Распространенность и характер аутоиммунной патологии щитовидной железы у лиц молодого возраста с сахарным диабетом типа 1

Согласно данным литературы, у лиц с сахарным диабетом типа 1 (СД1) достоверно чаще, чем в популяции практически здоровых лиц, встречаются аутоантитела (АТ) к тиреопероксидазе (АТ-ТПО), тиреоглобулину (АТ-ТГ), париетальным клеткам желудка, аутоантигенам клеток коры надпочечников, мозгового вещества надпочечников, клеток аденогипофиза, поперечно-полосатых мышц, эн- домизию, глиадину, ядерным антигенам и др. [12, 13]. Обнаружение повышенных уровней одного или нескольких вышеперечисленных типов АТ является маркером наличия или же высокого риска возникновения соответствующих органоспецифических аутоиммунных заболеваний. Наиболее часто у лиц с СД1 встречается аутоиммунная патология щитовидной железы (ЩЖ), в частности аутоиммунный тиреоидит (АИТ), частота встречаемости которого, согласно данным литературы, колеблется от 3,9% [17] до 26,6% случаев СД1 [14].

Поскольку наиболее частым аутоиммунным заболеванием ЩЖу лиц с СД1 является АИТ [8, 19], то при изучении распространенности аутоиммунных тиреопатий у лиц с СД 1 центральное место занимает исследование уровней АТ-ТПО [1]. Еще в 1981 г. W. Riley и соавт. при обследовании 771 пациента молодого возраста с СД1 показали, что у 17,6% лиц выявляются позитивные АТ-ТПО, причем чаще у лиц женского пола и белой расы. У 7% лиц с позитивными АТ-ТПО был выявлен гипертиреоз, у 38% — гипотиреоз. Также было показано, что у лиц с СД1 и позитивными АТ-ТПО с относительно высокой частотой встречаются АТ к париетальным клеткам желудка и клеткам коры надпочечников (16,8 и 5,1% соответственно) [18].

Частота встречаемости АТ-ТПО у больных СД1, по данным разных авторов, колеблется в достаточно широких пределах — от 4—5,5% [18], 14—22% [7, 8, 19] до 50% [6]. Для сравнения — у практически здоровых лиц молодого возраста позитивные АТ-ТПО встречаются в 1,9% [8] — 10—11,3% случаев [10]. Такая существенная разница в частоте тиреоидных АТ у лиц с СД1, по нашему мнению, обусловлена различиями в исследуемых когортах пациентов: обследованы лица, проживающие на разных территориях; кроме того, исследуемые популяции значительно различаются по возрастнополовому составу, длительности заболевания и т. д.

Следует отметить, что если частоту встречаемости тиреоидных АТ у пациентов с СД1 исследовали достаточно широко, то значительно меньше внимания уделяли комплексной оценке состояния ЩЖ, которая позволила бы сделать выводы о распространенности и характере аутоиммунных тиреопатий у лиц с СД1. В свою очередь данные о частоте и характере аутоиммунной патологии ЩЖ и факторах, их определяющих, предоставят возможность обосновать необходимость скрининга аутоиммунной патологии ЩЖ или отсутствие такой необходимости, а также определить объем скрининговых мероприятий, что и явилось целью нашего исследования.

Материалы и методы

Пациенты. Обследовано 288 лиц молодого возраста с СД1. Отбор пациентов для участия в исследовании осуществляли по следующим критериям: наличие СД1; возраст на момент обследования 5— 30 лет; стаж СД1 не более 20 лет. Среди обследованных было 158 (54,9%) лиц женского пола и 130 (45,1%) — мужского. Общая характеристика обследованных представлена в табл. 1.

