Рентгенофлюоресцентный метод в дифференциальной диагностике заболеваний щитовидной железы

В настоящее время отмечается увеличение числа больных с узловыми образованиями и аутоиммунными болезнями (АБ) щитовидной железы (ЩЖ). Причины этого сложны и многообразны. Важным фактором, позволившим адекватно оценить рост этих заболеваний, является существенное улучшение их диагностики вследствие внедрения новых технологий обследования [2, 3, 7, 9— И, 14].

Дифференциальная диагностика доброкачественных и злокачественных новообразований, а также раннее распознавание АБ ЩЖ представляют серьезную проблему для клинициста. Современные способы диагностики опухолевых образований, позволяющие получить изображение структуры органа (ультразвуковое исследование — УЗЙ, компьютерная томография, ядерно-магнит- ная томография, радионуклидная сцинтиграфия), не являются в этом плане достаточно надежными, так же как определение опухолевых маркеров в крови с использованием иммунологических методик. В значительной степени успешная дифференциальная диагностика узловых образований ЩЖ проводится по результатам пункционной биопсии под контролем УЗИ с цитологическим исследованием пунктата [3, 11].

В диагностике АБ важное место отводится определению уровня антител к тиреоглобулину (АТГ) и микросомальной фракции (АМФ) тиреоцитов. Однако в ряде случаев при аутоиммунном тиреоидите (АИТ) антитела могут не выявляться [9, 10].

Следует подчеркнуть, что названные методики требуют, с одной стороны, длительной подготовки персонала, выполняющего их (пункционная биопсия с последующим цитологическим исследованием), с другой — дорогостоящего оборудования и расходного материала (иммуноферментный анализ при определении в крови АТГ и АМФ). В связи с этим актуальна разработка новых неинвазивных технологий дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных новообразований ЩЖ, а также распознавания АБ. Преимущество неинвазивных методик состоит в том, что их можно использовать как скрининг- тесты, причем при необходимости многократно, с целью отбора обследуемых для проведения им более дорогостоящих и чувствительных методов диагностики. Обследование в такой последовательности экономически оправдано.

Надо отметить, что многочисленными экспериментальными работами было доказано снижение содержания интратиреоидного стабильного йода (ИСЙ) в очаге поражения при раке ЩЖ и АИТ [8, 12, 13, 15]. Это связано с тем, что в клетках злокачественных образований отсутствуют полирибосомы, синтезирующие тиреоглобулин, в котором хранится ИСЙ. При АБ имеет место патологический процесс, приводящий к резкому уменьшению глобулина, а также к снижению функции депонирования йодсодержащих тиреоидных гормонов и, следовательно, к дефициту ИСЙ. В непораженной же ткани ЩЖ 80 % всего ИСЙ находится в тиреоглобулине коллоида в связанном с тиреоидными гормонами состоянии и только 20 % йода присутствует в основном в тиреоцитах в виде неорганического йода и некоторых органических йодных компонентов [6, 16].

После изобретения в 1968 г. в США прибора, который был назван рентгенофлюоресцентным сканером и позволял получать сканограммы ЩЖ по всему ИСЙ без введения индикаторов, в том числе и радиоактивных изотопов, в 10 лабораториях мира стали заниматься проблемой, которая обсуждается в настоящей работе 116].

В 1991 г. нами впервые в России был создан серийный 5>ентгенофлюоресцентный анализатор (РФА) ИСИ, который с 1992 г. используется в диагностике заболеваний ЩЖ. Прибор представляет собой датчик, крепящийся к серийному сканеру, позволяющий измерять концентрацию ИСЙ в участках ЩЖ или во всем органе (в микрограммах на 1 г ткани ЩЖ), а также проводить сканирование без введения изотопов. Принцип работы датчика состоит в регистрации характеристического рентгеновского излучения ИСЙ кремнийлитиевым полупроводниковым детектором, сфокусированным в ткань ЩЖ. Характеристическое рентгеновское излучение ИСЙ индуцируется 10 закрытыми источниками с изотопом америция- 241, расположенными вокруг детектора, который монтируется в центре датчика [4—6].

Разработанная технология обследования позволяет без введения каких-либо индикаторов неинвазивно проводить либо скрининг-исследование за 1 мин, либо определение концентрации ИСЙ в долях железы за 7 мин, либо сканирование  ЩЖ без введения изотопов по интратиреоидно- му йоду с определением концентрации элемента в зонах интереса или во всем органе за 25 мин.

