Гестационная гипотироксинемия и когнитивные функции потомства

Беременность с ранних сроков сопровождается повышенной потребностью в гормонах щитовидной железы (ЩЖ) [3, 7]. Это обусловлено, с одной стороны, высоким уровнем обменных процессов во время беременности, с другой — трансплацентарным транспортом от матери к плоду тиреоидных гормонов (ТГ), которые необходимы для процессов эмбриогенеза, созревания всех органов и систем и в первую очередь для формирования и созревания центральной нервной системы ребенка [2, 6, 8]. Одновременно во время беременности за счет увеличивающейся потребности и повышенной почечной экскреции снижается содержание в циркуляции йода — структурного компонента ТГ. Кроме того, природный дефицит йода и антропогенные струмогенные факторы способствуют снижению функциональных возможностей ЩЖ у беременной, что может проявиться гестационный гипотироксинемией [5, 7, 10]. Впервые термин "гипоти- роксинемия беременных" использовали В. Man и соавт. [10] для обозначения сниженной функциональной активности ЩЖ без клинических и нередко даже без типичных биохимических признаков гипотиреоза. Единственным лабораторным признаком неблагополучия в ЩЖ такой женщины был уровень циркулирующего в крови свободного тироксина (fT₄) — ниже 10-го перцентиля здоровых беременных при нормальных значениях тиреотропного гормона (ТТГ). Следует отметить, что данные гормональные показатели не противоречат друг другу, а отражают возможные особенности тиреоидного статуса женщин во время беременности. На сегодняшний день хорошо известно, что дополнительная стимуляция ЩЖ в условиях как природного дефицита йода, так и повышенного расходования йода (пубертат, беременность) приводит к увеличению продукции свободного трийодтиронина (fT₃), который и определяет нормальный, а не повышенный уровень ТТГ даже при наличии достаточно низких значений fT₄.

Возможность наличия подобной гипотироксинемии у беременной и ее роль в нарушении формирования плода широко обсуждаются в литературе, в том числе и в нашей периодической печати [2, 9—11]. G. Morreale de Escobar и соавт. [11] в своих исследованиях показали, что ключевым фактором нарушения психомоторного развития ребенка является именно материнская гипотироксинемия, т. е. низкий уровень fT₄. Связь материнской гипотироксинемии I триместра беременности с низкими показателями нервно-психического развития (PDI) подтверждает и работа V. Pop и соавт. [12]

На сегодняшний день наиболее дискутабельны- ми вопросами тиреоидологии, имеющими важное социальное значение, являются не только и не столько необходимость своевременной верификации и лечения гестационной гипотироксинемии (это положение на сегодняшний день не вызывает спора), сколько формирование среди женщин репродуктивного возраста, планирующих беременность, групп риска по развитию гестационной гипотироксинемии и терапевтическая тактика при данном состоянии (назначение препаратов йода или ТГ).

Все вышеизложенное и определило цель исследования: оценить тиреоидный статус беременных, проживающих в условиях промышленного мегаполиса с легким дефицитом йода, и роль материнского fT₄ в формировании когнитивных функций потомства.

