Микроальбуминурия у больных сахарным диабетом 2-го типа и артериальной гипертензией. Возможности терапии

Значение микроальбуминурии (МАУ) при сахарном диабете (СД) 2-го типа многогранно. В последние годы получено множество убедительных доказательств того, что МАУ у больных СД 2-го типа ассоциируется не только с развитием диабетической нефропатии (ДН), но и с высоким риском сердечно-сосудистой смертности. Установлено, что только 3—8% больных СД 2-го типа умирают от уремии, в то время как 58% — от сердечно-сосудистых осложнений [1, 2, 9]. Связь МАУ с высоким риском сердечно-сосудистой смертности легко объяснима, так как отдельные звенья патогенетической цепи развития ДН, такие как системная гипертензия, гликемия (показатель гликозилированного гемоглобина — НЬ А_1с), дислипидемия, интенсивность перекисного окисления липидов (ПОЛ) и дисфункция эндотелия, являются также независимыми маркерами риска сердечно-сосудистых заболеваний.

В последние годы при изучении патогенеза сосудистых осложнений СД (как микро-, так и макро-) все большее внимание исследователи уделяют дисфункции эндотелия сосудов как наиболее ранней фазе повреждения [10, 11]. Степень повреждения функционального состояния эндотелия напрямую коррелирует с выраженностью сосудистых осложнений СД. Одним из основных биохимических маркеров дисфункции эндотелия является дефицит оксида азота (NO). NO является мощным вазопротекторным веществом, синтез которого значительно снижен при СД [3, 4, 6].

Целью настоящего исследования явилась оценка влияния нового высокоселективного р-блокатора третьего поколения небиволола (небилета) с NO-модулирующей активностью на патогенетические звенья развития ангиопатий у больных СД 2-го типа и артериальной гипертензией (АГ).

Материалы и методы

В исследование включили 30 больных (5 мужчин и 25 женщин) СД 2-го типа и АГ (средний возраст 62,97 года). Длительность СД составила 9,27 ± 1,54 года, длительность АГ — 16,57 ± 1,99 года. Критериями исключения являлись тяжелая неконтролируемая АГ (АД > 200/110 мм рт. ст.), тяжелые заболевания печени, острое нарушение мозгового кровообращения, острый инфаркт миокарда, перенесенные в течение последних 6 мес, нестабильная стенокардия, некомпенсированная сердечная недостаточность, наличие тяжелых (по мнению исследователя) отдаленных осложнений СД.

Все пациенты, включенные в исследование, имели избыточную массу тела или ожирение (индекс массы тела 35,53 ± 5,42 кг/м²). Средний уровень систолического АД (сАД) составлял 171 ± 2,27 мм рт. ст., диастолического (дАД) — 95,83 ± 0,9 мм рт. ст.

Уровень НЬ А_1с определяли методом жидкостной катионообменной хроматографии под низким давлением на автоматическом анализаторе "Diastat" фирмы "Bio-Rad" (США). Для коррекции гипергликемии пациенты принимали пероральные сахароснижающие препараты из группы сульфаниламидов или комбинации сульфаниламидов и бигуа- нидов. Дозы этих препаратов корректировали в начале исследования и оставляли неизменными в течение всего исследования при отсутствии гипогликемических реакций.

Для диагностики МАУ использовали тест-по- лоски "Микраль-тест" (фирмы "Roch") для полуко- личественного определения альбумина в моче. Уровень МАУ определяли как среднее 3 измерений в течение 2 нед (при условии положительного анализа как минимум в 2 измерениях).

Содержание липидов крови (общего холестерина — ОХ), триглицеридов — ТГ, липопротеидов высокой плотности — ЛПВП) определяли прямым методом, липопротеидов низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП) — по формуле Фрид- вальда: ЛПОНП = ТГ/2,2; ЛПНП = ОХ - ЛПВП -ЛПОНП.

Интенсивность свободнорадикального окисления липидов определяли по уровню малонового диальдегида (МДА) в плазме. Исследование проводили спектрофлюорометрическим методом на приборе "Spectrofluorometer-320". Уровень МДА рассчитывали в наномолях на 1 мг белка (метод Лоури).

Уровень NO определяли по суммарному содержанию в плазме стабильных метаболитов NO (нитритов и нитратов) спектрофотометрически с использованием реакции Грисса.

Функцию эндотелия оценивали по его сосудодвигательной активности в пробе с эндотелийзави- симой вазодилатацией плечевой артерии по стандартной методике, предложенной D. Celermajer и соавт. [5].