Лучевая нагрузка локальная, составляет менее 0,01 рад (0,1 мЗв) и сопоставима с лучевой нагрузкой, которую получает человек, смотря телевизор в течение дня, что позволяет неоднократно обследовать широкий контингент лиц, включая детей, кормящих и беременных женщин.

В 1971 г. Р. Hoffer и соавт. |11| при использовании рентгенофлюоресцентного метода была показана возможность распознавания АИТ. В 1976 и 1985 гг. J. Patton и соавт. [14, 15] было доказано, что дифференциальную диагностику между злокачественным и доброкачественным образованием ЩЖ по рентгенофлюоресцентному анализу можно проводить с надежностью 79 — 85%. К настоящему времени выяснено, что при использовании РФА оптимальным с технической точки зрения является диагностика АИТ. Это связано с тем, что при АИТ поражается вся ЩЖ. При раке ЩЖ очагом поражения является участок, окруженный непораженной тканью, содержащий в 10 раз больше ИСЙ. При исследовании зоны поражения влияние окружающей ткани, попадающей в зону интереса, может быть значительным. Остается неизученным вопрос, насколько этот фактор влияет на точность диагностики в регионе с небольшой зоной эндемии (Москва) и с увеличенным поступлением йода в организм (США). При АИТ неясно, как диагностировать это заболевание при редко встречаемых формах, когда уровень ИСЙ не снижен.

Целью настоящей работы было изучение уровня ИСЙ, а также возможности дифференциальной диагностики при раке ЩЖ и АИТ с использованием отечественного РФА.

Материалы и методы

Исследования концентрации ИСЙ с использованием отечественного промышленного образца для неинвазивного рентгенофлюоресцентного анализа |4 —6) проведено у 179 женщин в возрасте 36—55 лет с опухолями ЩЖ и АИТ, проживающих в Москве (см. таблицу).

В контрольную группу вошли 70 женщин, никогда не страдавших заболеваниями ЩЖ, имевших нормативный тиреоидный статус по результатам клинико-лабораторных исследований и уровень ИСЙ не ниже 200 мкг/г (уровень ИСЙ ниже 200 мкг/г считается критическим [6|).

Кроме этого, при помощи РФА определяли уровень ИСЙ в образцах ткани ЩЖ с наличием рака и доброкачественных образований, помещенных в парафиновые блоки, представленных США (47 образцов) и Россией (126 образцов) и изученных гистологически.

Всем обследованным, включая лиц контрольной группы, с целью установления диагноза было проведено клиническое обследование, заключавшееся в осмотре, пальпации ЩЖ, определении концентрации тиреоидных гормонов, АТГ и АМФ, общего белка, белковых фракций, холестерина, липидов, глюкозы, калия, натрия, кальция в крови и моче, йода в моче, рентгенологическом исследовании органов грудной клетки, определении основного обмена, функции ЩЖ со ¹³¹1, сцинтиграфии органа с ^99тТс-пертехнетатом, УЗИ ЩЖ.

Исследуемые опухоли ЩЖ были разделены на

• группы. В 1-й группе (см. таблицу; № 2—4) размеры опухолей были достаточными для определения в них уровня ИСЙ с использованием РФА. Опухоли хорошо пальпировались, диаметр их составлял не менее 12 мм. После клинического обследования с обязательным определением концентрации ИСЙ, установления диагноза больных оперировали и удаленные участки ШЖ исследовали гистологически.

Во 2-й группе (см. таблицу; № 10—20) диаметр исследуемых удаленных участков ЩЖ был не менее 8 мм. Концентрацию ИСЙ определяли с использованием того же анализатора, что и в 1-й группе, но только в парафиновых блоках, представленных Эндокринологическим научным центром РАМН и Медицинским центром г. Олбани (Нью-Йорк, США), которые затем разделяли на срезы и исследовали гистологически по общепринятой методике. Контролем в этой группе служили блоки с гистологически нормальной тканью ЩЖ из России. Показатели ИСЙ для контрольной группы образцов из США представлены на основании данных литературы [16].

У всех больных АИТ выявлены нормальные показатели тиреоидных гормонов, в крови обнаружены АТГ и АМФ. Больных АЙТ разделили на

• группы. В группе А концентрация ИСЙ у всех обследованных была ниже порога определения РФА (50 мкг/г), при УЗИ ЩЖ у всех отмечен основной признак аутоиммунного процесса — снижение эхогенности. В группе Б концентрация ИСЙ колебалась от 70 до 200 мкг/г со средним значением 180 ± 20 мкг/г, у 50 % обследованных имелись признаки АБ при УЗИ. В группе В уровень ИСЙ составил 470 ± 50 мкг/г, отсутствовали признаки АИТ при УЗИ. объем ЩЖ был увеличен более 18 см³.