Материалы и методы

В 2001—2003 гг. обследовано 59 пар: беременные, составившие специально отобранную выборку с критериями включения — наличие или отсутствие эндемического зоба (средний возраст 27,56 ± 6,23 года), в отделении патологии беременности родильного дома № 72 и их дети в возрасте 6, 9 и 12 мес, находящиеся в Тушинской детской городской больнице Москвы. Тиреоидный статус исследовали у 24 женщин в I триместре беременности, у 35 — впервые только в III триместре беременности ввиду первичного осмотра этих женщин эндокринологом только на этих сроках гестации. Всем беременным определяли в сыворотке крови электрохемилюминесцентным методом на приборе "Roche Elecsys 1010" уровни ТТГ (референтные значения — 0,27—4,2 мЕд/л), fT₄ (референтные значения — 12,0—22,0 пмоль/л), ЛГ₃ (референтные значения — 2,8—7,1 пмоль/л). Антитела к тиреоидной пероксидазе — АТ-ТПО (референтные значения — 0—30 МЕ/мл) исследовали иммуноферментным методом с помощью набора реактивов фирмы Им- мунотех" (Москва). Всем беременным проводили эхографию П1Ж по традиционной методике на аппарате ACUSON128 Х/Р датчиком 7,5 МГц. Диффузный эндемический зоб (ДЭЗ) диагностировали при выявлении зоба (объем ЩЖ более 18 мл) средней эхогенности, мелкозернистой структуры тиреоидной ткани и при отсутствии повышения уровня АТ-ТПО в сыворотке крови, смешанный эндемический зоб (СЭЗ) — при выявлении тиро- мегалии и очаговой патологии диаметром до 10 мм на фоне неизмененной тиреоидной ткани и при отсутствии повышения уровня АТ-ТПО в сыворотке крови. У всех детей оценивали данные перинатального анамнеза. В возрасте 6, 9 и 12 мес детей осматривал невропатолог. Для оценки когнитивных функций детей в возрасте 6, 9 и 12 мес использовали стандартизированную клинико-психологическую методику определения уровня нервно-психического развития с вычислением коэффициента психического развития (КПР) детей в возрасте до 3 лет Гном (Научный центр психического здоровья РАМН; Г. В. Козловская, А. В. Горюнова, Н. В. Римашевская), которая позволяет распределить обследованных детей по 3 группам психического здоровья: дети с КПР 90—110 баллов имеют нормальное нервно-психическое развитие; дети с КПР 80— 89 баллов относятся к группе риска по задержке нервно-психического развития; дети с КПР ниже 80 баллов имеют задержку нервно-психического развития.

Результаты исследования обработаны с помощью программы B1OSTATISTIKA 4.03 (S. А. Glantz, McGraw Hill; перевод на русский язык — "Практика", 1998). Использовали критерий Фишера для сравнения относительных показателей, а также критерии Стьюдента и Манна—Уитни. Для оценки взаимосвязи между показателями применяли корреляционный анализ Спирмена с вычислением коэффициента корреляции (г). Данные в тексте представлены в виде М ± SD (М — средняя арифметическая; SD — среднеквадратическое отклонение) или Me (Me — медиана).

Результаты и их обсуждение

Анализ тиреоидного статуса беременных показал, что группа женщин, обследованных в I триместре беременности (п = 24), и группа женщин, обследованных впервые в III триместре беременности (п = 35), по распространенности (63 и 60% соответственно; р = 1), структуре (ДЭЗ/СЭЗ: 42%/ 21% и 46%/14% соответственно; р = 0,709) тиреоидной патологии и охвату йодной профилактикой (58 и 43% соответственно; р = 0,295) не различались. Гестационная гипотироксинемия I триместра беременности была диагностирована у 13 (среднее значение fT₄ 10,95 ± 0,68 пмоль/л, медиана ТТГ 1,25 мЕд/л) из 24 женщин, явная гестационная гипотироксинемия III триместра беременности — у 17 (среднее значение fT₄ 10,78 ±1,31 пмоль/л, медиана ТТГ 1,22 мЕд/л) из 35 женщин. Таким образом, гестационная гипотироксинемия в нашей выборке у клинически и даже биохимически (при нормальном уровне ТТГ) эутиреоидных беременных, проживающих в условиях промышленного мегаполиса с легким природным дефицитом йода, встречалась с одинаковой частотой в I и III триместрах (р = 0,792). Однако обращает на себя внимание тот факт, что у беременных в III триместре значения fT₄ значительно ниже (р = 0,024), чем в I триместре. По-видимому, это можно объяснить, с одной стороны, верификацией тиреоидной патологии у беременных только на поздних сроках гестации и по этой причине отсутствием адекватной терапии, а с другой — имеет значение включение к III триместру дополнительных факторов, способствующих развитию гипотироксинемии (нарастание концентрации тироксинсвязывающего глобулина к III триместру беременности, трансплацентарный перенос йода и ТГ от матери к плоду и повышение активности плацентарной дейодиназы 3-го типа).

Анализ случаев ранней гестационной гипотироксинемии показал, что 5 из 13 женщин имели СЭЗ и получали препараты ТГ еще до беременности, развившаяся у них гестационная гипотироксинемия потребовала лишь коррекции дозы препарата. Из оставшихся 8 женщин к моменту верификации гестационной гипотироксинемии 5 беременных получали йодсбдержащие препараты с профилактической целью в дозе 150—200 мкг/сут (4 жен- шины с ДЭЗ и 1 женщина без зоба) и 3 женщины с впервые верифицированным на этих сроках беременности ДЭЗ терапию не получали. Таким образом, у 1 женщины без зоба, получавшей пренатальную йодную профилактику, к моменту верификации гипотироксинемии еще не включились компенсаторно-приспособительные механизмы в виде формирования зоба, направленные на поддержание стойкого эутиреоза во время беременности. У остальных 7 женщин с зобом на фоне высокой потребности в ТГ во время беременности даже сформировавшийся зоб не позволил предупредить развитие гипотироксинемии.