Статистическую обработку полученных результатов осуществляли в соответствии с правилами вариационной статистики. Для сравнения данных использовали парный критерий Стьюдента. Критический уровень значимости (р) при проверке полученных статистических данных принимали равным 0,05. Результаты исследования представлены в виде М + т, где М — выборочное среднее, m — ошибка среднего.

Исследование являлось открытым, нерандомизированным, последовательным, с титрованием дозы. Перед включением в исследование все больные получали необходимые сведения по самоконтролю гликемии, АД, режиму питания и физических нагрузок — обучение в "школе контроля диабета". За 14 дней до включения в исследование на добровольной основе пациентам отменяли гипотензивные препараты. После выполнения предусмотренных протоколом исследований все больные получали небиволол (небилет; фирма "Берлин Хеми — Менарини Фарма ГмбХ", Германия). Начальная доза небиволола составляла 2,5 мг/сут с последующим увеличением до 5 мг/сут при необходимости (до достижения удовлетворительного гипотензивного эффекта). Продолжительность терапии составила 16 нед.

Результаты и их обсуждение

Влияние 16 нед терапии небивололом на гемодинамические и метаболические факторы развития ДН. Исходный средний уровень АД у включенных в исследование больных соответствовал II стадии АГ с высоким и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений (сАД 171 z 2,27 мм рт. ст., дАД 95,83 ± 0,9 мм рт. ст.). Показатели углеводного обмена больных свидетельствовали об отсутствии удовлетворительной компенсации СД (уровень гликемии натощак 7,4 ± 0,29 ммоль/л, НЬА_1С 9,27 ± 0,31%). У больных имели место гиперхолестеринемия (исходный уровень ОХ составлял 5,62 ± 0,24 ммоль/л), гипертриглицеридемия (уровень ТГ 2,78 ± 0,27 ммоль/л). Уровень холестерина ЛПВП соответствовал нижней границе нормы (0,9 ± 0,04 ммоль/л). Отмечалось увеличение уровня холестерина ЛПНП (3,56 ± 0,23 ммоль/л) и ЛПНОП (1,21 ± 0,05 ммоль/л).

Через 16 нед терапии небивололом у 24 (80%) пациентов были достигнуты целевые цифры АД, средний уровень сАД по группе составил 133,75 ± 1,59 мм рт. ст. (число степеней свободы df = 27; р = 0,001), дАД — 79,82 ± 0,9 мм рт. ст. (число степеней свободы df = 27; р = 0,001) (рис. 1). У 64% пациентов целевые цифры АД были достигнуты уже на 8—9-й неделе терапии.

Согласно данным эпидемиологических исследований, проведенных в рамках крупномасштабного Фремингемского исследования, повышение сАД более 150 мм рт. ст. у больных СД сопровождается таким же риском формирования сердечно-сосудистой и почечной патологии, как и повышение сАД более 195 мм рт. ст. у больных, не имеющих СД. Поэтому устранение системной гипертензии и достижение целевых показателей уровня АД у 80% больных имело принципиальное значение для уменьшения риска как прогрессирования ДН, так и сердечно-сосудистых осложнений.

Рис. 2. Динамика показателей углеводного обмена на фоне 16 нед терапии небивололом. 1 — уровень гликемии натощак (в ммоль/л); 2 — уровень НЬ А_1с (в %).

Рис. 3. Динамика показателей (в ммоль/л) липидного обмена на фоне 16 нед терапии небивололом. 1 — ОХ; 2 — ЛПВП; 3 — ЛПОНП; 4 - ЛПНП; 5 - ТГ.

Рис. 5. Динамика изменения уровня NO (в мкМ) на фоне 16 нед терапии небивололом.

Отмечалось достоверное уменьшение уровня гликемии натощак — 6,56 ± 0,21 ммоль/л (число степеней свободы df = 27; р = 0,001) и уровня НЬ А_1с — 7,39 ± 0,29% (число степеней свободы df = 27; р = 0,001). Значение этих показателей приблизилось к целевому уровню (рис. 2).

Достоверно повысился уровень холестерина ЛПВП — 1,34 ± 0,46 ммоль/л (число степеней свободы df = 27; р = 0,001), нормализовался уровень холестерина ЛПНП — 2,99 ± 1,63 ммоль/л (число степеней свободы df = 27; р = 0,03) (рис. 3).

В настоящее время существует достаточно много подтверждений важной роли нарушений липидного обмена в развитии и прогрессировании ДН. Описана четкая корреляционная взаимосвязь между уровнем МАУ и ОХ, а также ЛПНП. Ряд авторов отмечали увеличение уровня ТГ и ЛПНОП при развитии МАУ. J. Moorhead и J. Diamond установили существование полной аналогии между процессом формирования нефросклероза и механизмом атеросклероза сосудов [7, 8].

