Патогенетические особенности влияния иммунологических нарушений на результаты лечения бесплодия методом экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) у женщин репродуктивного возраста с носительством антител к тиреопероксидазе

Аутоиммунные заболевания щитовидной железы (критерии диагностики)

По данным Министерства здравоохранения Российской Федерации за 2017 г., распространенность заболеваний щитовидной железы (ЩЖ) составляет 346,4 новых случая на 100 000 населения, женщины подвержены их возникновению в 5–8 раз чаще, чем мужчины [1]. Хронический аутоиммунный тиреоидит (ХАИТ) является наиболее распространенной причиной развития гипотиреоза, который может приводить к развитию нарушений созревания фолликула и недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла, бесплодию, невынашиванию беременности, патологии развития плода и новорожденного [2]. При ХАИТ преобладающими иммунологическими механизмами повреждения клеток щитовидной железы и их апоптоза являются Т-клеточно-опосредованное и цитокин-опосредованное воздействия. ХАИТ характеризуется сложной последовательностью клеточного и гуморального иммунного ответа на антигены ЩЖ, которые возникают у генетически предрасположенных людей (повышенная экспрессия гаплотипа HLA-DR3) предположительно в ответ на воздействие триггера окружающей среды. По данным клинических рекомендаций Американской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению заболевания щитовидной железы во время беременности и в послеродовом периоде, пороговым значением для диагностики субклинического гипотиреоза у беременных является концентрация тиреотропного гормона (ТТГ) более 2,5 мЕд/л при нормальной концентрации свободного тироксина (св.Т₄). Если гипотиреоз впервые диагностирован во время беременности, необходимо назначение заместительной гормональной терапии левотироксином натрия с достижением целевых показателей концентрации ТТГ: <2,5 мЕд/л в I, 0,2–2,0 мЕд/л во II и 0,3–3,0 мЕд/л в III триместре. Пациенткам с наличием гипотиреоза в анамнезе уже на этапе планирования беременности необходима титрация дозы левотироксина под контролем содержания ТТГ в крови. Женщины с носительством антител к тиреопероксидазе (АТ-ТПО) на ранних сроках беременности имеют повышенный риск развития гипотиреоза, и им следует мониторировать содержание ТТГ в крови [3, 4].

Влияние гормонов щитовидной железы на репродуктивную систему женщины до и во время беременности

Недостаток гормонов ЩЖ сказывается на дебюте пубертата и становлении репродуктивной функции девочки. В условиях гипотиреоза в репродуктивном периоде у женщин снижается продукция прогестерона за счет неполноценного функционирования желтого тела. Относительная гиперэстрогенемия приводит к избыточной пролиферации (гиперплазии) эндометрия, следствием которой являются обильные, нередко нерегулярные менструации. Частично данные изменения связаны с относительным снижением овуляторного пика лютеинизирующего гормона (ЛГ) [4, 5].

Рецепторы к ТТГ и трийодтиронину (Т₃) обнаружены в ооцитах и клетках гранулезы. Тиреоидные гормоны модулируют воздействие фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и ЛГ на стероидогенез, что ведет к стимуляции морфологической дифференцировки клеток гранулезы фолликула, секреции прогестерона и эстрадиола желтым телом, а также влияет на способность ооцитов к оплодотворению, правильному делению и развитию качественной бластоцисты.

Гормоны ЩЖ принимают участие в продукции глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС) в печени, при недостаточности которого повышается концентрация свободных фракций эстрогенов и андрогенов, что приводит к нарушению механизма обратной связи с гипоталамо-гипофизарной системой и, как следствие, к нарушению менструальной и репродуктивной функции. По данным С.Г. Перминовой (2013), длительно некомпенсированный гипотиреоз, как правило, приводит к бесплодию вследствие овуляторной дисфункции, в то время как при субклиническом гипотиреозе отмечается повышенный риск невынашивания беременности при нормально протекающих овуляции и оплодотворении. В группе более высокого риска находятся женщины с носительством АТ-ТПО [6].

