Функциональное состояние β-клеток, иммунологические и клинико-биохимические характеристики у больных с медленно прогрессирующим аутоиммунным диабетом взрослых

Сахарный диабет (СД) типа 1, аутоиммунный диабет во взрослой популяции может быть представлен в виде 2 клинических форм: с быстрым развитием аутоиммунной деструкции р-клеток и клинической картиной, характерной для юношеского СД, и как медленно прогрессирующий аутоиммунный диабет взрослых (LADA) [4]. Юношеский вариант течения СД типа 1, как правило, не вызывает диагностических трудностей и может встречаться во всех возрастных группах. Диагностика LADA- диабета на начальных этапах заболевания остается проблематичной. Поданным Р. Zimmet [12], аутоантитела к глутаматдекарбоксилазе (GAD), к цитоплазматическому антигену р-клеток (ICA), к инсулину (IAA) наряду со снижением базального и стимулированного уровня С-пептида являются основными диагностическими маркерами LADA. Данные антитела встречаются у 85—90% больных с юношеской формой СД типа 1. При СД типа 2 прогностическая значимость данных аутоантител в развитии инсулинзависимости была показана в ходе многих исследований [8, 10]. На практике вопрос о возможном наличии медленно прогрессирующей аутоиммунной деструкции р-клеток у больных с СД типа 2 возникает при отсутствии эффекта от приема пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) и развитии инсулинопотребности в сравнительно короткие для СД типа 2 сроки — от 1 до 6 лет от момента постановки диагноза. Схожесть клинической картины дебюта LADA и СД типа 2 затрудняет выделение больных с LADA в дебюте заболевания, до развития инсулинопотребности, что чрезвычайно важно для выбора правильной патогенетической тактики лечения, которая должна быть направлена на сохранение секреторных возможностей р-клеток.

Целью настоящего исследования явились оценка функциональной активности р-клеток, определение иммунологических и клинико-биохимических особенностей у больных с медленно прогрессирующим аутоиммунным диабетом взрослых, что позволило бы проводить своевременную диагностику LADA-диабета.

Материалы и методы

Обследовано 58 пациентов с диагнозом СД типа 2, имеющих те или иные черты, не типичные для СД типа 2 (нормальную или сниженную массу тела, значительное снижение массы тела в дебюте заболевания, дебют заболевания от 35 до 45 лет, резистентность к ПССП). Диагноз СД типа 2 был поставлен ранее при амбулаторном обследовании, на основании клинической картины и лабораторных данных. Так, все пациенты имели возраст дебюта заболевания старше 35 лет, отсутствие состояния кетоацидоза в анамнезе и как минимум в течение 6 мес находились на диете или получали ПССП. К моменту обследования часть больных были переведены на инсулинотерапию. Для диагностики LADA всем пациентам было проведено иммунологическое обследование, включающее в себя определение аутоантител к следующим антигенам р-клеток: к цитоплазматическому антигену (ICA), изоформе глутаматдекарбоксилазы с мол. массой 65 000 (GAD), к инсулину (IAA), иммуноферментным методом с использованием наборов Isletest-GAD, Is- letest-ICA фирмы "Biomerica". Значения условных единиц аутоантител к GAD более 1,05 расценивали как положительные, от 1 — 1,05 — как сомнительные, менее 1,0 — как отрицательные. Определение антител к 1СА имело качественный характер. Значения условных единиц аутоантител к инсулину более 5 расценивали как положительные.

Клиническое и биохимическое исследование включало в себя определение возраста на момент дебюта заболевания, индекса массы тела — И МТ (в кг/м²), изменение массы тела в дебюте заболевания, уровень гликированного гемоглобина (НЬ А_|с), холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ), наличие диабетической ретинопатии, ишемической болезни сердца (ИБС), артериальной гипертензии. ИМТ от 25 до 29,9 кг/м² оценивали как избыточную массу тела, выше 30 кг/м² — как ожирение. Всем больным проводили определение базального уровня С-пептида. У 13 больных с положительными аутоантителами и длительностью заболевания до 5 лет, получающих ПССП, для оценки секреции р-клеток был проведен пероральный глюкозотоле-

Таблица 1

Клиническая характеристика групп больных СД с положительными (АТ+) и отрицательными (АТ-) аутоантителами с длительностью заболевания не более 5 лет

рантный тест (ОГТТ), в ходе которого определяли значения инсулина на 0, 30, 60, 90, 120, 180-й минуте теста и С-пептида на 0, 60, 120-й минуте теста иммуноферментным методом (DISL, США). Нормальные показатели инсулина натощак составляют 2,1—30,8 мкЕд/мл, С-пептида натощак — 1,1—3,2 нг/мл.

