Роль ренин-ангиотензиновой системы глаза в патогенезе диабетической ретинопатии

В последние годы сахарный диабет (СД) и его так называемые поздние сосудистые осложнения приобретают масштабы всемирной эпидемии, требующей повышенного внимания не только эндок- ринологов-диабетологов, но и специалистов смежных дисциплин [3].

Ежегодно в мире до 40 тыс. больных СД теряют зрение. Пролиферативная диабетическая ретинопатия (ДР) является основной причиной слепоты среди лиц трудоспособного возраста [4, 29].

Многочисленные экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют об участии ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в развитии и прогрессировании диабетической органной патологии [1—4]. РАС является основным биохимическим механизмом, посредством которого реализуются вазомоторные и ангиогенные реакции. Она тесно взаимодействует со своим антагонистом — калликреин-кининовой системой. Обе системы представляют собой каскад протеолитических реакций, приводящих к образованию вазоактивных пептидов ангиотензина (АГ) II и брадикинина. Эти эндогенные регуляторы оказывают противоположное действие на гемодинамику и водно-солевой баланс [1].

АГП выполняет роль универсального медиатора повреждений тканей органов-мишеней и самих сосудов, принимает участие в механизмах повреждения почек, эндотелия сосудов и сосудистой стенки, действует как фактор роста и фиброгенный пептид. При участии брадикинина образуются вазодилататоры простациклин и оксид азота, посредством которых оказывается антимиграционное и антипро- лиферативное действие на гладкомышечные клетки стенки сосудов, а также ингибирование адгезии тромбоцитов [1—3, 45, 46]. Важнейшим из всех ферментов, связывающих между собой эти системы, является ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) [1]. АПФ присутствует в большинстве тканей и в жидких средах организма, но наибольшее его количество содержится в мембранно-связанном состоянии на люминальной поверхности плазматических мембран эндотелиальных и эпителиальных клеток. Вследствие этого именно кровеносные сосуды служат основным местом превращения АГ1 в АГП [1, 12, 13, 49, 59]. Кроме АПФ, в сосудистой стенке обнаружены и другие компоненты РАС: ренин, ангиотензиноген, АГ и рецепторы к нему [12, 13, 30, 50, 60].

В различных исследованиях установлено, что при сердечно-сосудистых заболеваниях наблюдается гиперактивация преимущественно локальной (тканевой) РАС, которая в 1000 раз превышает ее активность в системном кровотоке, а это способствует повышению интереса к изучению эффектов РАС на тканевом, клеточном и внутриклеточном уровнях [2, 3].

Тканевая РАС глаза

Впервые предположение о существовании РАС глаза было сделано после обнаружения активности АПФ в гомогенатах сетчатки [30]. В последующем компоненты РАС были обнаружены у экспериментальных животных и человека в слезной жидкости, водянистой влаге, стекловидном теле, а также в кровеносных сосудах хориодеи, сетчатки и цилиарного тела [18, 28, 48], причем уровень ретинального АГП и проренина (предшественника ренина) значительно превышал содержание их в плазме крови [12]. В результате иммуногистохимических исследований установлена локализация специфических ангиотензиновых рецепторов (АГ1 и АГП) в ганглиозных и амакриновых клетках сетчатки [42, 50]. Ренин и АГП обнаружены в мюллеровых и амакриновых клетках. При этом ренин содержался в отростках мюллеровых клеток, контактирующих со стенкой сосудов сетчатки, что указывает на вероятное участие их в локальных эффектах РАС [7, 14]. В норме АГ1 и АГП не обнаруживаются во внутриглазных жидкостях, однако при нарушении гема- торетинального барьера возможно поступление компонентов РАС из плазмы в среды глаза [13].

Изучение физиологической функции РАС глаза свидетельствует об участии ее компонентов в регуляции тока крови в увеальном тракте и сетчатке, продукции внутриглазной жидкости, а также в ряде патологических процессов [18, 37, 52, 53]. В 1999 г. J. Nadal и соавт. показали, что АГП индуцирует миграцию перицитов микрососудов сетчатки, стимулирует секрецию или экспрессию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) мюллеровыми и гладкомышечными клетками, а также перицитами капилляров [44, 46]. Предполагается, что посредством данного паракринного эффекта РАС регулируются процессы неоваскуляризации сетчатки. Кроме того, АГП регулирует синтез некоторых аутокринных факторов роста, таких как тромбоцитарный фактор роста, трансформирующий фактор роста р, инсулиноподобный фактор роста I [62].

Таким образом, накоплено достаточно данных в пользу существования тканевой РАС глаза, которая может играть определенную роль в патогенезе глазных сосудистых заболеваний, включая и ДР.

Состояние тканевой РАС глаза при ДР

Экспериментальные исследования. Первоначально роль РАС в диабетической органной патологии показана при диабетической нефропатии, когда наблюдается гиперсекреция почечного АГП, вызывающая повышение внутриклубочкового давления, пролиферацию мезангиальных клеток, развитие гломерулосклероза и прогрессирование хронической почечной недостаточности [2, 3, И, 64, 65].