Результаты и их обсуждение

Как видно из таблицы, при всех морфологических типах рака ЩЖ и аденомах ЩЖ выявлено низкое содержание ИСЙ в очаге поражения. Это объясняется тем, что по мере снижения дифференцировки доброкачественных опухолей ЩЖ в пораженном участке уменьшается число полирибосом, синтезирующих тиреоглобулин, который содержит молекулы йода. В клетках же злокачественных новообразований ЩЖ полирибосомы отсутствуют [7]. Полученные результаты совпадают с данными других авторов, проводивших исследования в этом направлении [8, 13, 16|. Следует подчеркнуть, что при определении уровня ИСЙ in vitro в идеально приготовленных образцах с использованием самого точного нейтронактиваци- онного анализа Y. Imanishi и соавт. [12| установили, что при фолликулярной карциноме концентрация йода в среднем составляла 27 ± 12 мкг/г. В настоящем исследовании при том же виде рака уровень ИСЙ, определенный с помощью РФА in vivo, был равен 50 ± 10 мкг/г (см. таблицу; № 4) и 180 ± 9 мкг/г (№ 22). Такое увеличение концентрации йода объясняется следующим. Порог Концентрация ИСИ у лиц с различными заболеваниями ЩЖ и с различными типами се новообразований (М ± т)

Примечание.к — клинический диагноз, г — гистологический, * — достоверное отличие от лиц без тиреоидной патологии; *» — достоверное отличие от здоровой ткани. обнаружения уровня ИСЙ при использовании РФА, выпускаемых в России, составляет 50 мкг/г, что не позволяет проводить точную количественную оценку элемента при патологических состояниях, протекающих с концентрацией йода 5—50 мкг/г (аутоиммунные заболевания ЩЖ, первичный гипотиреоз, низкодифференцированные аденомы, рак ЩЖ и др.). При опухолях ЩЖ большое значение при исследовании in vivo имеет вклад ИСЙ из непораженной ткани, окружающей очаг поражения и попадающей в зону интереса. В том случае, когда очаг поражения значительно больше разрешающей способности прибора (8 мм), вклад ИСЙ из непораженной ткани минимальный и результаты измерения уровня ИСЙ близки к получаемым при исследовании идеально приготовленного образца in vitro (см. таблицу; № 4). В случае большего влияния окружающей ткани концентрация ИСЙ в очаге поражения получается завышенной (см. таблицу; № 20). Однако такое искажение результатов, связанное с техническими погрешностями, как видно из таблицы, существенно не мешает дифференциальной диагностике злокачественных и доброкачественных образований ЩЖ с использованием отечественного РФА.

Следует подчеркнуть, что в США обеспеченность населения йодом выше, чем в России, вследствие проведения эффективных программ профилактики эндемического зоба, поэтому концентрация ИСЙ в коллоидном пролиферирующем зобе, микрофолликулярной аденоме значительно выше, чем в России, при тех же патологических состояниях (см. таблицу). Повышено также содержание ИСЙ в нормальной ткани и, следовательно, в ткани ЩЖ, окружающей очаг злокачественного образования. Однако это обстоятельство не увеличивает погрешность в определении уровня ИСЙ с использованием отечественного РФА, в связи с чем при папиллярном раке в образцах, доставленных в парафиновых блоках из США, концентрация ИСЙ достоверно ниже (182 ± 5 мкг/г), чем в образцах из России (210 ± 5 мкг/г). Это можно объяснить и тем, что образцы из США имеют очаг поражения больше 10 мм, что уменьшает влияние окружающей ткани.

Таким образом, если при пальпируемых узлах ЩЖ диаметром не менее 8 мм показатель концентрации ЙСЙ в очаге поражения, определяемой неинвазивно при помощи отечественного РФА, сопоставим с нормой (для Москвы 200—550 мкг/г, для г. Олбани, США, 500—1030 мкг/г) или выше нормы, то это указывает на доброкачественность узлового образования. Данное обстоятельство в комплексе с благоприятными показателями других клинических и лабораторных исследований может служить основанием для назначения консервативного лечения и (или) динамического наблюдения. Снижение содержания йода в очаге поражения ниже 200 мкг/г как для Москвы, так и для г. Олбани может указывать на наличие низкодифференцированной аденомы или рака ЩЖ и диктует необходимость обязательного дообследования с использованием пункционной биопсии под контролем УЗИ с последующим цитологическим исследованием и (или) оперативного лечения с обязательным гистологическим исследованием.