Лабораторные и инструментальные методы. Уровни ТТГ, свТ₄, свТ₃ оценивали радиоиммунным методом с использованием наборов "Immunotech" (норма: ТТГ 0,17—4,05 мЕд/л; свТ₄ 11,5—23,0 пмоль/л; свТ₃ 2,5—5,8 пмоль/л). Уровни АТ-ТПО определяли радиоиммунным методом наборами "Immunotech", уровни АТ-ТГ — радиоиммунным методом наборами ХОП ИБОХ. Позитивными считали уровни АТ-ТПО и АТ-ТГ более 100 мЕд/л. Содержание АТ-ТПО, АТ-ТГ и ТТГ также определяли у 250 практически здоровых лиц, сопоставимых по возрасту и полу с обследуемыми больными СД1.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) ЩЖ осуществляли с помощью аппарата "Hewlett Packard Image Point" линейным датчиком 7,5 Мгц в реальном масштабе времени. Для определения объема ЩЖ проводили ее биометрию по общепризнанной методике J. Brunn и соавт. (1981). Оценку объема ЩЖ проводили согласно нормативам объема ЩЖ (в см³) у здоровых лиц мужского и женского пола, предложенным в методических рекомендациях "Ультразвуковое исследование щитовидной железы у детей, подвергшихся воздействию радионуклидов" (1992) [4]. Фактический объем ГЦЖ, помимо абсолютных значений, выражали в процентном отношении от должного, где за 100% принимали весь допустимый интервал используемого норматива (М ± о). Также по результатам УЗИ оценивали однородность, эхогенность, структуру, васкуляризацию ЩЖ, наличие образований в ткани ЩЖ и их характер.

Статистический анализ. Статистическую обработку данных проводили средствами прикладной программной системы STATISTICA 6,0 (Stat Soft, 2001). Использовали описательную статистику с изучением статистических показателей распределения признаков (средняя арифметическая (М), стандартное отклонение (о), медиана (Me), интерквартильный интервал [25%; 75%] минимальное (min) и максимальное (max) значение), а также долей признаков в рассматриваемой выборке. Проверку соответствия реального распределения переменных нормальному осуществляли с использованием теста Колмогорова—Смирнова. Среди рассматриваемых переменных значимо отличаются от нормального распределения уровни АТ. Поэтому при их описании использовали медианы, достоверность различий между группами оценивали с помощью U-теста Манна—Уитни; при сравнении более 2 групп использовали критерий Краскела— Уоллиса; корреляционный анализ проводили по методу Спирмена. Для сравнения долей признаков использовали критерий /². Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.

Таблица 1. Общая характеристика обследованных с СД1

Результаты

Частота встречаемости и уровни тиреоидных АТ у лиц молодого возраста с СД1. В целом по группе частота встречаемости АТ-ТПО составила 22,2%, АТ-ТГ — 20,5%, частота одновременной регистрации АТ-ТПО и АТ-ТГ — 6,8%. Таким образом, у лиц молодого возраста с СД1 позитивные АТ-ТПО и/или АТ-ТГ зарегистрированы в 35,9% случаев. Уровни тиреоидных АТ колебались от 0 до 7619,7 Ед/мл, медиана АТ-ТПО составила 10,0 Ед/мл [5,7; 58,4], медиана АТ-ТГ - 39,0 Ед/мл [34,0; 48,0]. У практически здоровых лиц контрольной группы частота встречаемости АТ-ТПО составила 2,4%, АТ-ТГ — 2,8%, что с высокой степенью статистической значимости ниже, чем у пациентов с СД1 (р < 0,00001). Уровни тиреоидных АТ в контрольной группе также оказались ниже, чем у лиц с СД 1: медиана уровней АТ-ТПО составила 7,0 Ед/мл [6,4; 8,3], медиана АТ-ТГ — 36,0 Ед/мл [26,0; 44,0].

Как известно из данных литературы, женщины подвержены тиреоидному аутоиммунитету в значительно большей степени, чем мужчины. Аналогичные данные получены у обследуемых пациентов с СД1: частота позитивных тиреоидных АТ выше у лиц женского пола по сравнению с мужским, различия статистически значимы для АТ-ТПО (АТ- ТПО - 27,8% против 15,4%, р = 0,017; АТ-ТГ - 21,5% против 19,0%, р = 0,758).

Для анализа частоты встречаемости тиреоидных АТ в зависимости от возраста на момент обследования все пациенты были разделены на 2 группы: 1-я — лица в возрасте 6—18 лет на момент обследования (п = 156), 2-я — лица в возрасте старше 18 лет на момент обследования (и = 132).

