Выбор оптимального гестагена для комбинированной заместительной гормонотерапии в пери- и постменопаузе

Заместительная гормонотерапия в пери- и постменопаузе

Менопауза, являясь завершением репродуктивного периода жизни женщины, характеризуется изменениями эндокринного равновесия в организме, значимо влияющими на здоровье, качество жизни и общий жизненный прогноз. Эти изменения могут быть более существенными и даже принимать фатальный характер при "вынужденной", искусственной (хирургической) менопаузе.

Эпидемиологическими и проспективными многоцентровыми исследованиями доказано, что менопауза индуцирует широкий спектр метаболических нарушений, многообразную симптоматику климактерия (вазомоторную, психоэмоциональную, урогенитальную, дерматологическую), сердечно-сосудистые заболевания и остеопороз, а также повышает риск развития болезни Альцгеймера и онкопатологии [7, 20, 68]. Детерминируемая пери- и постменопаузой патология имеет четкую эндокринную (эндокринно-метаболическую) составляющую, а именно развивается состояние, тождественное гипергонадотропной недостаточности яичников, прогрессирующий дефицит эстрогенов, относительная гиперандрогения. Это в итоге и предопределило выбор заместительной гормонотерапии (ЗГТ, сутью которой является заместительная эст- рогенотерапия) как основного современного подхода к коррекции климактерических расстройств и инициируемой эстрогенным дефицитом заболеваемости [7, 20, 23, 37, 61, 68]. Оптимальным считается начало ЗГТ в пре- или перименопаузе; у женщин с хирургической менопаузой ЗГТ назначают даже при отсутствии климактерических симптомов с целью профилактики обменных нарушений [7, 20]. ЗГТ, в основе которой прежде всего лежит принцип возмещения недостатка эстрогенов в условиях снижения или прекращения их выработки яичниками, рассматривается и с позиции возможной оптимизации лечения (профилактики) остеопороза и некоторых сердечно-сосудистых заболеваний, а также перспективного направления в снижении общей смертности в постменопаузе [1, 20, 23, 37, 61]. В рандомизированных плацебо-контролируе- мых исследованиях отмечено, что у женщин группы повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний и развития остеопороза наибольшая клиническая эффективность протективного действия ЗГТ прослеживается при ее начале уже в рамках перименопаузы или сразу же после пангистерэктомии (двусторонней овариэктомии) [20].

Показания к ЗГТ распространяются на всю симптоматику климактерического синдрома и сопутствующий ему комплекс метаболических расстройств, однако ни один из используемых вариантов ЗГТ не может воспроизвести утраченный естественный гормональный статус, особенно индивидуальный циркадианный ритм. Тем более ЗГТ не может всесторонне имитировать всю совокупность индивидуального гормонального протективного фона. Важно подчеркнуть, что проводимая ЗГТ не должна оказывать отрицательного (проонкогенно- го) влияния на эндометрий и молочные железы, обеспечивать стабильность менструального цикла в перименопаузе или аменорею в постменопаузе, а по завершении ЗГТ не должны возникать кровотечения отмены [7, 20].

Согласно современным общемировым стандартам, для ЗГТ в пери- и постменопаузе используют только натуральные (естественные) эстрогены в дозах, соответствующих их уровню в ранней фазе пролиферации, а у женщин с интактной маткой к ним добавляют гестагены для индуцирования регулярной отслойки пролиферирующего под действием эстрогенов эндометрия [7, 20, 23]. Назначаемые гестагены (производные прогестерона либо 19- нортестостерона) могут вносить существенные коррективы в эффективность протективного действия заместительных эстрогенов, вследствие чего гестагены рекомендуется использовать в минимально приемлемых дозах [6, 19, 22, 63]. "Уравновешивающие" гестагены применяют либо в непрерывном режиме с эстрогенами (в постменопаузе), либо в циклическом режиме (в перименопаузе); в этом случае гестагены добавляют в течение последних 10—14 дней каждого месяца или, следуя другим рекомендациям, реже — в конце 2—3 мес гормонотерапии [20, 21, 23, 52]. Однако редкие циклы гес- тагенотерапии не всегда могут обеспечить полноценную защиту эндометрия от гиперпластических процессов [19]. Возникающая в фазу гестагеноте- рапии менструальноподобная реакция более приемлема в перименопаузе. Для ЗГТ при интактной матке в перименопаузе широко используют 2- или 3-фазные комбинированные препараты для циклического режима, а в постменопаузе — комбинированные монофазные препараты для непрерывного режима [20, 23].