Как видно из таблицы, при АИТ в группах А и Б концентрация ИСЙ существенно снижена. Это, по нашему мнению, связано с морфологиче-  скими вариантами АИТ, которые были описаны М. Э. Бронштейн в 1991 г. |1|. Так, при классическом варианте этого заболевания, встречающемся в 87,6% случаев АИТ (группа А), основной аккумулятор гормонального ИСЙ — коллоид — или отсутствует, или содержится в незначительном количестве. У всех этих больных имеются признаки АБ при УЗИ ЩЖ вследствие снижения отражения эхо-сигнала_о из-за отсутствия коллоида, а концентрация ИСЙ снижена ниже порога РФА (ниже 50 мкг/г) также у всех больных.

При лимфоматозном варианте АИТ (группа Б), встречающемся в 8,76 % случаев, ткань ЩЖ более сохранна, в связи с чем уровень ИСЙ составляет 180 ± 20 мкг/г, а признаки АБ при УЗИ ЩЖ отмечаются у 50 % больных.

Самым сложным для диагностики является редко встречающийся вариант (3,58 % случаев) — АИТ на фоне диффузного нетоксического зоба (ДНЗ). При этой форме, как и при вышеназванных вариантах АЙТ, в крови имеются АТГ и АМФ, однако в связи с зобными изменениями и наличием коллоида признаки АБ при УЗИ ЩЖ не выявляются. Концентрация же ИСЙ достоверно не отличается от таковой в контрольной группе и составляет 470 ± 50 мкг/г (см. таблицу; группа В). У этих больных применение L-тироксина в дозе 100 мкг ежедневно в течение 3 мес приводит к снижению уровня ИСЙ ниже 200 мкг/г, появлению признаков АИТ при УЗИ, увеличению в крови титра АТГ и АМФ. Этот феномен объясняется следующим. При всех формах АИТ, по-видимому, имеется субпороговое повышение уровня тиреотропного гормона гипофиза, которое позволяет через повышенную стимуляцию ЩЖ поддерживать организм в эутиреозе. Применение L-тироксина резко уменьшает выработку тиреотропного гормона гипофиза, в результате чего стимуляция ЩЖ прекращается, и в связи с поражением органа аутоиммунным процессом функция депонирования гормонального ИСЙ резко снижается. У лиц же с непораженной ЩЖ, как было установлено нами, прием L-тироксина по 100 мкг ежедневно в течение 3 мес вызывает незначительное снижение ИСЙ (выше 200 мкг/г).

Мы выявили еще одну особенность АИТ на фоне ДНЗ. У 21% больных со спорадическим ДНЗ без наличия в крови АТГ и АМФ, а также признаков АИТ при УЗИ, с повышенной концентрацией ИСЙ (до 610 ± 50 мкг/г) через 6 мес лечения L-тироксином уровень ЙСЙ снижается до 100 ± 30 мкг/г. Появляются признаки АИТ при УЗИ, а также АТГ и АМФ в крови, что указывает на то, что у этих обследованных имеется АИТ на фоне ДНЗ, спровоцированный приемом L-тироксина.

Нами установлены четкие различия между АИТ на фоне ДНЗ и зобом Хашимото — заболеваниями, сопровождающимися увеличением ЩЖ и наличием АТГ и АМФ в крови. При зобе Хашимото в отличие от АИТ на фоне ДНЗ имеются четкие признаки наличия АЙТ при УЗИ, и в 100% случаев концентрация ИСЙ уменьшена до 50 мкг/г и ниже.

Неожиданные результаты получены при скрининговом обследовании женщин и мужчин с использованием РФА. У 40 % женщин с концентрацией ИСЙ ниже 200 мкг/г в крови обнаруживались АТГ и АМФ, а также имелись признаки АИТ при УЗИ, что дает основание отнести их к больным асимптомным АИТ. У 43 % мужчин с уровнем ИСЙ ниже 200 мкг/г (причем у 10 % мужчин концентрация ИСЙ была ниже порога методики — 50 мкг/г) в крови не обнаруживались АТГ и АМФ, а картина ЩЖ была нормальной, что дает основание предполагать невыясненную патологию йодирования тиреоглобулина, возможно, наследственной природы.

Полученные нами результаты по АИТ совпали с данными ряда авторов, показавших, что аутоиммунные поражения ЩЖ встречаются довольно часто. Так, А. Н. Бубнов и соавт. [2], обследовав 877 больных с заболеваниями ЩЖ, выявили аутоиммунное поражение у 367 (42 %) обследованных. Имеются сведения, что при атрофическом гастрите АИТ встречается в 55 % случаев, а при гепатите С - в 27 % (13].