Данные в тексте статьи представлены в виде М ± а, где М — среднее арифметическое, а а-стан- дартное отклонение.

Результаты

На основании результатов иммунологического анализа пациенты с направительным диагнозом СД типа 2 были разделены на 2 группы: 40 человек с положительными аутоантителами (имеющие хотя бы 1 из 3 видов аутоантител) и 17 пациентов с отрицательными результатами; 1 результат был расценен как сомнительный. В группе больных с положительными аутоантителами (40 пациентов: 19 женщин и 21 мужчина) в большинстве случаев определялись антитела к GAD (24 случая) со средним значением условных единиц 1,78 ± 1,66, реже — к ICA (9 случаев). Аутоантитела только к инсулину наблюдались у 2 больных (не получавших никогда ранее инсулин). У 5 пациентов наблюдалась комбинация аутоантител: у 4 — комбинация GAD + ICA и у 1 - GAD + IAA.

В зависимости от длительности заболевания пациенты с положительными аутоантителами были разделены на 2 подгруппы: с длительностью заболевания от 6 мес до 5 лет (31 человек) и от 8 до 16 лет — 9 человек. Обнаружение аутоантител у пациентов с длительностью заболевания более 8 лет, возможно, также указывает на присутствие у них аутоиммунных механизмов снижения секреции 0- клеток [3]. При этом 5 из них переведены на инсу- линотерапию в сроки от 8 до 15 лет от начала заболевания. Основной причиной перевода на инсу- линотерапию послужили отсутствие эффекта от ПССП и декомпенсация СД. Обращает на себя внимание относительно молодой возраст дебюта заболевания в этой группе (42,3 ± 8,09 года) и ИМТ 27,04 ± 2,79 кг/м².

При анализе группы больных с положительными аутоантителами с длительностью заболевания не более 5 лет (31 человек) оказалось, что данная группа больных по своим возрастным характеристикам очень близка группе больных с отрицательными антителами, имеющей такую же длительность заболевания. Последняя, по всей видимости, представляет собой группу больных с типичным СД типа 2. Клиническая характеристика обеих групп приведена в табл. 1.

Как видно из табл. 1, больные обеих групп имели одинаковые возраст дебюта заболевания и возраст на момент обследования. ИМТ был несколько ниже в группе больных с положительными аутоантителами (25,9 ± 6,1 и 27,5 ± 4,2 кг/м² соответственно). При этом у 11 (35,5%) пациентов отмечалось значительное снижение массы тела в дебюте заболевания от 5 до 40 кг, в среднем на 14,36 кг. Также в этой группе наблюдалось более высокое значение НЬ А_1с (8,8 ± 2,27%), что отражает декомпенсацию углеводного обмена. Основная часть пациентов с положительными аутоантителами на момент обследования получали ПССП, но 7 (22,5%) больных были переведены на инсулинотерапию. В группе больных с отрицательными аутоантителами все больные получали ПССП. Здесь также у 3 (17,6%) пациентов наблюдалось снижение массы тела в дебюте заболевания от 3 до 17 кг.

Также мы проанализировали наличие компонентов метаболического синдрома, диабетической ретинопатии и ИБС в обеих группах (табл. 2).

Диагнозы ИБС и артериальной гипертонии были поставлены ранее при амбулаторном и стационарном обследовании больных на основании клинической картины и данных ЭКГ, ЭхоКГ. У части больных диагноз артериальной гипертонии поставлен впервые.