Кратковременная (длительность курса 3—6 мес) ЗГТ направлена, как правило, на ликвидацию вазомоторной и/или психоэмоциональной симптоматики яичниковой недостаточности, длительная ЗГТ — на профилактику (лечение) более поздних метаболических нарушений и инициируемой постменопаузой заболеваемости, улучшение качества жизни женщин средней и старшей возрастных групп [7, 20, 23, 27, 61, 63]. Пациенткам, перенесшим экстирпацию матки, показана моноэстроге- нотерапия; после надвлагалищной ампутации или двусторонней овариэктомии в более молодом возрасте показана комбинированная ЗГТ, особенно при диагностированном ранее эндометриозе [20, 23]. Вообще после гистерэктомии по поводу генитального эндометриоза предпочтение отдают моно- фазной комбинированной ЗГТ с целью исключения стимуляции возможных эндометриоидных гетеротопий в ответ на монотерапию эстрогенами [20].

Место гестагенов в ЗГТ

Индивидуальный выбор комбинированного препарата для ЗГТ во многом определяется безопасностью и переносимостью его по гестагенному компоненту, а также длительностью и режимом ЗГТ (циклический или непрерывный). Гестагены, как С₁₉-, так и С_2|-производные, обладают общим свойством снижать пролиферативную активность эндометрия и соответственно минимизировать риск рака эндометрия, что и обусловило важность их включения в комбинированную ЗГТ при интактной матке [20, 25, 56, 63]. Все современные гестагены при эквивалентных дозах и длительности лечения эффективно защищают от эстрогенинду- цированной пролиферации эндометрия [7, 20, 23, 63]. Антиэстрогенное, антипролиферативное действие на эндометрий наиболее характерно для производных 19-нортестостерона, особенно для левоноргестрела, который, в частности, эффективен при гиперпластических процессах в эндометрии [15, 23, 40]. Пациенткам с миомами матки (только при единичных интрамуральных или субсерозных миоматозных узлах, диаметр которых не превышает 2,5 см) предпочтительнее проводить комбинированную ЗГТ, гестагенный компонент которой представлен норстероидами [6, 20, 23]. Прогестерон и ряд его производных (дидрогестерон, медроксипрогестерона ацетат) могут обеспечивать надежную защиту эндометрия лишь в достаточно высоких дозах, что, в частности, объясняется их низкой биодоступностью [35]. При этом в рандомизированных исследованиях отмечено следующее: если метаболически нейтральный дидрогестерон, даже с повышением дозы, не снижает позитивного влияния заместительных эстрогенов на липидный спектр крови и углеводный обмен, то медроксипрогестерона ацетат дозозависимо ухудшает их [7]. Наименьший риск индукции рака эндометрия в ходе комбинированной ЗГТ отмечен у пациенток, получающих гестаген в непрерывном режиме; тем не менее риск гиперплазии эндометрия может повышаться при проведении комбинированной ЗГТ более 5 лет [7].

Безопасность комбинированной ЗГТ определяется и динамикой воздействия различных гестагенов на молочные железы, причем моноэстрогено- терапия, видимо, все же имеет определенные преимущества перед эстроген-гестагенной терапией по динамике воздействия на пролиферативные процессы в ткани молочной железы [23, 59]. Прогестерон и ряд его производных (дидрогестерон) обладают антипролиферативной активностью, купируют масталгию, нормализуют структуру молочных желез за счет повышения уровня апоптоза и снижения васкуляризации; возможно их применение при доброкачественных заболеваниях молочных желез и при хирургической менопаузе у женщин с фиброз но-кистозной мастопатией [23]. При этом высокая периферическая антипролифератив- ная активность диеногеста характеризуется стабильностью воздействия и на молочные железы, и на эндометрий [23, 44, 54].

Кроме того, гестагены обладают широким спектром гормональной активности (табл. 1), что определяет многообразие позитивных и ряд нежелательных эффектов, особенно в ходе длительной гормонотерапии. Гестагены имеют дифференцированный клинический профиль и, кроме того, дают собственные биологические эффекты: оказывают психотропное и нейропротективное действие, обладают антиостеопоретической, дерматопротек- тивной, косметической активностью и др. [23, 25, 27, 40, 41, 60]. Так, комбинированная ЗГТ (гестаген— диеногест) в постменопаузе способствует устранению бессонницы, улучшению общего психофизиологического состояния, выражающегося в улучшении когнитивной функции и способности концентрировать внимание, препятствует увеличению массы тела, улучшает состояние кожи и ее придатков, "омолаживая" женщин [23, 37, 54, 57].

