayol J, et al. Genetic polymorphisms of MMP1, MMP3 and MMP7 gene promoter and risk of colorectal adenoma. BMC Cancer. 2006;6:270. doi: https://doi.org/10.1186/1471-2407-6-270

16. Pradhan-Palikhe P, Pussinen PJ, Vikatmaa P, et al. Single nucleotide polymorphism -799C/T in matrix metalloproteinase-8 promoter region in arterial disease. Innate Immun. 2012;18(3):511-517. doi: https://doi.org/10.1177/1753425911423852

17. Ward LD, Kellis M. HaploReg v4: systematic mining of putative causal variants, cell types, regulators and target genes for human complex traits and disease. Nucleic Acids Res. 2016;44:877-881. doi: https://doi.org/10.1093/nar/gkv1340

18. Battle A, Brown CD, Engelhardt BE, Montgomery SB; GTEx Consortium, et al. Genetic effects on gene expression across human tissues. Nature. 2017;550(7675):204-213. doi: https://doi.org/10.1038/nature24277

19. Chavey C, Mari B, Monthouel MN, et al. Matrix metalloproteinases are differentially expressed in adipose tissue during obesity and modulate adipocyte differentiation. J Biol Chem. 2003;278:11888-11896. doi: https://doi.org/10.1074/jbc.M209196200

20. Andrade VL, Petruceli E, Belo VA, et al. Evaluation of plasmatic MMP-8, MMP-9, TIMP-1 and MPO levels in obese and lean women. Clin Biochem. 2012;45(6):412-415. doi: https://doi.org/10.1016/j.clinbiochem.2012.01.008

21. Glowinska-Olszewska B, Urban M. Elevated matrix metalloproteinase 9 and tissue inhibitor of metalloproteinase 1 in obese children and adolescents. Metabolism. 2007;56(6):799-805. doi: https://doi.org/10.1016/j.metabol.2007.01.011

22. Hoseini SM, Kalantari A, Afarideh M, et al. Evaluation of plasma MMP-8, MMP-9 and TIMP-1 identifies candidate cardiometabolic risk marker in metabolic syndrome: results from double-blinded nested case-control study. Metabolism. 2015;64(4):527-538. doi: https://doi.org/10.1016/j.metabol.2014.12.009

23. Jormsjö S, Whаtling C, Wаlter DH, et al. Аllele-specific regulаtion of mаtrix metаlloproteinаse-7 promoter аctivity is аssociаted with coronаry аrtery luminаl dimensions аmong hypercholesterolemic pаtients. Аrterioscler Thrombos Vаsc Biol. 2001;21:1834-1839. doi: https://doi.org/10.1161/hq1101.098229


Об авторах

Мария Ивановна Москаленко
Белгородский государственный национальный исследовательский университет
Россия

кандидат биологических наук, старший преподаватель кафедры медико-биологических дисциплин



Алексей Валерьевич Полоников
Курский государственный медицинский университет Минздрава России
Россия

доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры биологии, медицинской генетики и экологии, директор НИИ генетической и молекулярной эпидемиологии



Инна Николаевна Сорокина
Белгородский государственный национальный исследовательский университет
Россия

доктор биологических наук, профессор кафедры медико-биологических дисциплин



Татьяна Игоревна Якунченко
Белгородский государственный национальный исследовательский университет
Россия

доктор медицинских наук, заведующая кафедрой пропедевтики внутренних болезней и клинических информационных технологий



Евгений Николаевич Крикун
Белгородский государственный национальный исследовательский университет
Россия

доктор медицинских наук, директор медицинского колледжа



Ирина Васильевна Пономаренко
Белгородский государственный национальный исследовательский университет
Россия

кандидат медицинских наук, доцент кафедры медико-биологических дисциплин



Дополнительные файлы

1. Рис. 1. Граф генно-средовых взаимодействий ММР и ожирения при формировании артериальной гипертензии у женщин Примечание: характер взаимодействия между ММР при формировании фенотипа характеризуется цветом линии: синий – выраженный антагонизм, коричневый – аддитивное взаимодействие. Сила и направленность взаимодействия выражены в % энтропии. Fig. 1. Graph of gene-environmental interactions of MMP and obesity during the formation of arterial hypertension in women Note: the nature of the interaction between the MMP in the formation of the phenotype is characterized by the color of the line: blue - antagonism, brown - additive interaction. The strength and direction of interaction is expressed in% entropy.
Тема
Тип Прочее
Посмотреть (147KB)    
Метаданные

Для цитирования:


Москаленко М.И., Полоников А.В., Сорокина И.Н., Якунченко Т.И., Крикун Е.Н., Пономаренко И.В. Генно-средовые взаимодействия полиморфных локусов ММР и ожирения при формировании артериальной гипертонии у женщин. Проблемы Эндокринологии. 2019;65(6):425-435. https://doi.org/10.14341/probl10236

For citation:


Moskalenko M.I., Polonikov A.V., Sorokina I.N., Yakunchenko T.I., Krikun Y.N., Ponomarenko I.V. Gene-environment interactions between polymorphic loci of MMPs and obesity in essential hypertension in women. Problems of Endocrinology. 2019;65(6):425-435. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl10236

Просмотров: 143


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)