Частота встречаемости АТ-ТПО составила в вышеуказанных 2 группах 23,1 и 21,2% (р = 0,813), частота встречаемости АТ-ТГ — 16,2 и 25,7% (р = 0,100). Таким образом, статистически значимых различий частоты встречаемости тиреоидных АТ улиц молодого возраста с СД1 в зависимости от возраста на момент обследования не выявлено. Эти данные были подтверждены результатами проведенного рангового корреляционного анализа по Спирмену: коэффициент корреляции частоты позитивных АТ-ТПО в зависимости от возраста на момент обследования составил 0,02 (р = 0,752), позитивных АТ-ТГ — 0,11 (р = 0,107).

С целью уточнения, имеет ли место некая взаимосвязь длительности диабета и возникновения аутоагрессии к антигенам ЩЖ или же такая взаимосвязь отсутствует, нами был выполнен ранговый корреляционный анализ. Результаты анализа показали отсутствие статистически значимой взаимосвязи между наличием позитивных тиреоидных АТ и длительностью диабета, коэффициенты ранговой корреляции по Спирмену составили 0,10; р = 0,460 для АТ-ТПО и 0,26; р = 0,074 для АТ-ТГ.

Ультразвуковые признаки аутоиммунной патологии ЩЖу обследованных с СД1. Как известно, наиболее важными ультразвуковыми признаками аутоиммунной патологии ЩЖ в целом и АИТ в частности являются следующие: диффузное снижение эхогенности ЩЖ, диффузная неоднородность структуры, изменение рисунка структуры ЩЖ от мелко-среднеячеистого до крупноячеистого, ложноузлового. При этом размеры железы при АИТ могут быть как увеличенными, так и уменьшенными.

Эхогенность ЩЖ в пределах нормы была определена у 235 (81,6%) обследованных, диффузное снижение эхогенности — у 53 (18,4%) лиц с СД1. Еще у 2 человек была зарегистрирована диффузная неоднородность структуры железы с характерным для АИТ изменением рисунка структуры. Таким образом, признаки аутоиммунной патологии ЩЖ той или иной степени выраженности выявлены у 55 (19,1%) пациентов молодого возраста с СД1.

Гипертрофия ЩЖ, определяемая как превышение объема ЩЖ более 100% нормы с учетом возраста, пола и площади поверхности тела [3], была выявлена у 116 (40,3%) обследованных. Наши данные свидетельствуют о достоверной корреляционной взаимосвязи между объемом ЩЖ и наличием ультразвуковых признаков АИТ: коэффициент ранговой корреляции составил 0,16; р = 0,006.

Функциональное состояние ЩЖ у лиц молодого возраста с СД1. Известно, что аутоиммунные тиреоидные заболевания в большом числе случаев сопровождаются нарушениями функции ГЦЖ. Поскольку скрининговым тестом для оценки функции ЩЖ является определение в крови уровня ТТГ, нами был оценен уровень последнего у обследованных с СД1.

Таблица 2. Распределение лиц с СД1 в зависимости от функционального состояния ЩЖ

В целом по группе уровень ТТГ колебался от 0,01 до 29,0 мЕд/л, медиана составила 2,04 мЕд/л [1,24; 3,32]. Нормальное значение ТТГ было выявлено у 259 (89,9%), повышенный уровень — у 22, пониженный — у 7 человек. У всех пациентов с уровнями ТТГ выше или ниже нормальных значений определяли содержание свТ₄. Кроме того, у лиц с уровнями ТТГ ниже нормы определяли уровень свТ₃.

Затем пациентов с СД1 распределили на 5 подгрупп в зависимости от функционального состояния ЩЖ (табл. 2): 1) функция ЩЖ в пределах нормы: уровень ТТГ в пределах нормальных значений; 2) субклинический гипотиреоз: уровень свТ₄ в пределах нормы, ТТГ повышен; 3) манифестный гипотиреоз: уровень свТ₄ снижен, ТТГ повышен; 4) субклинический гипертиреоз: уровни свТ₄ и свТ₃ в пределах нормы, содержание ТТГ снижено; 5) манифестный гипертиреоз: уровни свТ₄ и/или свТ₃ повышены, содержание ТТГ снижено.

Как следует из табл. 2, у 10,07% лиц молодого возраста с СД1 были выявлены те или иные нарушения функционального состояния ЩЖ, наиболее частым видом нарушений оказался субклинический гипотиреоз (6,60% случаев).