Гестагены при метаболическом синдроме

Совокупность метаболических нарушений у женщин средней и старшей возрастных групп составляют "подводную часть айсберга" проблем, которые в итоге и определяют индивидуальные качество жизни в условиях угасания (прекращения) гормональной активности яичников, а также совокупный прогноз постменопаузы. Метаболический синдром, осложняющий климактерий, как комплекс факторов риска, значимо отягощает течение и прогноз постменопаузы, ведет к увеличению сердечно-сосудистой и общей смертности [20, 47, 64]. В числе составляющих метаболического синдрома наиболее серьезен квартет: андроидное (абдоминально-висцеральное) ожирение, нарушение углеводного обмена (нарушение толерантности к глюкозе, инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия), дислипидемия (гиперлипидемия, гипертриглицеридемия), артериальная гипертония). Компоненты метаболического синдрома получают дальнейшую прогрессию в постменопаузе. Ожирение, инициируемое возрастными инсу- линорезистентностью и относительной гиперанд- рогенией, серьезно повышает риск фатальных сердечно-сосудистых заболеваний (инфаркт миокарда, мозговой инсульт) и сахарного диабета 2-го типа, ухудшает в целом качество жизни и жизненный прогноз [3, 11, 12, 20, 26]. Возможное "позитивное" следствие ожирения в постменопаузе связано с меньшей предрасположенностью к развитию остеопороза в связи с повышенной периферической конверсией андрогенов в эстрогены [11]. Кроме того, риск рака молочной железы при проведении комбинированной ЗГТ меньше у женщин с ожирением по сравнению с женщинами с пониженной массой тела [59].

Таблица 1

Характеристика гормональной активности основных гестагенов, используемых в России для комбинированной ЗГТ в пери- и постменопаузе [20, 40, 60, 63]

Гормональная активность

Производные 17а-гидроксипрогестерона

Примечание. + наличие активности;- отсутствие активности; +/- активность может дозозависимо изменяться.

Проспективные рандомизированные клинические исследования позволили сделать заключение о том, что дидрогестерон, ципротерона ацетат и диеногест наиболее предпочтительны для коррекции климактерического синдрома и осложнений менопаузы при сопутствующем метаболическом синдроме: указанные гестагены в сочетании с эстрадиолом эффективно препятствуют приросту жировой массы (висцеральному ожирению), ухудшению основных показателей углеводного и липидного обмена [2, 7, 13, 20, 28, 37]. "Гибридный" гестаген диеногест, объединивший лучшие свойства производных прогестерона и 19-нортестостерона, сочетая умеренный антигонадотропный эффект и антиандрогенную (до 40% от активности ципротерона ацетата) активность при метаболически нейтральном действии, оптимально дополняет позитивные свойства заместительных эстрогенов при коррекции климактерических расстройств с сопутствующим метаболическим синдромом, в том числе способствуя сохранению женственности фигуры [42, 54, 55]. При этом даже при использовании в составе комбинированной ЗГТ медроксипрогестерона ацетата (2,5 мг/сут) отмечается некоторое уменьшение массы тела, окружности талии, отношения окружности талии к окружности бедер и даже улучшение показателей гликемии и инсулино- резистентности [48, 69].

Отмечено, что добавление гестагенов может в некоторой степени нивелировать благоприятное воздействие заместительных эстрогенов на толерантность к глюкозе и инсулинорезистентность; прежде всего это свойственно более андрогенным и метаболически активным гормонам [20, 37, 65]. По данным проспективных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований дидрогестерон, норэтистерона ацетат (до 0,5 мг/сут) и, возможно, микронизированный прогестерон были признаны нейтральными по влиянию на углеводный обмен [4, 7, 13, 20, 28], тогда как левоноргестрел и медроксипрогестерона ацетат могут дозозависимо повышать инсулинорезистентность и нарушать толерантность к глюкозе, а также изменять липидный спектр крови в проатерогенном направлении [7, 23, 40]. В рандомизированных исследованиях установлено, что комбинированная ЗГТ (гестаген—дидрогестерон) у женщин, не имеющих сахарного диабета, существенно оптимизирует секреторную активность панкреатических р-клеток, метаболизм и элиминацию инсулина, уровень С- пептида, а также улучшает показатели перорального и внутривенного глюкозотолерантного теста [39, 52].

ЗГТ эффективно воздействует на основные компоненты метаболического синдрома, хотя даже раннее ее начало не всегда формирует должный терапевтический барьер для инсулинорезистентно- сти [4]. Для коррекции последней возможно включение в терапию метформина или тиазолидиндио- нов, в том числе в комбинации с ЗГТ (гестаген выбора — дидрогестерон) [4].

Гестагены при риске развития сердечно-сосудистых заболеваний

Результаты крупнейших многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (PEPI, HERS, HERS II, ERA, WH1) внесли существенные коррективы в положение о целесообразности проведения ЗГТ у пациенток в постменопаузе с коронарной болезнью сердца и/или про- атерогенной дислипидемией (гиперлипидемией) [1, 14, 20, 21, 37, 62, 68]. Вероятно, заместительные эстрогены могут протективно воздействовать на известные факторы риска сердечно-сосудистой заболеваемости, улучшая в ряде случаев течение и прогноз постменопаузы у женщин с ИБС и/или дислипидемией, хотя все же значение ЗГТ для первичной профилактики коронарной болезни сердца достаточно сомнительно [1, 14, 37]. ЗГТ в пери- и постменопаузе способна несколько улучшать общий профиль факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, причем отмечено, что женщины, применяющие ЗГТ, как правило, ведут более здоровый образ жизни (диета, отказ от курения, физическая активность, занятие спортом и др.) — "эффект здоровой пациентки", что может индивидуально оптимизировать сердечно-сосудистый прогноз [37]. Возможность вторичной профилактики ИБС у женщин в пери(пост)менопаузе определяется индивидуальными целевыми установками, своевременным началом ЗГТ и выбором адекватного гестагенного компонента.