Следует отметить, что в данном случае в генезе гестационной гипотироксинемии наряду с дефицитом йода можно обсуждать участие и антропогенных струмогенных факторов внешней среды, так как Москва является не только регионом с доказанным легким дефицитом йода, но в первую очередь промышленным мегаполисом, в котором ведущим фактором окружающей среды, оказывающим неблагоприятное влияние на здоровье населения. является загрязненный атмосферный воздух.

Содержание оксида углерода в атмосферном воздухе превышает ПДК (Государственный доклад о состоянии окружающей среды Москвы 1999, 2000 гг.). На сегодняшний день доказано, что повышенная концентрация оксида углерода в атмосферном воздухе как при дефиците йода, так и при его достаточном содержании в пищевом рационе дает струмогенный эффект посредством блокады ключевых ферментов биосинтеза ТГ. Все это дает основание полагать, что в таком промышленном мегаполисе, как Москва, оксид углерода может принимать участие в формировании гестационной ги- потироксинемии, снижая эффективность использования йодсодержащих препаратов во время беременности [1, 4].

Как природный дефицит йода, так и антитиреоидный эффект антропогенных струмогенных факторов внешней среды в отсутствие адекватной терапевтической коррекции через пренатальную ги- потироксинемию сначала у беременной, а затем и у плода может приводить к нарушению ментальных функций у потомства и, следовательно, снижать интеллектуальный потенциал населения, проживающего не только в йоддефицитных, но и в экологически неблагополучных регионах.

Роль материнского fT₄ на ранних сроках беременности в формировании интеллекта будущего потомства подтверждается и данными нашего исследования.

Так, в ходе наших исследований при проведении корреляционного анализа получена сильная прямая связь только между уровнем материнского fT₄ на 5—9-й неделе беременности и КПР детей в возрасте 6 мес (г = 0,684; р — 0,020), 9 мес (г= 0,629; р = 0,038) и 12 мес (г = 0,708; р = 0,014). В то же время не прослеживалось связи между уровнем материнского fT₄ на 33—40-й неделе беременности и КПР детей в возрасте 6 мес (г = 0,477; Р = 0,138), а также между уровнем материнского ТТГ на 5—9-й неделе беременности и КПР детей в возрасте 6 мес (г =-0,4321; р = 0,2124) и между уровнем материнского fT₃ и КПР детей в возрасте 6 мес (г = 0,2057; р = 0,5686) (рис. 1).

Таким образом, результаты исследования еще раз подтверждают, что именно уровень материнского fT₄ на ранних сроках (5—9-я неделя) беременности является одним из определяющих факторов формирования интеллекта будущего потомства.

На сегодняшний день не вызывает сомнения тот факт, что выявленная на ранних сроках беременности гипотироксинемия требует терапевтической коррекции.

Учитывая исключительную важность нормального уровня материнского ПГ₄ в I триместре беременности для формирования и созревания центральной нервной системы будущего ребенка и необходимость быстрой и эффективной коррекции гестационной гипотироксинемии, в нашем исследовании всем беременным, имеющим в I триместре низкий уровень ГГ₄ (среднее значение 10,95 ± 0,68 пмоль/л) при нормальном уровне ТТГ, начиная с 5—9-й недели беременности, назначали препараты ТГ в среднесуточной дозе 1,2 мкг на 1 кг массы тела, что привело к нормализации уровня материнского ГГ₄ (среднее значение 14,16 ± 1,17 пмоль/л- р< 0,001).

Целесообразность назначения препаратов ТГ беременным с гестационной гипотироксинемией (низкий уровень fT₄ при нормальном уроне ТТГ) проживающих в регионах легкого йодного дефицита, но экологически неблагополучных, определяется, с одной стороны, смешанным генезом гипотироксинемии (дефицит йода в сочетании с антитиреоидным эффектом антропогенных струмогенных факторов внешней среды), с другой — возможностью быстрой (в течение 7—10 дней) нормализации уровня fT₄, что, бесспорно, имеет значение для прогноза развития ментальных функций потомства.