Комплексная оценка распространенности и характера аутоиммунной патологии ЩЖ у лиц молодого возраста с СД]. Для диагностики аутоиммунной патологии ЩЖ мы использовали клинические рекомендации по диагностике АИТ у детей [3] и взрослых [2]. Как следует из рекомендаций, российские специалисты в области как детской, так и взрослой эндокринологии сходятся во мнении, что "большими" диагностическими признаками АИТ являются наличие тиреоидных АТ и ультразвуковые признаки аутоиммунной патологии ЩЖ. Кроме того, у детей и подростков к признакам АИТ отнесено увеличение объема ЩЖ, а у взрослых — наличие гипотиреоза: манифестного или стойкого субклинического. Вероятно, это расхождение во мнениях детских и взрослых эндокринологов России обусловлено не только различиями клинической картины и течения АИТ в разных возрастных группах, но и дискутабельностью обсуждаемых диагностических критериев.

Мы использовали следующие диагностические критерии аутоиммунной патологии ЩЖ: 1) наличие позитивных тиреоидных АТ (> 100 ЕД/мл); 2) наличие типичной сонографической картины аутоиммунной тиреопатии; 3) наличие гипотиреоза: манифестного или субклинического. Диагноз аутоиммунной тиреопатии ставили при наличии по крайней мере 2 из 3 вышеперечисленных критериев. Наличие гипотиреоза мы не считали облигатным диагностическим признаком АИТ по 2 причинам: 1) достаточно большую часть обследованных составили дети и подростки; 2) в Республике Беларусь после аварии на Чернобыльской АЭС ряд авторов описали рост распространенности тиреоидных АТ у лиц, проживающих в неблагоприятных радиоэкологических условиях [15, 16], а также рост заболеваемости АИТ среди жителей Беларуси в целом с максимальными темпами роста в загрязненных радионуклидами регионах [5], что диктует необходимость более строгого подхода к диагностике аутоиммунной патологии ЩЖ.

При выявлении типичной сонографической картины аутоиммунной тиреопатии в отсутствие в сыворотке крови диагностических уровней тиреоидных АТ и гипотиреоза, а также при выявлении диагностических концентраций тиреоидных АТ в отсутствие типичной сонографической картины аутоиммунной патологии ЩЖ и гипотиреоза пациентов относили к группе риска развития аутоиммунной тиреопатии.

Согласно полученным нами данным, типичные признаки аутоиммунной патологии ЩЖ были выявлены у 14,2% пациентов с СД1. Среди 41 человека с аутоиммунными тиреопатиями было 30 (73,2%) лиц женского пола и 11 — мужского. При анализе функционального состояния ЩЖ пациенты с СД1 и сопутствующей аутоиммунной тиреоидной патологией распределились следующим образом: у 19 (46,3%) человек наблюдался эутиреоз, у 3 (7,3%) — манифестный гипотиреоз, у 12 (29,3%) — субклинический гипотиреоз, у 4 (9,8%) — манифестный гипертиреоз, у 3 (7,3%) — субклинический гипертиреоз (бессимптомное снижение уровня ТТГ).

Повышенный риск развития аутоиммунной патологии ЩЖ был выявлен у 23,6% пациентов с СД1. Из 68 пациентов группы риска развития аутоиммунных тиреопатий 43 (63,2%) составили лица женского пола, 25 — мужского. Большинство лиц этой группы (70,6%) имели серологические признаки аутоиммунной тиреоидной патологии, т. е. позитивные АТ-ТПО и/или АТ-ТГ, у 29,4% выявлялась типичная сонографическая картина аутоиммунной тиреопатии в отсутствие позитивных тиреоидных АТ.

Таблица 3. Характеристика лиц с СД1 в зависимости от наличия признаков аутоиммунной тиреопатии (М ± о)

Примечание. * — р < 0,05; ** — р < 0,01 по сравнению с лицами без признаков аутоиммунных тиреопатий.

Признаки аутоиммунной патологии ЩЖ отсутствовали у 179 (62,2%) пациентов с СД1, 85 из которых — женщины (47,5%), 94 — мужчины.

Мы провели сравнительную оценку вышеописанных групп пациентов по некоторым клиническим показателям, результаты анализа представлены в табл. 3.