Во время беременности и лактации изменение концентрации тиреоидных гормонов и ТТГ сопряжено с нарастающей концентрацией тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) в течение I триместра беременности. В это же время отмечается прирост содержания св.Т₄ в ответ на повышение концентрации хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), который обладает сродством к рецепторам ТТГ. На этом фоне концентрация ТТГ снижается, несмотря на повышенную потребность в нем организма беременной женщины. Вместе с увеличением концентрации ТСГ в плазме крови увеличивается и объем самой плазмы, а из-за увеличения активности дейодиназы D₃, экспрессируемой в тканях матки, плаценты и плода, возрастает скорость инактивации тиреоидных гормонов [4].

Иммунологические аспекты взаимосвязи нарушения функций щитовидной железы и фертильности

Имеется несколько возможных механизмов, объясняющих связь между аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы и репродуктивной функцией. Предполагается, что у женщин с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ может наблюдаться незначительный дефицит тиреоидных гормонов или снижение адаптации к условиям беременности. Нарушения гуморального и врожденного иммунитета, перекрестные воздействия антител ЩЖ на другие ткани организма при наличии сопутствующих аутоиммунных заболеваний также могут оказывать влияние на репродуктивную функцию.

Во время беременности в организме матери поддерживается состояние иммунологической толерантности к плоду: клеточный иммунитет подавлен, секреция иммуноглобулинов увеличивается, а специфичные для беременности белки подавляют функцию лимфоцитов [7]. В организме матери отмечается преобладание T-хелперов 2-го типа (Th2), что важно для поддержания беременности [8]. T-хелперы 17-го типа (Th17) также могут быть вовлечены в патогенез аутоиммунных заболеваний щитовидной железы [9]. Их аномальная экспрессия связана с такими осложнениями беременности, как самопроизвольный аборт и преэклампсия [10].

Количество T-супрессоров (Treg) на ранних сроках беременности увеличивается в периферической крови матери, но наиболее выражено – в децидуальной ткани, что может оказывать влияние на развитие и дальнейшее течение различных аутоиммунных состояний [11].

Воздействие Т-хелперов 1-го типа (Th1) на тиреоциты играет основную роль в развитии аутоиммунного процесса и проявляется появлением (нарастанием содержания) различных групп антител к ЩЖ, в том числе АТ-ТПО [12].

В большинстве исследований показано, что дисфункция ЩЖ может быть связана с неблагоприятными исходами беременности, особенно в случаях с некомпенсированным гипотиреозом, но как развивается патогенетическая модель аномальной функции Т-клеток и какова роль аутоантител ЩЖ в этом процессе, до сих пор не ясно. Антитела к ЩЖ могут быть вовлечены в патогенез нарушений регуляции иммунного распознавания ткани ЩЖ или могут отражать дисбаланс между Th1/Th2/Th17 и Treg.

Интерлейкин (IL) IL-2 и фактор некроза опухоли (ФНО) продуцируются в основном клетками Th1. IL-12 является ключевым цитокином в дифференцировке Th1. IL-17 является провоспалительным цитокином, продуцируемым Th17, и играет важную роль в индукции воспаления. Среди пациенток с ХАИТ встречаемость IL-6 и ряда других цитокинов выше, чем у здоровых женщин, что обусловлено реакцией на хроническое воспаление [13].

