Содержание дегидроэпиандростерона, тестостерона и кортизола при впервые выявленном сахарном диабете II типа

Разнонаправленное влияние стероидов гонадного и надпочечникового происхождения на состояние углеводного обмена давно привлекает внимание исследователей. В клинической практике известны такие феномены, как лабильное течение сахарного диабета I типа (СД1) в период полового созревания, "диабет бородатых женщин", инсулинорезистентность типа А и др. Имеется отчетливая связь продукции надпочечниковых стероидов, в частности дегидроэпиандростерона (ДГА), дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГА-С) и кортизола (К), со степенью нарушения углеводного обмена [2]. В то же время если у мужчин повышенное содержание в крови ДГА и тестостерона (Т) ассоциируется с повышением чувствительности к инсулину [8], то у женщин описаны купирование инсулинорезистентности путем фармакологического 16-кратного увеличения коэффициента ДГА/Т [4] и, напротив, индукция резистентности к инсулину введением препарата Т 113]. В свою очередь экзогенная гиперинсулинемия вызывает снижение концентрации в крови ДГА и ДГА-С, не влияя существенным образом на уровень Т [12]. Взрослым больным СД1 свойственны сниженное содержание в крови ДГАС и избыточная секреция К в ответ на стимуляцию кортикотропином [10].

Имеются немногочисленные работы, в которых оценено влияние степени компенсации СД на содержание половых стероидов и К в крови больных. Так, одни авторы отмечали повышение концентрации ДГА у мужчин, больных СД1 и СД II типа (СДП) в состоянии декомпенсации, по сравнению со здоровыми лицами [1], другие не нашли при этом изменений в содержании ДГА при сниженном уровне ДГА-С [9].

Цель настоящего исследования состояла в изучении влияния состояния декомпенсации и пола больных на содержание в крови некоторых стероидов при впервые выявленном СДП, а также динамики анализируемых параметров при достижении устойчивой компенсации.

Материалы и методы

Обследовали пациентов с впервые выявленным СДП, обратившихся по поводу "малых" симптомов диабета или диагностированных случайно при терапевтическом обследовании. Данная группа имела признаки СДП без кетоза и других клинических симптомов инсулинопении. Из исследования исключали лиц, получающих любые виды гормональной терапии. Обследование проводили до начала лечения на момент верификации диагноза и по истечении 30-дневного периода лечения диетой в сочетании с препаратами сульфанилмочевины. У большинства больных нормогликемия достигалась в течение 2 нед и поддерживалась весь период наблюдения, что расценивалось как состояние устойчивой компенсации. Диагноз СДП признавали правомочным согласно критериям, предложенным European NIDDM Policy Group (1993 г.); аналогично по предложению данной группы показателями компенсации служили гликемия натощак менее 6,1 ммоль/л и суточная аглюкозурия. При анализе полученных данных пациенты были разделены по признаку пола и реакции на лечение на 3 группы. Группу А образовали мужчины (6 человек), группу В — женщины в постменопаузе, у которых было достигнуто состояние компенсации (15 человек) и группу С — женщины в постменопаузе, лечение которых за указанный период времени не привело к достижению хорошего метаболического контроля диабета (4 человека).

Кровь для определения гормональных и метаболических параметров брали в 8—9 ч после 12-часового ночного голодания. Использовали следующие наборы для РИО: ДГА — набор совместного производства ГИПХ и НИИФ (Санкт-Петербург), К и Т — набор АО "Иммунотех" (Чехия), инсулин (ИРИ) — набор АО "Белорис”.

Биохимические показатели (глюкоза и холестерин) определяли энзимоколориметрическим методом, p-липопротеиды — по методу М. Ледвиной. Индекс инсулинорезистентности рассчитывали по формуле, предложенной М. Duncan и соавт. [6]: глюкоза натощак (в ммоль/л) х ИРИ натощак (в мкЕД/мл) / 25. Для перехода от значений концентрации ИРИ по системе СИ (в пмоль/л) их делили на 7,175.