Как следует из табл. 3, пациенты с СД1 представленных 3 групп не различаются по возрасту на момент обследования, возрасту на момент манифестации СД1, стажу СД1 и дозе вводимого инсулина на 1 кг массы тела в сутки. Однако выявлено, что у лиц с аутоиммунной патологией ЩЖ достоверно больше объем ЩЖ и выше уровень ТТГ, АТ-ТПО и АТ-ТГ по сравнению как с пациентами без аутоиммунной тиреоидной патологии, так и с пациентами с риском развития аутоиммунных тиреопатий. У лиц группы риска развития аутоиммунной патологии ЩЖ объем железы и уровень АТ-ТПО также достоверно выше по сравнению с пациентами без признаков аутоиммунных тиреопатий. Кроме того, доля лиц женского пола достоверно выше (р < 0,01) среди лиц с сопутствующей аутоиммунной патологией ЩЖ по сравнению с группой лиц без признаков аутоиммунной тиреопатии.

Обсуждение

Выполненное нами исследование частоты встречаемости важнейших маркеров тиреоидного аутоиммунитета показало, что у лиц молодого возраста с СД1 частота АТ-ТПО составляет 22,2%, АТ-ТГ — 20,5%. АТ-ТПО и/или АТ-ТГ нами зарегистрированы у 35,9% пациентов с СД1. Таким образом, полученные нами результаты согласуются с данными W. Riley и соавт. [18], М. Roldan и соавт. [19], С. De Block и соавт. [7] и др.

Данные литературы, а также полученные нами результаты исследования позволяют утверждать, что лица женского пола с СД1 подвержены тиреоидному аутоиммунитету в значительно большей степени, чем мужского [9, 11, 12, 14, 18—20]. На сегодняшний день неоспорим тот факт, что в популяции практически здоровых лиц частота встречаемости позитивных тиреоидных АТ нарастает с увеличением возраста обследуемых. С клинической точки зрения это проявляется ростом заболеваемости аутоиммунной патологией ЩЖ с увеличением возраста. В литературе имеются данные о наличии подобной закономерности и у пациентов с СД1 молодого возраста: по данным R. Holl и соавт., частота позитивных АТ-ТПО возрастает с 3,7% у лиц младше 5 лет на момент обследования до 25,3% в возрастной группе 15—20 лет [9]. Однако, согласно полученным нами данным, статистически значимые различия частоты позитивных тиреоидных АТ у лиц молодого возраста с СД1 в зависимости как от возраста на момент обследования, так и от длительности диабета отсутствуют.

Выявленная нами достаточно высокая частота встречаемости тиреоидных АТ у лиц молодого возраста с СД1 все же не является достаточным аргументом для рекомендации скрининга тиреоидной аутоагрессии у лиц с СД1. Как указывалось ранее, выявление специфических АТ в позитивных концентрациях не является безусловным доказательством наличия соответствующего органоспецифического аутоиммунного заболевания. Говоря о диагностике аутоиммунной патологии ЩЖ, необходимо отметить, что хотя определение в сыворотке крови тиреоидных АТ и занимает центральное место, но это лишь один из имеющихся диагностических критериев последней. В то же время существует мнение, что позитивные тиреоидные АТ могут длительно персистировать без каких-либо клинических проявлений [2]. Несомненный вред в плане как течения диабета, так и здоровья в целом приносят лишь клинически манифестные формы аутоиммунной тиреоидной патологии, протекающие с нарушениями функции ЩЖ той или иной степени выраженности. В связи с этим для того чтобы обосновать необходимость скрининга тиреоидной аутоагрессии у лиц с СД1, на наш взгляд, следует доказать наличие достаточно большого числа случаев тех или иных нарушений функции ЩЖ у данной категории больных. По результатам выполненного исследования разного рода нарушения функции ЩЖ были выявлены у 10,07% пациентов молодого возраста с СД1, что, на наш взгляд, является достаточно веским аргументом в пользу необходимости скрининга аутоиммунных тиреопатий у данной категории больных. Важно отметить, что только у 62,2% обследованных отсутствовали признаки аутоиммунной патологии ЩЖ. У пациентов с СД1 и сопутствующей аутоиммунной тиреопатией зарегистрировано статистически значимое увеличение уровня ТТГ и объема ЩЖ, определяемого сонографически, по сравнению с пациентами с СД1 без признаков аутоиммунной патологии ЩЖ. Те или иные нарушения функционального состояния ЩЖ были выявлены у 53,7% обследованных с СД1 и аутоиммунной патологией ЩЖ.