В связи с тем что не наблюдалось значимых клинических различий между группами больных с положительными и отрицательными аутоантителами, представляло интерес оценить функциональное состояние 0-клеток у больных с положительными аутоантителами в первые годы заболевания до развития клинической инсулинопотребности. Для оценки секреторной функции 0-клеток у 13 больных с положительными аутоантителами с длительностью заболевания не более 5 лет, не получающих инсулин, был проведен ОГГГ с 75 г глюкозы и забором крови для определения инсулина и С-пептида. Оценку полученных результатов проводили в сравнении с данными литературы, характеризующими инсулиновую реакцию на пероральную нагрузку глюкозой у здоровых лиц.

Таблица 2

Частота выявления (в %) некоторых компонентов метаболического синдрома, диабетической ретинопатии и ИБС в выделенных группах больных с положительными (АТ+) и отрицательными (АТ-) аутоантителами с длительностью заболевания не более 5 лет

О 30                       60            90           120          180

Кривые секреции инсулина (а) и С-пептида (б) в зависимости от типа секреторного ответа при проведении О1 1 1 (75 г глюкозы) у больных СД с положительными аутоантителами с длительностью заболевания до 5 лет, получающих ПССП.

По осям ординат: а — концентрация инсулина (в мкЕд/мл); б — концентрация С- пептида (в нг/мл); по осям абсцисс — время (в мин).

1 — гиперсекреторный ответ; 2 — гипосекреторный ответ.

Анализ полученных кривых показал запаздывание раннего выброса инсулина, что приводит к гипергликемии и вторичному повышению уровня инсулина на поздних стадиях таким образом, что максимальный пик секреции инсулина (Инс_махс) приходился на 60— 90-ю минуту теста. Кривые описывали постепенно нарастающую концентрацию инсулина к 60—90— 120-й минуте теста, лишь к 180-й минуте наблюдалась тенденция к снижению секреции инсулина. У 3 больных соотношение ИНС_макс/Инс₀ составило 5,6, у остальных пациентов — 3,1. У 3 из них соотношение Инс^уИнСо было менее 3,0. По данным проведенных ранее исследований [1], в ходе О1Г1 у здоровых добровольцев максимальный пик секреции инсулина отмечен на 30-й минуте теста (Инс₃₀/Инс₀ = 5,16), далее наблюдалось плавное снижение концентрации инсулина, достигающее на 120—180-й минуте практически исходных значений. Соотношение Инс^/ Инс₀ составило 3,59. Наблюдаемое нами соотношение Инс_макс/Инс₀ = 3,1 было расценено как гипосекреторный ответ (см. рисунок, а; табл. 3).

Кривые секреции С-пептида в общих чертах повторяли кривые секреции инсулина. На основании степени увеличения секреции С-пептида в ходе теста настоящая группа была разделена на 2 подгруппы: 6 человек, у которых отношение С-пептид_маХ(. к С- пептиду исходному (исх.) составляло менее 2,1 (в среднем 1,85) и 7 человек, у которых отношение С- пептид макс/С-пептид_исх более 2,1 (в среднем 2,77). У здоровых доноров [2] концентрация С-пептида после приема глюкозы достигает максимума через 60—90 мин, превышая в 4—5 раз исходное значение. Затем концентрация С-пептида уменьшается до 180-й минуты, однако даже через 3 ч его уровень остается более высоким, чем до стимуляции. Наблю-

Таблица 3 Средние показатели секреции инсулина в зависимости от типа секреторного ответа при проведении ОПТ (75 г глюкозы) у больных СД с положительными аутоантителами с длительностью заболевания до 5 лет, получающих ПССП (М ± о)

Гипосекреторный (л = 10) 10,53 19,29 28,22 33,03 26,21 18,16

даемое нами соотношение С-пептид_макс/С-пептид_исх менее 2,1 было расценено как гипосекреторный ответ, что свидетельствует об относительной секреторной недостаточности (см. рисунок, б\ табл. 4). При этом соотношение С-пептид_макс/С-пептид_исх менее 2,1 наблюдалось также у тех больных, у которых при анализе секреции инсулина не наблюдалось снижения стимулированной секреции инсулина. Данное наблюдение может свидетельствовать о снижении выработки именно зрелого инсулина. Отсутствие тенденции к снижению концентрации С-пептида на 120-й минуте теста, наблюдаемое во 2-й подгруппе, свидетельствует об относительном гиперсекреторном типе секреции.