В проспективном исследовании O. Turhan Iyidir и др. (2015) изучали популяции Th1, Th2 и Th17 у трех групп пациенток: носительниц АТ-ТПО, не получавших лечения (группа наблюдения 1); пациенток с ХАИТ, получавших заместительную гормональную терапию левотироксином натрия (группа наблюдения 2), и женщин без антителоносительства (группа контроля) во время беременности. В ходе исследования определяли содержание цитокинов, связанных с подгруппами T-хелперов, и влияние на него раннего назначения препаратов левотироксина натрия у женщин с АТ к ЩЖ. Основным результатом исследования стало подтверждение более высокой концентрации IL-2, IL-12 и IL-17 в сыворотке крови в группах наблюдения по сравнению с группой контроля в I триместре беременности. Во II триместре все три группы были идентичны по содержанию IL-2 и IL-17. Более высокая концентрация IL-2 и IL-17 в I триместре может представлять собой гиперреакцию Th1 на антигены плода, что может препятствовать развитию и дифференцировке Th0 в Th2 и, как следствие, дефициту Тh2. Зависимости содержания IL-6 от триместра беременности выявлено не было, однако отмечена отрицательная корреляция между концентрацией АТ-ТПО и IL-6. Так как существенной разницы между группами наблюдения по содержанию цитокинов достигнуто не было, роль терапии левотироксином натрия осталась сомнительной [14]. R. Krysiak и B. Okopien (2011) выявили, что заместительная гормональная терапия уменьшала системное воспаление при ХАИТ у пациентов с эутиреозом [15]. F. Guclu и соавт. (2009) отметили тенденцию к снижению концентрации IL-12, IL-2 и ФНО в сыворотке крови после достижения эутиреоза на фоне заместительной гормональной терапии тиреоидными гормонами [16].

Аутоиммунные механизмы влияния антител к тиреопероксидазе щитовидной железы на исходы ЭКО

Связь носительства АТ-ТПО и бесплодия является темой непрерывных споров. K. Poppe и соавт. (2003), Negro и соавт. (2007) выявили, что женщины с носительством антител до вступления в первый протокол ЭКО имеют идентичную частоту наступления беременности, но значительно более высокий риск выкидыша в сравнении с пациентками без АТ-ТПО [17, 18]. В работах W. Kuttech и соавт. (1999) и P. Chen и соавт. (2017) не выявлено значимой разницы между частотой наступления и исходами беременности у женщин с и без АТ-ТПО [19, 20]. Стоит отметить, что в исследованиях применялись разные препараты для стимуляции суперовуляции. Это свидетельствует о том, что АТ-ТПО могут быть вторичным маркером аутоиммунного заболевания, а не фактической причиной, приводящей к потере беременности [21].

В исследовании на базе ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России была выявлена достоверная связь низконормального содержания ТТГ в крови и отсутствия носительства АТ-ТПО у забеременевших пациенток [22].

Патофизиологическая основа в значительной степени до сих пор не изучена. В ретроспективном когортном исследовании C. Huang и соавт. (2015) проводилась оценка функции щитовидной железы и содержания Т-, В-, NK-клеток у 72 женщин с повторными неудачами ЭКО (3 и более). Пациентки были разделены на 2 группы: группа наблюдения – носительницы АТ-ТПО и/или антител к тиреоглобулину (АТ-ТГ), группа контроля – без повышения титра антител.

Распространенность нарушений функции щитовидной железы у женщин с антителоносительством была выше (23,8% против 13,7%), однако это различие не было статистически значимым (р>0,05). В ходе оценки популяций Т-хелперов, Т-киллеров и их соотношения были получены данные о снижении численности популяции Т-киллеров и повышении соотношения Т-клеток у женщин с АТ-ТПО и АТ-ТГ, что, по мнению авторов, возможно, является еще одним фактором повторных неудач в ЭКО [23].

Антитела к ТПО являются одними из трех самых распространенных антител наряду с антифосфолипидными и антинуклеарными, значительное повышение которых выявляется у пациенток с идиопатическим бесплодием [24].

В исследовании A. Weghofer и соавт. (2013) статистически значимых различий качества эмбрионов в ходе лечения бесплодия методом ЭКО у пациенток с низко- (0,4–2,5 мМЕ/мл) и высоконормальным содержанием ТТГ (2,5–4,0 мМЕ/мл) получено не было. Авторами сделано предположение о преимущественно иммунологическом характере влияния ЩЖ на имплантацию, а не на качество эмбрионов [25].

При носительстве АТ-ТПО на фоне дисбаланса популяций Th1/Th2/Th17 концентрация необходимых интерлейкинов может изменяться в сторону преобладания Th1 и Th17 на фоне дефицита Th2.

При повышении экспрессии Th-1 увеличивается экспрессия IL2, функция которого заключается в подавлении аутоиммунных реакций.