Обработку полученных данных проводили на ПЭВМ с использованием программы "Statgraphics” (версия 3). Все результаты представлены как М ± т (среднее значение ± средняя ошибка). Статистический анализ выполнен с использованием /-критерия Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

Все обследованные были в возрасте старше 40 лет (табл. 1). По итогам наблюдения, больные группы С (с неудачей сахарпонижающей терапии) имели сравнительно более молодой возраст, чем пациентки группы В. Последние превосходили больных группы С и по величине индекса массы тела (ИМТ) (р < 0,002). Существенно, что при сборе анамнеза не было выявлено спонтанного снижения массы тела в период, предшествовавший постановке диагноза, во всех сравниваемых группах. Различий по величине коэффициента "окружность талии/окружность бедра” между группами В и С не найдено, а в группе А он был выше (р < 0,002 против группы С), что закономерно ожидалось в связи с известной наклонностью мужчин к туловищному распределению жира.

На момент первичного обследования (табл. 2) все обследованные имели выраженную гипергликемию натощак, которая в группах А и В нивелировалась до эугликемического уровня в ходе лечения. В группе С не было достигнуто компенсации диабета. Что касается липидов крови, то, несмотря

Таблица 1

Возраст, пол и некоторые антропометрические показатели обследованных лиц

* р < 0,002.

на нормолипидемию при оценке по уровню общего холестерина, обращает на себя внимание повышенное содержание [3-липопротеидов в крови во всех исследованных группах. Данный показатель не снизился достоверно после проведенного курса терапии ни в одной из выделенных нами групп.

Индекс инсулинорезистентности до начала лечения был высоким во всех группах и заметно снизился в результате терапии, несмотря на различия в достижении состояния компенсации.

Как видно из раздела "Материалы и методы", в данной работе не определяли уровень гликированного гемоглобина (НЬ А0, который, как хорошо известно, отражает колебания гликемии за период, приближающийся к длительности жизни эритроцита. Для целей нашей работы, как показали полученные результаты, рутинные методы определения компенсации тем не менее оказались достаточно информативными.

Пациенты групп А и В в отличие от лиц группы С на момент первичного обращения имели значительную базальную гиперинсулинемию, которая снижалась в процессе наблюдения (табл. 3). В группе С, несмотря на неудачу в достижении целей метаболического контроля, в результате лечения также наблюдалось снижение инсулинемии, причем до уровня нижней границы нормы. У одной женщины из данной группы в дальнейшем на фоне нарушения диеты был отмечен эпизод кетоза.

При исследовании содержания в крови стероидных гормонов (см. табл. 3) выявлено, что уровень ДГА у мужчин (группа А) до начала лечения был снижен по сравнению с возрастной нормой. Что касается другого надпочечникового стероида — К,

Таблица 2

Некоторые метаболические показатели до (а) и после (б) лечения у обследованных лиц

Группа обследованных

Глюкоза натощак, ммоль/л

Общий холестерин, ммоль/л

р-Липопро-

теиды, мг%

Содержание ИРИ и стероидных гормонов в сыворотке крови обследованных больных до (а) и после (б) курса лечения

* р < 0,01.

** р < 0,02.

*** р < 0,05.

являющегося антагонистом ДГА по воздействию на иммунную систему и жироуглеводный обмен [3, 11], то его содержание в крови в данной группе, напротив, в среднем превышало возрастную норму. После курса лечения по достижении компенсации наблюдалась нормализация соотношения данных стероидов, что выразилось в тенденции к снижению уровня Кив значительном увеличении уровня ДГА. Параллельно с этими изменениями в группе А отмечался достоверный прирост содержания Т в крови. Подобное увеличение в крови у мужчин уровня основного андрогена гонадного происхождения — Т на фоне достижения компенсации СД отмечали и другие авторы [Г|.