Обсуждение

Согласно определению Р. Zimmet, выделенную группу больных с положительными аутоантителами и клиническими чертами СД типа 2 следует рассматривать как пациентов с LADA. Основной особенностью LADA является раннее, в течение 0,5— 6 лет, развитие инсулинопотребности вследствие аутоиммунной деструкции р-клеток [5, 11]. Анализ выделенной группы показал, что уже 22,5% больных в течение первых 5 лет заболевания была назначена инсулинотерапия из-за неэффективности ПССП. ОГ1 Г, проведенный у больных этой же группы, получающих ПССП, показал не только нарушение ритма секреции, но и снижение стимулированной секреции инсулина в ответ на глюкозу. Наличие маркеров аутоиммунного процесса указывает на то, что настоящий относительный дефицит инсулина связан с аутоиммунной деструкцией р- клеток и позволяет говорить о наличии именно аутоиммунного медленно прогрессирующего СД.

При анализе групп пациентов с LADA и с типичным СД типа 2 с одинаковой длительностью за-

Таблица 4

Средние показатели секреции С-пептида в зависимости от типа секреторного ответа при проведении ОПТ (75 г глюкозы) у больных СД с положительными аутоантителами с длительностью заболевания до 5 лет, получающих ПССП (М ± о)

болевания и возрастом на момент дебюта заболевания значимых клинических и биохимических различий, на основании которых можно было бы выделить пациентов с LADA, получено не было. И только проведение иммунологического анализа с определением аутоантител к GAD, ICA и инсулину позволило выделить пациентов с высокой вероятностью развития инсулинопотребности. При этом в некоторых случаях обнаружение аутоантител послужило веским доводом для перевода пациентов на инсулинотерапию, в том числе и в группе с длительностью заболевания более 8 лет.

Следует отметить, что в большинстве случаев определялись аутоантитела к GAD (60%), несколько реже — к ICA (22,5%). Комбинация аутоантител наблюдалась всего в 12,5% случаев. Настоящее наблюдение совпадает с данными литературы и указывает на высокую значимость аутоантител к GAD и ICA в диагностике LADA [6].

Оценка компонентов метаболического синдрома у больных с LADA и СД типа 2, имеющих одинаковые возрастные характеристики, показала, что артериальная гипертензия и ожирение значительно чаще наблюдались у больных с СД типа 2. У них же диагноз ИБС был зарегистрирован в большем проценте случаев. Однако средние показатели ХС и ТГ практически не различались в обеих группах. Доля больных с избыточной массой тела была одинакова в обеих группах, следовательно, избыточная масса тела и даже ожирение не являются факторами, исключающими наличие LADA-диабета [7]. Однако в целом пациенты с LADA имели более низкий ИМТ.

Наличие компонентов метаболического синдрома, а также наблюдаемый у части пациентов относительный гиперсекреторный тип кривой (вследствие запаздывания инсулиновой реакции и отсутствия снижения уровня инсулина к 120-й и 180-й минутам теста), возможно, указывают на наличие инсулинорези- стентности у части больных LADA. Согласно результатам ряда исследований, полученным при проведении clamp-метода, пациенты с LADA имеют такую же периферическую чувствительность к инсулину, как и больные с СД типа 2 [9].

Учитывая различные патогенетические механизмы развития LADA и СД типа 2, своевременная диагностика LADA-диабета уже в дебюте заболевания чрезвычайно важна для выбора патогенетически правильного ведения данных больных. Наличие аутоантител как маркеров аутоиммунной деструкции р-клеток также ставит вопрос о целесообразности применения секретогенов в данной группе больных. Присутствие аутоантител является основанием для незамедлительного перевода ряда больных на инсулин при отсутствии компенсации диабета на фоне приема ПССП.

Выводы

1. Аутоантитела к GAD и ICA, а не клинические и биохимические характеристики являются основными маркерами медленно прогрессирующего аутоиммунного диабета взрослых.
2. Пациенты с LADA составляют группу высокого риска развития инсулинопотребности. Снижение секреции инсулина выявляется уже в первые годы заболевания при проведении 0111. При этом часть больных имеют черты метаболического синдрома и, по всей видимости, периферическую ин- сулинорезистентность.