Нами установлено, что по снижению концентрации ИСЙ ниже 200 мкг/г, определяемой с помощью отечественного РФА, можно выявить наличие АИТ с вероятностью 96 %. При пробе с L- тироксином, описанной выше, вероятность распознавания асимптомного АИТ возрастает до 98%.

Полученные нами результаты, касающиеся АИТ, нуждаются в дальнейшем углубленном изучении и обобщении. Работа в этом направлении продолжается.

Таким образом, при диагностике АИТ неинвазивное определение уровня ИСЙ с использованием отечественного РФА имеет приоритетное значение и позволяет распознавать это заболевание на ранних этапах, даже когда в крови еще не выявляются АТГ и АМФ, а также отсутствуют признаки АИТ при УЗИ. В связи с этим следует подчеркнуть, что основной признак аутоиммунного поражения ЩЖ — снижение эхогенности — при УЗИ отмечается только в 69 % случаев АИТ с наличием АТГ и АМФ в крови [13].

Проанализировав результаты настоящего исследования, мы пришли к выводу, что для всех регионов критической концентрацией ИСЙ является 100 мкг/г. Обнаружение у обследуемых такого или более низкого уровня йода в ЩЖ свидетельствует о наличии тиреоидной патологии (в большинстве случаев это АБ) и дает основание для более углубленного обследования и дальнейшего лечения или диспансерного наблюдения за этими лицами. Это связано со следующим обстоятельством. ЩЖ является единственным эндокринным органом, имеющим сложный механизм, позволяющий депонировать в себе йод, а также синтезировать и депонировать йодсодержащие тиреоидные гормоны. При любых патологических состояниях ЩЖ функция депонирования гормонов страдает в первую очередь, несмотря на то что компенсаторные механизмы тиреоцитов могут длительно поддерживать организм в эутиреоидном состоянии.

Уровень ИСЙ не коррелирует с показателями захвата радиоактивного йода или технеция, определяемыми в первые 48 ч после введения, что связано с гем, что эти показатели не отражают функцию депонирования тиреоцитов. Концентрация ИСЙ также не коррелирует с повышением (тиреотоксикоз) или понижением (гипотиреоз) уровня тиреоидных гормонов в крови. Эти 2 патологических состояния могут протекать на фоне как пониженного, так и повышенного содержания йода в ШЖ.

Следует подчеркнуть, что методика определения уровня ИСЙ с использованием отечественного РФА обладает высокой чувствительностью (что дает возможность диагностировать тиреоидную патологию на ранних стадиях), но малой специфичностью (что затрудняет проведение дифференциальной диагностики). В связи с этим интерпретация результатов исследования уровня ИСЙ должна проводиться в комплексе с данными других способов диагностики.

Необходимо отметить, что определение содержания ИСЙ с использованием отечественного РФА в радиоизотопной лаборатории крупной многопрофильной больницы на 810 коек занимает с начала применения и в течение 4 лет (1992— 1996 гг.) второе место среди 20 радионуклидных методик, уступая только динамической сцинтиграфии почек. Это свидетельствует о высокой клинической значимости названной новой технологии и диктует необходимость быстрейшего внедрения ее в практическую медицину.

Выводы

1. Неинвазивный рентгенофлюоресцентный анализ концентрации ИСЙ с использованием отечественного прибора имеет большое значение при дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных новообразований и приоритетное значение при распознавании АИТ.
2. При пальпируемых узлах ЩЖ диаметром не менее 8 мм концентрация ИСЙ в очаге поражения, сопоставимая с нормой (для Москвы 200— 550 мкг/г, для г. Олбани, США, 500—1030 мкг/г) или выше нормы, указывает на доброкачественность узлового образования. Данное обстоятельство в комплексе с благоприятными показателями других клинических и лабораторных исследований может служить основанием для назначения консервативного лечения и (или) динамического наблюдения.
3. Снижение уровня ИСЙ в очаге поражения ниже 200 мкг/г как для Москвы, так и для г. Олбани (США) свидетельствует о серьезном подозрении на наличие низкодифференцированной аденомы или рака ЩЖ и диктует необходимость обязательного дообследования с использованием пункционной биопсии под контролем УЗИ ЩЖ с последующим цитологическим исследованием и (или) оперативного лечения с обязательным гистологическим исследованием.
4. По снижению показателя концентрации ИСЙ ниже 200 мкг/г можно выявить наличие АИТ с вероятностью 96 %. На ранних стадиях заболевания при пробе с L-тироксином вероятность распознавания асимптомного АИТ возрастает до 98 %.