Результаты многочисленных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований неоднозначно трактуют безопасность комбинированной ЗГТ: прежде всего это касается способности "уравновешивающих" гестагенов изменять протек- тивные сердечно-сосудистые эффекты заместительных эстрогенов [1, 14, 21, 37, 38, 70]. Эти изменения с точки зрения риска развития сердечнососудистых заболеваний (показателей липидного обмена!) могут носить, как правило, неблагоприятный или нейтральный, редко — благоприятный характер [1, 13, 20, 38, 70]. Циклический режим приема гестагенов по сравнению с непрерывным в меньшей степени нивелирует протективное действие заместительных эстрогенов на липидный профиль и показатели гемостаза [21, 22]. Динамика уровня липопротеидов при комбинированной ЗГТ зависит от химической структуры гестагена, его дозы и режима терапии (табл. 2): более андрогенные гестагены небезопасны в отношении проатероген- ной трансформации липидного спектра крови. Следует учитывать возможность клинически значимых колебаний основных показателей липидного обмена при циклическом или непрерывном режиме применения гестагенов, особенно при исходной гиперлипидемии [70]. Это диктует необходимость более скрупулезного контроля липидного профиля крови и адекватного реагирования во время прогностически "наихудшей" (гестагено- вой) фазы ЗГТ у пациенток с гиперлипидемией и/ или ИБС [70].

Таблица 2

Влияние гестагенного компонента на липидный спектр крови при комбинированной ЗГТ [1, 20, 38, 50, 58]

Примечание. ХС ЛПВП — холестерин липопротеинов высокой плотности; ХС ЛПНП — холестерин липопротеинов низкой плотности; AnoAl — апопротеин А1: АпоА2 — апопротеин А2; ЛП(а) — липопротеин (а); 0 — нет эффекта; <-> — нет достоверного эффекта; 7 — увеличение эффекта; 4 — уменьшение эффекта; * — прирост эффекта при длительной терапии или высоких дозах.

Для уменьшения негативного действия "уравновешивающих" гестагенов на липидный обмен у женщин с ИБС предлагается отдавать предпочтение С₂₁-, а не С_]9-стероидам; по возможности назначать гестагены в меньших ("половинных" от стандартных) дозах; при циклических вариантах комбинированной ЗГТ по возможности стремиться к более длительной фазе эстрогенотерапии и к более редкому назначению гестагенов — в конце 2— 3 мес эстрогенотерапии [21]. Кроме того, метаболически нейтральные гестагены (дидрогестерон, диеногест) при комбинированной ЗГТ имеют наибольшие преимущества в протективной модификации факторов риска коронарной болезни сердца [7, 11, 13, 15, 22, 34].

В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях выявлено, что на липидный обмен гестагены обычно оказывают противоположное влиянию заместительных эстрогенов действие, а именно повышают уровень ХС ЛПНП и снижают уровень ХС ЛПВП. Отмечено, что включение в ЗГТ гестагена в любом виде уменьшает позитивное влияние заместительных эстрогенов на ХС ЛПВП, однако не устраняет его [1], хотя дидрогестерон, но не норгестрел, сохранял способность эстрадиола увеличивать уровень ХС ЛПВП [7]. Выявлено, что отрицательный липидотропный эффект характерен для более андрогенных норстероидов, чем для производных прогестерона [11, 21]. Приводятся также данные о том, что норэтистерона ацетат и в циклическом, и в непрерывном режиме комбинированной ЗГТ не только не подавлял, но даже практически не снижал положительное липидотропное влияние эстрадиола [19]. Выявлено, что гестагены (норэтистерона ацетат и, возможно, левоноргестрел) могут противодействовать эстрогениндуциро- ванному повышению уровня триглицеридов, что может приводить к абсолютному снижению гипертриглицеридемии при комбинированной ЗГТ [1, 19, 22].

Следует учитывать способность "уравновешивающих" гестагенов изменять протекторную про- тивоишемическую, вазодилататорную, антиагрегационную и фибринолитическую активность заместительных эстрогенов [1, 8, 9]. Гестагены дают клинически значимые кардиотропные и вазоактивные эффекты как результат прямого действия на сердце и сосудистую стенку, что следует учитывать при вазомоторной симптоматике климактерия, климактерической кардиомиопатии, сопутствующей сердечно-сосудистой заболеваемости, или ее высоком риске [8, 9].