Влияние 16 нед терапии небивололом на интенсивность свободнорадикального окисления липидов и функциональное состояние эндотелия сосудов. Все пациенты, участвующие в исследовании, исходно имели высокую активность ПОЛ, о чем свидетельствовал уровень МДА в плазме, показатель которого составил 0,78077 ± 0,2 нмоль/мг белка, что зна-

Рис. 4. Динамика уровня (в нмоль/мг белка) МДА на фоне 16 нед терапии небивололом.

чительно превышает аналогичный показатель в контрольной группе.

При проведении манжеточной пробы исходно у всей группы больных, участвующих в исследовании, были выявлены грубые нарушения NO-npo- дуцирующей функции эндотелия. Больные характеризовались недостаточной или даже парадоксальной реакцией эндотелия в период реактивной гиперемии. Прирост диаметра плечевой артерии составлял 2,2%, что в 4 раза меньше, чем у лиц того же возраста без факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Суммарный уровень нитритов и нитратов плазмы составлял 11,83 ± 5 мкМ, что в 3 раза меньше, чем у лиц того же возраста без факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Через 16 нед терапии небивололом отмечалось достоверное уменьшение уровня МДА в плазме — 0,32468 ± 0,13 нмоль/мг белка (число степеней свободы df = 27; р = 0,001) (рис. 4).

Наблюдалась тенденция к увеличению процента прироста диаметра плечевой артерии, который стал составлять 2,6 (число степеней свободы df = 27; р = 0,06), однако данные не достигли достоверного уровня, что, по-видимому, указывает на необходимость проведения более продолжительного лечения.

К концу 16-недельной терапии небивололом было установлено достоверное увеличение уровня нитритов плазмы — 17,63 ± 4,97 мкМ (число степеней свободы df = Т1\ р — 0,001) (рис. 5) по сравнению с исходными показателями в этой же группе.

Нарушение NO-продуцирующей способности эндотелия тесно коррелирует с развитием ангиопатий и прежде всего с процессом атерогенеза. Недостаточная продукция NO эндотелием приводит не только к сниженной релаксации сосудов и их спазму, но и к повышенной проницаемости сосудов для белков и липопротеинов, ускоренной пролиферации гладкомышечных клеток, беспрепятственной экспрессии адгезивных молекул на поверхности эндотелиальных клеток и повышенному тромбообразованию. Все эти прцоессы приводят как к повреждению микрососудистого русла с формированием органной патологии (в частности ДН),

Рис. 6. Динамика изменения уровня МАУ на фоне 16 нед терапии небивололом.

так и к ускоренному формированию атеросклеротических бляшек в магистральных сосудах [4].

Динамика уровня МАУ за 16 нед терапии небивололом. Среди больных, включенных в исследование, у 30% пациентов была диагностирована МАУ. По уровню МАУ пациенты распределились следующим образом: исходный уровень МАУ до 20 мг/л имели 13% больных (1-я группа), 20—50 мг/л — 17% (2-я группа).

Через 16 нед терапии небивололом отмечалось достоверное уменьшение уровня МАУ. У 75% больных 1-й группы экспресс-тест определения уровня альбумина в моче дал отрицательный результат, у 60% больных 2-й группы уровень МАУ стал составлять менее 20 мг/л (рис. 6).

Таким образом 16-недельное применение нового высокоселективного [3-блокатора небиволола (небилета) с NO-модулирующей активностью в группе пациентов с СД 2-го типа и АГ оказало значительное влияние на многие звенья патогенетической цепи развития ангиопатий, в частности ДН (гемодинамические и метаболические факторы, активность реакций окислительного стресса, способность эндотелия сосудов к синтезу NO). Подтверждением вышесказанного явилось достоверное уменьшение уровня МАУ через 16 нед терапии препаратом.

Выводы

1. Через 16 нед терапии суперселективным [3- блокатором небивололом (небилетом) с NO-моду- лирующей активностью в группе больных СД 2-го типа и АГ у 80% пациентов были достигнуты целевые значения АД.
2. Достижение целевых цифр АД на фоне применения небиволола сопровождалось достоверным уменьшением уровня гликемии и атерогенных фракций липидов, снижением выраженности оксидантного стресса.
3. Восстановление NO-продуцирующей функции эндотелия у больных СД 2-го типа и АГ на фоне терапии небивололом сопровождалось достоверным уменьшением уровня МАУ, что свидетельствует не только об улучшении функционального состояния почек, но и о снижении риска сердечнососудистых заболеваний.