В свою очередь терапия препаратами ТГ ранней материнской гипотироксинемии определила необходимость оценить прогноз развития ментальных функций у потомства женщин этой группы.

С этой целью проведен анализ перинатального анамнеза и психоневрологического статуса у 13 детей от матерей с корригированной препаратами ТГ гипотироксинемией I триместра и у 10 детей от матерей с нормальным уровнем ЛГ₄ на протяжении всей беременности.

Анализ перинатального периода показал, что исследуемые группы были паритетны по течению пре-, интра- и раннего неонатального периодов (табл. 1).

Анализ неврологического статуса выявил, что у 3 (23%) детей от матерей с корригированной препаратами ТГ гестационной гипотироксинемией и у 1 (10%) ребенка из контрольной группы имела место перинатальная энцефалопатия гипоксически- ишемического генеза (р = 0,604). Таким образом, по частоте перинатальной энцефалопатии группа детей от матерей с корригированной препаратами ТГ гипотироксинемией не отличалась от группы детей от матерей с нормальным уровнем ГГ₄ на протяжении всей беременности.

Анализ развития когнитивных функций детей показал, что во всех анализируемых возрастах по средним КПР и показателям развития нервно-психических функций дети от матерей с корригированной препаратами ТГ гипотироксинемией I триместра беременности и дети от матерей с нормальным уровнем fT₄ не различались (табл. 2). К тому же по количеству детей с нормальным нервно-психическим развитием во всех анализируемых возрастах группы детей (6 мес — 54%, 9 мес — 77%, 12 мес — 92%) от матерей с корригированной препаратами ТГ гипотироксинемией I триместра беременности и детей (6 мес — 70%, 9 мес — 80%, 12 мес — 90%) от матерей с нормальным уровнем fT₄ не различались (рис. 2).

Таким образом, результаты нашего исследования свидетельствуют об актуальности проблемы гестационной гипотироксинемии у беременных, проживающих в промышленном мегаполисе с легким дефицитом йода, и целесообразности коррекции препаратами ТГ гестационной гипотироксинемии на стадии клинического эутиреоза.

Таблица 2. Сравнительный анализ в возрасте 6, 9 и 12 мес КПР и развития 5 основных нервно-психических функций от матерей с корригированной гипотироксинемией I триместра (М ± SD)

Резюмируя, следует еще раз подчеркнуть, то актуальность данной проблемы определяется тем, что, с одной стороны, большинство регионов России являются не только йоддеффицитными, но и экологически загрязненными, т. е. имеют дополнительные (антропогенные струмогены) факторы риска развития гестационной гипотироксинемии, с другой — негативным влиянием гестационной гипотироксинемии на формирование ментальных функций у потомства, что может снижать интеллектуальный потенциал населения в подобных регионах и, следовательно, в конечном итоге ухудшать прогноз экономического развития общества. Все вышеизложенное определяет необходимость не только своевременной верификации и коррекции гестационной гипотироксинемии препаратами ТГ, но в первую очередь разработки и внедрения мероприятий по ее профилактике. С целью профилактики гестационной гипотироксинемии следует предусмотреть не только индивидуальную йодную профилактику и скрининг тиреопатий у женщин репродуктивного возраста и беременных, но и разработку конкретных мероприятий в рамках региональных экологических программ, направленных на выявление и снижение уровня антропогенных струмогенных факторов внешней среды.

Выводы

1. В условиях промышленного мегаполиса с легким дефицитом йода имеет место угроза развития гестационной гипотироксинемии, начиная с I триместра беременности.
2. Материнский уровень fT₄ на ранних сроках (5—9-я неделя) беременности достоверно коррелирует с КПР детей в возрасте 6, 9 и 12 мес, т. е. является одним из факторов, определяющих нервно- психическое развитие потомства.
3. Ранняя (не позднее 9-й недели) коррекция гестационной гипотироксинемии препаратами левотироксина в средней суточной дозе не менее 1,2 мкг/кг улучшает нейроинтеллектуальный прогноз потомства, повышая КПР детей на 1-м году жизни до 92—97 баллов, что соответствует показателям развития ментальных функций детей от матерей с нормальным уровнем fT₄.