Диеногест в отличие от норэтистерона ацетата не препятствовал прямому вазодилататорному эффекту эстрадиола и в меньшей степени, чем медроксипрогестерона ацетат, изменял гемокоагуляцию [43]. Среди возможных причин роста тромбоэмболических эксцессов при комбинированной ЗГТ обсуждается и участие гестагенного компонента (медроксипрогестерона ацетат) в их генезе, хотя использование других гестагенов может быть более благоприятно, особенно у женщин без сопутствующей ИБС [46]. Так, гестагенный компонент может потенцировать антиагрегационную активность заместительных эстрогенов [18, 31]. В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях отмечено, что комбинированная ЗГТ (гестаген— норэтистерона ацетат) более значимо, чем моноэс- трогенотерапия, снижает уровень фактора VII, фибриногена и потенцирует фибринолиз; вместе с тем наблюдающееся уменьшение уровня антитромбина III может стать предиктором повышения риска венозного тромбоза [19, 32]. Кроме того, комбинированная ЗГТ (гестаген—левоноргестрел) эффективно корригирует нарушение антитромбо- генной активности стенок сосудов, нормализует адгезивно-агрегационные свойства тромбоцитов и улучшает основные показатели системы гемостаза у женщин с климактерическим синдромом [17, 18].

Слагающими вазоактивного действия прогестерона являются свойства, подобные антагонистам кальция, и антиминералокортикоидная активность; в свою очередь норстероиды могут ослаблять или нивелировать позитивное действие эстрогенов на сосудистую стенку [8, 9, 11, 16]. Гестагены, в частности прогестерон, с повышением дозы могут оказывать сосудосуживающее действие на артерии, хотя это не всегда инициирует рост внутрисосудистого давления и региональную ишемию [22, 46]. Вены к действию гестагенов, как правило, резистентны, хотя приводятся данные и о способности гестагенов вызывать венодилатацию у женщин с варикозным расширением вен, что может вызывать стаз крови [49]. В пери- и постменопаузе у женщин с нормотензией ЗГТ не оказывает достоверного влияния на АД [37], однако при артериальной гипертонии (особенно в период перименопаузы) ЗГТ может существенным образом оптимизировать эффективность базовой гипотензивной терапии и сердечно-сосудистый прогноз в целом [10, 16]. "Вынужденное" использование гестагенного компонента (предпочтительно метаболически нейтральных гормонов) при интактной матке, как правило, не уменьшает положительные эффекты эстрогенотерапии при сопутствующей артериальной гипертонии [10, 16].

Гестагены при эндокринной патологии

Раннее или преждевременное наступление менопаузы, развернутая картина климактерического синдрома характерн ы для многих эндокринных заболеваний и синдромов (сахарный диабет, тиреотоксикоз, гипотиреоз, гиперпролактинемия и др.) [12, 13]. Со своей стороны менопауза осложняет течение эндокринной патологии, например ухудшает сердечно-сосудистый прогноз при сахарном диабете или ускоряет развитие остеопороза при тиреотоксикозе или гиперпролактинемии [12]. Сочетание заболеваний эндокринной системы и составляющих климактерического синдрома создает условия для взаимо- отягощения, маскировки клинических проявлений заболеваний или изменения течения основного эндокринного заболевания как самого по себе, так и на фоне ЗГТ [3]. Назначение комбинированной ЗГТ целесообразно лишь после компенсации сопутствующего пери- и постменопаузе эндокринного заболевания [12, 13], однако именно гестагенный компонент может изменять безопасность гормонотерапии при сопутствующих эндокринопатиях. Как правило, дидрогестерон может стать наиболее удачным гестагенным компонентом ЗГТ при многих эндокринных заболеваниях и эндокринопатиях, а именно при ожирении, метаболическом синдроме, сахарном диабете, гипотиреозе [11, 13].

В течение многих лет существовало мнение о безусловном противопоказании к назначению ЗГТ у женщин с сахарным диабетом. Современный подход позволил значительно расширить показания к ЗГТ у этой категории больных сахарным диабетом, что было в частности детерминировано появлением новых, более безопасных и метаболически нейтральных гестагенов. Использование ЗГТ с правильно подобранным гестагенным компонентом (норэтистерона ацетат при краткосрочных и дидрогестерон при долгосрочных режимах) не ухудшает состояние углеводного обмена у женщин с сахарным диабетом 2-го типа [4, 5]. Факт относительной безопасности применения дидрогесте- рона или (несколько в меньшей степени) норэтистерона ацетата у пациенток с сахарным диабетом в пери- и постменопаузе, главным образом при сахарном диабете 2-го типа, продемонстрирован при ЗГТ длительностью не более 18 мес [2—4]. Улучшение показателей гликемии, НЬ А_|с и чувствительности к инсулину у женщин с сахарным диабетом 2-го типа при комбинированной ЗГТ (гестаген— норэтнстерона ацетат), кроме того, сопровождалось увеличением содержания глобулина, связывающего половые стероиды, и снижением гиперан- дрогении [30]. Использование низких доз норэтистерона ацетата (0,5 мг/сут) при длительной комбинированной ЗГТ у женщин, страдающих сахарным диабетом 2-го типа, поданным рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, способствует снижению уровня глюкозы и С-пеп- тида, позитивному воздействию на липидный спектр крови и гемостатические показатели [51]. Отмечено позитивное действие 6-месячной комбинированной ЗГТ (гестаген—ципротерона ацетат) в циклическом режиме на углеводный (уменьшение уровня Hb A_Il.) и липидный обмен у пациенток в постменопаузе с сахарным диабетом 2-го типа [14]. В дни применения гестагенов при циклических режимах ЗГТ у пациенток с сахарным диабетом 1-го типа важно соблюдать правило коррекции дозы базовых инсулинов (на 2—6 ЕД/сут), причем инсули- нотерапия может расширять возможности проведения ЗГТ в долгосрочном режиме (гестаген выбора—дидрогестерон) [4].