В группе женщин (В) до начала терапии также отмечалась тенденция к гиперкотизолемии и к повышенному уровню Т. Последнее, очевидно, объясняется известной способностью инсулина усиливать овариальный синтез андрогенов. В свою очередь Т у женщин способствует повышению секреции ДГА надпочечниками в ответ на стимуляцию кортикотропином [14|, что может обусловливать достаточно высокий уровень ДГА, как в группе В в нашем примере. Аналогичные показатели концентрации ДГА в группе С, по-видимому, в большей степени обусловлены более молодым возрастом и соответственно меньшей длительностью менопаузы (7,01 ± ± 2,38 года против 12,07 ±1,81 года в группе В).

В группах А и В в момент верификации диагноза отмечалась негативная корреляция между уровнем ДГА и гликемией натощак (г = —0,514 и г = —0,303 соответственно), в то время как в группе С данное взаимоотношение было значительно ослаблено (г= —0,098). Напротив, между уровнями Т и глюкозы в крови при первичном обращении в группах А и С наблюдалась прямо пропорциональная зависимость (г = +0,504 и г= +0,242 соответственно). После лечения в группах А и С данная корреляция приобретала негативный характер (г = —0,306 и г = —0,653 соответственно).

Что касается корреляционных взаимоотношений ДГА и ИРИ, то в группах женщин (В и С) наблюдалась негативная корреляция (г = —0,677 и г = —0,835 соответственно) с последующей ее инверсией после лечения (г = +0,169 и г = +0,309 соответственно). Возможно, это объясняется влиянием инсулинемии на секрецию ДГА надпочечниками: повышающий эффект при низких концентрациях и понижающий эффект при высоких концентрациях [7]. У мужчин (группа А) отмечалась противоположная картина: позитивная корреляция до лечения и негативная — после (г = +0,584 и г = —0,115 соответственно). Здесь уместно напомнить, что некоторые авторы находили гиперпролактинемию у мужчин при декомпенсации СД [1], которая может приводить к усилению секреции ДГА [15]. Состояние декомпенсации, обусловливая развитие инсулинорезистентности, в свою очередь может приводить к гиперинсулинемии при сохраненных компенсаторных возможностях островкового аппарата. Таким образом, возможны параллельные и взаимообусловленные изменения ДГА и ИРИ при участии общих посредников: в данном контексте таких, как декомпенсация диабета, инсулинорезистентность и гиперпролактинемия.

В процессе достижения компенсации и на фоне снижения уровня базальной инсулинемии в группе В отмечаются умеренный прирост содержания в крови ДГА и достоверное снижение концентрации Т (р < 0,002). Возможно, здесь также следует принимать во внимание способность Т снижать метаболический клиренс ИРИ и опосредовать увеличение последнего [5]. В группе С в процессе наблюдения на фоне отсутствия компенсации СД отмечалось заметное снижение содержания ДГА в крови. Можно допустить, что снижение индекса инсулинорезистентности в данной группе было обусловлено некоторым снижением уровня Т, который, как отмечалось выше, способен индуцировать у женщин состояние инсулинорезистентности [13].

В заключение можно отметить, что ранее имевшиеся сведения о благоприятном влиянии ДГА на чувствительность к ИРИ [4] и об обратно пропорциональной зависимости между концентрацией ДГА и гликемией у мужчин [8] дополняются представленными нами данными, из которых следует, что состояние декомпенсации СДП может вызывать снижение содержания надпочечниковых и гонадных андрогенов у мужчин и приводить к усугублению инсулинорезистентности и гипергликемии. У женщин аналогичные изменения в большей степени опосредованы модификацией ИРИ секреции Т.

Выводы

1. У больных СДП при нормализации уровня гликемии и снижении уровня гиперинсулинемии отмечается увеличение содержания в крови ДГА, что отражает нормализацию соотношения ДГА/К, которая мало зависит от пола обследованных лиц.

У женщин, больных СДП, при неэффективной терапии препаратами сульфанилмочевины всочетании с диетой отмечается значительное снижение уровня в крови ДГА.

2. При достижении компенсации СДП содержание Т изменяется разнонаправленно в зависимости от пола: у мужчин его концентрация увеличивается, у женщин, напротив, — снижается.
3. У женщин, больных СДП, взаимосвязь между концентрацией ДГА и ИРИ в крови определяется уровнем базальной инсулинемии.