Все вышесказанное указывает на серьезность и масштабность проблемы формирования сопутствующей аутоиммунной патологии ЩЖ у лиц молодого возраста с СД1 и диктует необходимость проведения мероприятий по раннему выявлению последней. Однако важными вопросами, которые требуют ответа, также являются следующие: 1) какова последовательность скрининговых мероприятий; 2) в какие сроки должен осуществляться скрининг; 3) все пациенты с СД1 должны подвергаться скринингу или какие-то определенные категории.

По мнению большинства исследователей, уровень АТ-ТПО является более специфичным маркером тиреоидной аутоагрессии, в то время как содержание АТ-ТГ хотя и является маркером аутоиммунной реакции против антигена ЩЖ, но может быть повышено при многих других состояниях. Существует мнение о том, что регистрация позитивных АТ-ТГ без одновременного выявления позитивных АТ-ТПО не является достоверным маркером аутоиммунной патологии ЩЖ [10]. В связи с вышесказанным именно АТ-ТПО занимают приоритетное место в оценке специфической тиреоидной аутоагрессии. По нашим данным, у 82,9% лиц с СД1 и аутоиммунной патологией ЩЖ были выявлены позитивные АТ-ТПО, у 36,6% — позитивные АТ-ТГ. Вышеизложенное подтверждает приоритетное место определения уровня АТ-ТПО в диагностике аутоиммунной патологии ЩЖ. Однако достаточно ли для I этапа скрининга только определения уровня АТ-ТПО? Как уже упоминалось выше, у части пациентов с СД1 выявляются типичные сонографические признаки аутоиммунной тиреопатии в отсутствие позитивных тиреоидных АТ. В связи с этим, по нашему мнению, минимальный объем скрининга должен включать в себя определение АТ-ТПО и УЗИ ЩЖ, а поскольку при отсутствии статистически значимой динамики частоты позитивных АТ-ТПО в зависимости от стажа СД1 максимальная частота АТ-ТПО, по нашим данным, выявляется в течение 1-го года болезни, первичное обследование на предмет выявления сопутствующей аутоиммунной тиреопатии целесообразно осуществлять в 1 -й год болезни, т. е. у лиц с впервые выявленным СД1. В случае отсутствия признаков аутоиммунной тиреопатии при первичном обследовании, вероятно, необходимо повторное обследование. Однако для получения достаточной аргументации в пользу его необходимости и установления периодичности проведения процедуры скрининга необходимо проведение проспективного исследования состояния ЩЖ у лиц с СД1.

Обязательному скринированию, безусловно, должны подвергаться лица женского пола в связи с выявленной достоверно более высокой частотой аутоиммунной патологии ЩЖ, в том числе с нарушениями функции ЩЖ.

Несомненный интерес также представляют пациенты с СД1 и аутоиммунной патологией ЩЖ без нарушений функции ЩЖ на момент обследования, а также лица группы риска развития аутоиммунных тиреопатий. Главный вопрос, на который мы, к сожалению, не можем дать ответ в рамках настоящего исследования: какой процент случаев нарушений функции ЩЖ среди данной категории лиц будет выявлен при длительном наблюдении. В литературе мы нашли только 1 работу, в которой проспективно наблюдали 58 пациентов с СД1 в течение 18 лет с ежегодным анализом тиреоидной функции и определением уровня АТ-ТПО каждые 4 года. Было выявлено, что у 19 (32,8%) из 58 пациентов развились нарушения функции ЩЖ в течение периода наблюдения, из них у 18 — гипотиреоз, у 1 — транзиторный гипертиреоз. Эти нарушения чаще выявляли среди женщин, а также в 17,9% раза чаще у лиц с позитивными АТ-ТПО [20].

Выводы

1. Выявленная высокая частота встречаемости аутоиммунной патологии ЩЖ у лиц молодого возраста с СД1 (14,2% случаев) позволяет рекомендовать включение в план обследования данной категории больных мероприятий, направленных на ее раннее выявление.
2. Процедура скрининга должна включать в себя на I этапе определение уровня АТ-ТПО в сыворотке крови и ультрасонографию ЩЖ у всех лиц женского пола с впервые выявленным СД1.