Метаболически нейтральное действие и отсутствие андрогенной активности дидрогестерона позволяют определить его как оптимальный "уравновешивающий" гестаген для комбинированной ЗГТ у женщин, страдающих сахарным диабетом [2—4. 7, 13]. Способность медроксипрогестерона ацетата и левоноргестрела дозозависимо ухудшать углеводный обмен может ограничивать их использование у женщин с сахарным диабетом 2-го типа [3]. Вместе с тем в ряде рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (PEPI, HERS и др.) выявлено, что даже при длительной комбинированной ЗГТ (гестаген— медроксипрогестерона ацетат в дозе 2,5 мг/сут), в том числе у женщин с сахарным диабетом, значимо по сравнению с плацебо-группой улучшаются показатели углеводного обмена (гликемия натощак, глюкозотолерантный тест, инсулинопродукция, инсулинорезистентность) и снижается количество вновь выявляемых случаев сахарного диабета [36, 48].

Ципротерона ацетат (используется в циклическом режиме комбинированной ЗГТ) и диеногест (используется в непрерывном, комбинированном режиме ЗГТ), являясь гестагенами с антиандроген- ными свойствами, предоставляют важную дополнительную возможность для индивидуализации ЗГТ при явлениях гиперандрогении (абдоминальное ожирение, акне, себорея, андрогенная алопеция, гипертрихоз, гирсутизм). Диеногест не влияет на глобулин, связывающий половые стероиды, что не вызывает вытеснения тестостерона из связи с транспортным белком и соответственно не повышает содержания активных свободных фракций последнего, которые дают анаболический эффект. Кроме того, в отличие от большинства норстероидов прием диеногеста вызывает снижение уровня инсулиноподобного фактора роста I [44].

Умеренно выраженная минералокортикоидная активность некоторых С_|9-гестагенов (левоноргестрел, норэтистерона ацетат) находит успешное использование при лечении климактерического синдрома у женщин с первичной хронической надпочечниковой недостаточностью, а андрогенная (норстероиды) — для достижения позитивного анаболического эффекта, восполнения сексуального дисбаланса, гармонизации половой жизни и нормализации либидо у женщин средней и старшей возрастных групп 113, 23, 27]. При выраженном повышении либидо, особенно в отсутствие полового партнера, в составе ЗГТ в период перименопаузы предпочтительнее использовать антиандрогенные гестагены (ципротерона ацетат) [23].

Отмечены клиническая эффективность и безопасность проведения комбинированной ЗГТ (гестаген—ципротерона ацетат) при коррекции климактерических расстройств у женщин с сопутствующим гипотиреозом, компенсированным L-ти- роксином [29]. В целом при проведении ЗГТ у пациенток с гипотиреозом необходимо учитывать, что увеличение уровня тироксинсвязывающего глобулина и соответственно уменьшение свободных фракций тиреоидных гормонов в ходе гормонотерапии может приводить к декомпенсации гипотиреоза и потребовать коррекции дозы L-тирок- сина [12]. Кроме того, в постменопаузе при тиреотоксикозе или при использовании высоких доз L- тироксина у женщин с гипотиреозом возможно более существенное повышение риска остеопороза, для коррекции которого эффективно применение комбинированных эстроген-гестагенных (гестагены—норстероиды) препаратов для ЗГТ, в том числе вместе с препаратами кальция и витамина D. При наличии показаний к хирургическому лечению патологии щитовидной железы (функциональная автономия и др.) применение ЗГТ и препаратов L- тироксина следует начинать после операции [12].

Коррекция гиперпролактинемического гипогонадизма и менопаузы может в ряде случаев сопровождаться увеличением уровня пролактина (роста пролактиномы!) при ЗГТ, несмотря на очевидную пользу последней для коррекции симптоматики климактерия и профилактики постменопаузального остеопороза [12]. Комбинированная ЗГТ (гестаген—норэтистерона ацетат) совместно с агонистами дофамина у пациенток с различными формами гиперпролактинемии не вела к росту уровня пролактина и размеров аденомы при явной положительной динамике вазомоторных, психоэмоциональных и урогенитальных проявлений климакса, а также протективном воздействии на кость [12].