Изучение внутриклеточных механизмов развития пролиферативной ДР осложнено отсутствием адекватной модели у экспериментальных животных [15]. Существующие модели СД позволили лишь изучить начальные изменения сетчатки, такие как уменьшение количества перицитов, расширение и повышение проницаемости капилляров, утолщение базальной мембраны стенки сосудов [15, 43, 56]. Схожесть патогенеза пролиферации сетчатки при ретинопатии недоношенных и ДР побудила исследователей использовать при изучении механизмов диабетической неоваскуляризации сетчатки экспериментальные модели гипер- и гипоксической ретинопатии [4]. Так, на основании индуцированной кислородом ретинопатии выявлено повышение уровня проренина, ренина, АГП во внутриглазных тканях экспериментальных животных [17, 32, 39, 41]. Под влиянием АГП наблюдали экспрессию и/или секрецию VEGF микроваску- лярными клетками сетчатки и увеличение количества специфических рецепторов (KDR/Flk-1) [5, 10, 49, 62]. VEGF и его рецепторы обнаружены в мюллеровых клетках, пигментном эпителии, наружном ядерном и ганглиозном слое сетчатки, т. е. в областях, где синтезируется ренин и АГ [7, 26, 28]. Помимо АГП, экспрессию VEGF осуществляют конечные продукты гликозилирования [31], протеинкиназа С [61], инсулиноподобный фактор роста I и трансформирующий фактор роста [37].

М. Lonchampt и соавт. [34] продемонстрировали ретинопротективный эффект ингибитора АПФ (периндоприла) и антагониста ангиотензинового рецептора (ATI) (лозартана) при неоваскуляризации сетчатки. Применение ингибиторов АПФ (каптоприла, лизиноприла) препятствовало накоплению глюкозы в клетках сетчатки, сопровождалось на тканевом уровне снижением содержания VEGF и его специфического рецептора KDR/Flk- 1, что подтверждает участие локальной РАС глаза в патогенезе ДР [22, 66].

Клинические исследования. Роль РАС глаза в патогенезе ДР продемонстрирована во многих клинических исследованиях. В стекловидном теле при пролиферативной ДР установлено увеличение концентрации АГП, проренина, ренина и АПФ, коррелирующее с тяжестью ретинопатии [6, 16, 19, 20, 32, 55, 57, 58]. В крови у больных с СД 1-го типа отмечено увеличение уровня АПФ в зависимости от развития микрососудистых осложнений и степени компенсации СД [38, 51, 58].

1. S. Makimattila и соавт. [36] обнаружили повышение сывороточного проренина в препролифератив- ной и пролиферативной стадиях ДР, а поскольку его содержание не зависело от функции почек и развития автономной нейропатии, авторы рекомендовали использовать этот показатель в качестве маркера активности и выраженности ДР при СД 1-го типа.

Н. Funatsu и соавт. [20, 21, 23] выявили параллельное увеличение АГП и VEGF в стекловидном теле в активной стадии пролиферативной ДР, подобные изменения наблюдали и при диабетическом макулярном отеке в сочетании с гиперфлюоресценцией, что свидетельствует о возможном участии данных ангиогенных пептидов в патологической проницаемости сосудов и поступлении их из плазмы крови.

Р. Lip и соавт. [33] предположили существование разграничения между тканевой РАС переднего и заднего сегмента глаза на основании отрицательной корреляционной зависимости между содержанием АГП во внутриглазной жидкости и изменениями на глазном дне у больных с пролиферативной ДР, однако его исследование ограничено небольшим количеством наблюдений.

Применение ингибиторов АПФ является одним из многообещающих направлений в лечении осложнений СД [24, 31, 47, 54]. При изучении эффективности ингибиторов АПФ в замедлении темпов прогрессирования ДР получены противоречивые данные. В 1998 г. опубликованы результаты многоцентрового двухлетнего рандомизированного исследования по применению лизиноприла у пациентов с СД 1 -го типа без артериальной гипертензии и с нормоальбуминурией или микроальбуминурией — EUCLID (EURODIAB Controlled trial of Lisinopril in Insulin Dependent diabetes mellitus, 1997). Отмечено, что применение ингибитора АПФ (лизиноприла) позволило не только уменьшить микроальбуминурию, но и в 2 раза сократить риск прогрессирования ДР и на треть сократить количество новых ее случаев в течение двух лет наблюдения [8], однако в данном исследовании изучение влияния ингибитора АПФ на прогрессирование ДР не являлось первостепенной задачей [8, 9].

1. R. Pradhan и соавт. [48], оценивая влияние малых доз ингибитора АПФ эналаприла на течение умеренной и выраженной стадий ДР у нормотен- зивных больных СД 2-го типа, получили отрицательные результаты.

Антагонисты ATI-рецепторов — относительно новый класс гипотензивных препаратов, которые селективно блокируют ATI-рецепторы, тем самым более полно подавляют РАС и вызывают значительно меньше побочных эффектов [2]. Применение блокатора рецепторов к ангиотензину лозарта- на при макулярном отеке у больных с СД 2-го типа в течение 4 мес наблюдения не дало положительного эффекта [27]. Окончательные выводы о целесообразности применения препаратов данной группы у больных с ДР можно будет сделать после завершения рандомизированного клинического исследования, посвященного кандесартану DIRECT (Diabetic Retinopathy Candesartan Trial).

Таким образом, в настоящее время имеются экспериментальные и клинические предпосылки для разработки новых принципов и подходов к лечению ДР, основанных на блокаде тканевой РАС глаза у больных СД.