В условиях повышенной концентрации IL-6 при носительстве АТ-ТПО, а также под действием IL-1β и трансформирующего фактора роста β (TGF-β) дифференцировка CD4+ Т-хелперов смещается в сторону Th17, и, как следствие, избыточно продуцируется IL-17, что ведет к еще большей индукции процессов местного воспаления и аутоиммунитета. В NK-клетках IL-17 способен стимулировать экспрессию гена гранулоцитарно-макрофагального фактора роста (GM-CSF), функция которого в процессе имплантации заключается в поддержании дифференцировки клеток [26].

В свою очередь в исследовании E. Fröhlich и R. Wahl (2017) была доказана обратная связь: GM-CSF, ИФН-γ и IL-2 способствовали развитию ХАИТ [27].

IL-1 может экспрессироваться некоторыми клонами Th2. IL-1 вместе с лейкемия-ингибирующим фактором (LIF, также экспрессируется Т-лимфоцитами) регулирует пролиферацию, секрецию и децидуализацию эндометрия паракринным путем. Дефицит IL-1 может также являться причиной неудач имплантации [28].

Заключение

ХАИТ является наиболее распространенной причиной развития гипотиреоза, который может приводить к нарушениям репродуктивной системы женщины. На ранних сроках беременности риск развития гипотиреоза выше у лиц с носительством АТ-ТПО, поэтому для данной группы необходим мониторинг содержания ТТГ в крови. ХАИТ характеризуется сложной последовательностью клеточного и гуморального иммунных ответов на антигены ЩЖ, перекрестными воздействиями антител ЩЖ на другие ткани организма при наличии сопутствующих аутоиммунных заболеваний, но механизм развития патогенетической модели аномальной функции Т-клеток, роль аутоантител ЩЖ в этом процессе, эффективность назначения заместительной гормональной терапии левотироксином натрия у пациенток с антителоносительством к тиреопероксидазе до сих пор не ясны. Антитела к ЩЖ могут быть вовлечены в патогенез нарушений иммунной регуляции или могут отражать дисбаланс между Th1/Th2/Th17 и Treg. Их аномальная экспрессия связана с такими осложнениями беременности, как самопроизвольный аборт и преэклампсия, а в протоколах ЭКО является наиболее вероятной причиной неудач в лечении бесплодия.

Нормально протекающий процесс имплантации является основой успешного наступления беременности, требующей согласованной работы различных механизмов на гормональном, клеточном и молекулярном уровнях для обеспечения адекватного роста и дифференцировки эндометрия, адгезии и инвазии бластоцисты. Эти процессы успешно протекают при соблюдении таких условий, как высокое качество эмбриона(-ов), адекватное количество рецепторов эстрадиола и прогестерона в эндометрии и их правильное соотношение в дни «окна имплантации». Предположение о преимущественно иммунологическом характере влияния ЩЖ на имплантацию, а не на качество переносимых эмбрионов в настоящее время недостаточно изучено.

LIF, IL-1, IL-6, GM-CSF, TGF-β и сосудистый эпителиальный фактор роста (VEGF) являются одними из наиболее значимых факторов, участвующих в процессе имплантации. Индукция суперовуляции сопровождается одновременным ростом нескольких фолликулов и соответственно образованием множества желтых тел, что ведет к повышенной секреции половых стероидов. На этом фоне повышается продукция провоспалительных (ИФН-γ, TGF-α, IL-17, IL-1β) и противовоспалительных цитокинов (IL-10, IL-4 и IL-1рa), хемокинов, ФНО, что снижает эффективность лечения бесплодия методом ЭКО.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа по подготовке рукописи проведена при финансовом обеспечении государственного задания «Разработка методик ведения пациентов с эндокринопатиями и бесплодием с учетом постнатальных эффектов на здоровье детей, рожденных в программах вспомогательных репродуктивных технологий». УДК 616.43; 616-008.9; 616.39. Per. № НИОКТР АААА-А18-118051590062-6.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Оба автора внесли равный вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.