Гестагены при остеопорозе

В многоцентровых рандомизированных плацебо- контролируемых исследованиях продемонстрирована чрезвычайно важная способность заместительных эстрогенов оказывать антирезорбтивное действие на костную ткань и соответственно предотвращать потерю минеральной плотности костной ткани, снижая риск переломов в постменопаузе [7, 20, 68]. "Уравновешивающие" гестагены могут существенно дополнять ос- теопротективную активность заместительных эстрогенов. Так, гестагены оказывают прямое (через специфические рецепторы на остеобластах) и опосредованное (блокада рецепторов к глюкокортикоидам, снижение ингибирующего действия последних на кость) позитивное Действие на костную ткань [20], причем прогестерон стимулирует пролиферацию остеобластов, повышая выделение инсулиноподобного фактора роста II [24]. Вместе с тем особенности действия гестагена на костную ткань в значительной степени зависят от структуры гормона и требуют дальнейшего уточнения. В настоящее время для длительной ЗГТ при остеопении и риске остеопороза целесообразно использовать комбинированные препараты, гестагенный компонент которых представлен более андрогенными норстероидами (левоноргестрел, норэтистерона ацетат, норгестрел) [20, 23]. Кроме того, С₁₉-гестагены, обладающие андрогенной активностью, обусловливают позитивный при остеопорозе и остеопении анаболический эффект. В проспективных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях выявлено, что дидрогестерон или диеногест не уменьшают или даже потенцируют антиостео- поретическую активность эстрадиола, увеличивая минеральную плотность костной ткани [7, 44, 66, 67]. Отмечено, что большие дозы медроксипрогестерона ацетата протективно действуют на кортикальное вещество костей, но не на губчатое [20].

При анализе эффективности различных вариантов ЗГТ у женщин с хирургической менопаузой было выявлено, что добавление норэтистерона ацетата к 170-эстрадиолу в непрерывном режиме по сравнению с циклическим трехфазным более существенно улучшает показатели минеральной плотности костной ткани [19]. Авторы объясняли данный факт худшей при трехфазном режиме ЗГТ эффективностью норэтистерона ацетата, так как последний не мог обеспечивать необходимую для стабилизации ремоделирования непрерывную монотонность воздействия [19]. Вообще непрерывный режим назначения гестагенов с эстрогенами более надежно защищает костную ткань, чем прием гестагенов в циклическом режиме [20].

Значимые побочные эффекты гестагенов

Побочные эффекты и переносимость комбинированного гормонального препарата для ЗГТ в значительной степени определяются гестагенным компонентом. Наиболее выражена значимость гестагенного компонента в составе непрерывной комбинированной терапии, поскольку и длительность приема, и суммарная доза гестагена при таком режиме больше, чем при циклических схемах [27]. Вероятно, наименьшую побочную эффективность можно ожидать от комбинированных трансдермальных эстроген-гестагенных препаратов для ЗГТ, которые уже используются за рубежом и проходят апробацию в России.

Наиболее существенное осложнение ЗГТ связано с риском инициации так называемых гинекологических опухолей; именно он (риск) и определяет скептическое отношение и даже откровенный негативизм врачей и потенциальных пациенток к целесообразности проведения ЗГТ в пери- и постменопаузе. Как отмечалось выше, при интактной матке обязательным условием профилактики про- онкогенного действия на эндометрий является включение в базовую заместительную эстрогеноте- рапию "уравновешивающих" гестагенов в циклическом или непрерывном режиме.

Непрерывная комбинированная ЗГТ может приводить к стимуляции молочных желез, что сопровождается их нагрубанием, болезненностью и увеличением плотности на маммограмме [23, 25]. При наличии доброкачественных заболеваний молочных желез целесообразно назначать производные прогестерона, но не андрогенные норстероиды [23]. Согласно результатам большинства эпидемиологических и рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, добавление современных гестагенов (в минимально приемлемых дозах) к заместительным эстрогенам не устраняет, не снижает и практически не повышает риск возникновения рака молочной железы [20, 68]. С точки зрения риска рака молочной железы наиболее приемлемы по возможности короткие курсы комбинированной ЗГТ [66]; при ЗГТ длительностью более 5 лет значимо увеличивается риск рака молочной железы [7, 68]. Вообще соотношение польза/риск с учетом индивидуальных данных скрининга по раку молочной железы и/или эндометрия является определяющим при проведении длительной ЗГТ.

Длительное применение гестагенов (повышают риск токсичности пероральных эстрогенов) может ухудшать показатели печеночного метаболизма и при предрасполагающих условиях приводить к развитию холестаза, холелитиаза или холецистита [68]. Производные 19-нортестостерона оказывают наибольшее гепатоцеллюлярное действие по сравнению с натуральным прогестероном и его производными, а диеногест практически лишен гепатоцеллюлярной активности и соответственно гепатотоксичности [23, 42, 54]. Вероятность гепатотоксичности гестагенов тем не менее более очевидна лишь при уже имеющихся изменениях деятельности гепатобилиарной системы, нарушении рациональных режимов дозирования либо при сопутствующем использовании ксенобиотиков, ухудшающих печеночный метаболизм и клиренс. Трансдермальные формы гестагенов минимизируют риск гепатоцеллюлярного действия.

По данным рандомизированного плацебо-кон- тролируемого исследования было выявлено, что чувство тревоги уменьшается при использовании в составе комбинированной циклической ЗГТ дид- рогестерона или медроксипрогестерона ацетата, но не норэтистерона ацетата [33]. В этом же исследовании отмечено, что выраженность депрессии существенно снижалась при приеме медроксипрогестерона ацетата и незначительно повышалась при использовании других гестагенов [33]. Следует учитывать возможность появления депрессивных симптомов при подключении к ЗГТ гестагенов в циклическом режиме; к группе риска относят пациенток с указанием на послеродовую депрессию, предменструальный синдром [45, 53, 70]. В последних случаях целесообразно использовать непрерывный комбинированный режим ЗГТ.

Длительная ЗГТ может увеличить риск прокоа- гуляционных изменений и тромбоза (тромбоэмболии): заместительная моноэстрогенотерапия повышает риск венозного тромбоза, а комбинированная эстроген-гестагенная ЗГТ — венозного и/или артериального тромбоза [10, 68]. Гестагенный компонент комбинированной ЗГТ (главным образом норстероиды) дозозависимо вызывает рост тонуса артерий преимущественно в месте нарушения целостности сосудистой стенки и повреждения эндотелия и ухудшает реологические показатели крови, что может инициировать гемокоагуляцию, артериальный тромбоз и повышать риск диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови [10]. Вместе с тем возможная "прокоагуляционная" направленность действия ряда метаболически активных (гепатотропных) гестагенов (снижение активности противосвертывающей системы, уровня протеина С, активности фибринолиза, истощение антитромбина III и др.) проявляется главным образом при предрасполагающих ситуациях (атеросклероз, ИБС, нарушение мозгового кровообращения, хроническая венозная недостаточность и др.) и нарушении оптимальных режимов дозирования (длительная гормонотерапия, высокие дозы гормонов), причем дезагреганты в малых дозах могут эффективно снижать коагуляционный риск длительной ЗГТ [10, 18].

Заключение

Резюмируя вышеизложенное, следует подчеркнуть, что "вынужденное" использование "уравновешивающих" гестагенов при комбинированной ЗГТ у женщин с интактной маткой качественно определяет итоговую эффективность и безопасность гормонотерапии и даже может стать удачным дополнением к ее суммарному результату. В каждом конкретном случае врач, ориентируясь на индивидуальный статус пациентки, должен четко определить цель, которая должна быть достигнута при проведении эстроген-гестагенной терапии. Дифференцированный подход к назначению комбинированной ЗГТ с учетом сопутствующей патологии позволяет избегать возможных нежелательных последствий и побочных эффектов гестагенотерапии. Также важно соблюдать основной принцип комбинированной ЗГТ — оптимальная доза эстрогена при минимальном количестве гестагена [7].

Опираясь на данные многочисленных (многоцентровых) рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, можно следующим образом сформулировать современные требования к "идеальному" гестагену для комбинированной ЗГТ: гестаген должен не уменьшать либо потенцировать позитивную активность заместительных эстрогенов; оказывать стабильное антипролиферативное действие на эндометрий и молочные железы; быть метаболически нейтральным; по возможности обладать дополнительными позитивными характеристиками при сопутствующих эндокринопатиях.

Анализ результатов многочисленных рандомизированных исследований по комбинированной ЗГТ в пери(пост)менопаузе (в том числе с использованием Internet-ресурса — MEDLINE, PubMed и др.) позволяет сделать следующее заключение: при комбинированном варианте ЗГТ предпочтительнее в перименопаузе назначать дидрогестерон, а в постменопаузе — дидрогестерон и, возможно, диеногест. Вероятно, остается оправданным и относительно безопасным применение при кратковременной ЗГТ левоноргестрела (не более 0,15 мг/ сут) и норэтистерона ацетата (не более 0,5 мг/сут). Таким образом, среди современных гестагенов прежде всего дидрогестерон может рассматриваться в качестве оптимального компонента комбинированной ЗГТ и в пери-, и в постменопаузе, в том числе с разнообразной сопутствующей патологией.

Следует также отметить перспективность использования в постменопаузе тканеселективного регулятора эстрогенной активности (STEAR) тиболона для монотерапии климактерических расстройств, про- атерогенной сердечно-сосудистой патологии и остеопороза [25]. Метаболиты этого синтетического норстероида обладают уникальной способностью одновременно проявлять эстрогенное, гестагенное и андрогенное действие, протективно действуя в постменопаузе на сердечно-сосудистую систему, костную ткань, центральную нервную систему, урогенитальный тракт, причем без стимуляции эндометрия и молочных желез [25].