Радиойодтерапия доброкачественных заболеваний щитовидной железы

Существует 3 альтернативных метода лечения доброкачественных заболеваний щитовидной железы (ЩЖ), протекающих с синдромом тиреотоксикоза: медикаментозный, хирургический и ради- ойодтерапия (РИТ). Вместе с тем имеются некоторые особенности в подходах к лечению аутоиммунного и неиммунного гипертиреоза. Доказана пал- лиативность тиреостатической терапии при функциональной автономии (ФА) [26], в то время как при болезни Грейвса—Базедова (БГБ) с помощью тиреостатиков удается достигнуть ремиссии заболевания у 35—50% пациентов, которая у 30—40% больных сохраняется более 10 лет [69]. Оперативное лечение в настоящее время из-за высокой стоимости и возможных осложнений (парез возвратного гортанного нерва, гипопаратиреоз) используется в мире все реже [22]. Наиболее перспективный метод лечения синдрома гипертиреоза, особенно при ФА, — РИТ [42]. В США этот метод является терапией первого выбора при БГБ [43], в то время как в ФРГ и Японии сначала применяют тиростатические препараты в течение 6—12 мес и лишь в случае рецидива заболевания используют РИТ [44].

Первые результаты лечения тиреотоксикоза радиоактивным йодом были опубликованы двумя группами американских исследователей (S. Hertz, A. Roberts и J. G. Hamilton, J. Н. Lawrence) в 1942 г. [27, 29]. Несмотря на то что прошло уже более 60 лет с начала применения РИТ, метод продолжает завоевывать прочные позиции, став неотъемлемой частью современных международных протоколов лечения как злокачественных, так и доброкачественных заболеваний ЩЖ.

Принцип РИТ основан на уникальной способности ЩЖ захватывать из кровотока ^|311, принимаемый пациентом per os в виде капсулы (или жидкости) и быстро всасывающийся в желудке (90% в первые 60 мин). Изотоп ^,3Ч имеет короткий период полураспада (8,04 сут) с выделением р-частиц, проникающая способность которых составляет 0,5—2 мм, и у-лучей. Терапевтический эффект обусловлен именно р-излуче- нием, на долю которого приходится более 95% энергии, возникающей при распаде [15, 71].

Эпидемиологические исследования, проведенные в последние десятилетия в Европе и США, показали широкое распространение синдрома гипертиреоза в мире. Крупнейшее в Европе 20-летнее Викгемское исследование (Whickham survey) обнаружило манифестный тиреотоксикоз у 2% взрослых женщин. Распространенность данного заболевания у женщин была в 10 раз выше, чем у мужчин [63]. По данным этого исследования, умеренно су- прессированный уровень ТТГ при отсутствии каких-либо симптомов наблюдался у 2—3% всей когорты обследованных [66]. Фрамингемское кардиологическое исследование (Framingham Heart Study) выявило уровень ТТГ ниже нормы у 3,9% пациентов в возрасте 60 лет, при этом половина из них принимала препараты тиреоидных гормонов; частота манифестного тиреотоксикоза среди обследованных составила только 0,2% [57]. По данным 3- го национального исследования (Third National Health and Nutrition Survey), проведенного в США в 1988—1994 гг., манифестный тиреотоксикоз наблюдался у 0,5% взрослой популяции в возрасте от 12 до 80 лет, в то время как субклинический — в 0,8% случаев [30].

Обращает на себя внимание, что этиология тиреотоксикоза в разных странах различна. Если в странах, свободных от йодного дефицита (США, Япония), в структуре синдрома тиреотоксикоза до 95% составляет аутоиммунный (БГБ), то в странах с йодным дефицитом, к которым, по данным ВОЗ, наряду с большинством стран Европы относится и Республика Беларусь (табл. 1), основной причиной гипертиреоза в старших возрастных группах является неиммунный тиреотоксикоз (ФА ЩЖ). Относительная доля неиммунного тиреотоксикоза, по данным немецких исследователей, доходит в эндемичных районах до 60% [9].

1. J. Diez проанализировал структуру гипертиреоза в зависимости от этиологии у 313 пациентов (246 женщин и 67 мужчин) в возрасте старше 55 лет, находившихся на лечении в эндокринологическом отделении больницы La Paz (Мадрид; табл. 2) [21]. Манифестный гипертиреоз наблюдался в 53,4% случаев, а субклинический — в 46,6%.

Таблица 1

Европейские страны с йодным дефицитом (WHO, UNICEF и ICCIDD, 1999) [70]

Несмотря на то что впервые РИТ применили в середине прошлого столетия, некоторые вопросы до сих пор остаются предметом активных дискуссий [36, 41, 43]:

• доза ¹³¹1 должна быть фиксированной или расчетной;
• если расчетной, то какова должна быть доза, поглощенная ЩЖ;
• какова цель РИТ при БГБ;
• какие факторы, включая прием тиростати- ков, влияют на результаты РИТ;
• является ли РИТ приемлемой при БГБ с аутоиммунной офтальмопатией (АИО).

Отвечая на поставленные вопросы, надо отметить, что методика проведения РИТ отличается не только в разных странах, но и в разных клиниках одной и той же страны [35]. Среди специалистов есть сторонники как фиксированных (стандартных) доз [6], так и индивидуально рассчитанных для каждого пациента [18, 39].

Простота дозирования ¹³¹1 привела к широкому распространению первого варианта его назначения, особенно в англоязычных странах. Многие авторы предлагают фиксированные активности ¹³¹1 в МБк - 200, 400, 600 и 800 [25, 38] или в мКи - 5, 10, 15 и 20 (1 мКи = 37 МБк) [17, 51, 59]. Недостатком этого варианта является назначение паци- енту слишком малых активностей или необоснованно больших, что приводит к высокой частоте рецидивов в первом случае и к повышенной лучевой нагрузке — во втором. В ФРГ РИТ без предварительной оценки захвата ¹³¹1 ЩЖ запрещена действующим законодательством в области радиационной защиты [53].

Таблица 2

Этиологическая структура гипертиреоза

Большинство европейских исследователей, особенно в немецкоговорящих странах, являются сторонниками расчетных дозиметрических методов [49, 50, 55, 58]. М. Reinhardt и соавт. проанализировали эффективность РИТ у 224 пациентов с БГБ и объемом ЩЖ до 130 мл в зависимости от реально поглощенной дозы [51]. Применяемые активности ^13|1, рассчитанные по формуле Маринелли для достижения целевой дозы 150, 200 и 300 Гр, составили 185—2220 МБк. Оценку результатов проводили через 15 ± 9 мес. Выявлена значимая зависимость результатов РИТ от дозы изотопа: частота гипотиреоза увеличивалась с 27,4 до 67,7% при использовании дозы от 150 до 400 Гр соответственно. Объем ЩЖ до РИТ оказался предиктором ее результатов. Авторы полагают, что целевая доза 250 Гр является необходимой для достижения гипотиреоза в течение одного года после РИТ БГБ с объемом ЩЖ до 40 мл, причем пациенты с большим объемом ЩЖ нуждаются в более высоких целевых дозах ¹³¹1.

Для РИТ доброкачественных заболеваний ЩЖ используются 2 дозовые концепции: функционально-оптимизированная и аблативная. Н. Schicha и М. Dietlein, анализируя оригинальные работы европейских авторов, пришли к выводу, что если при РИТ ФА можно достигнуть хороших результатов лечения при низкой частоте гипотиреоза (функционально-оптимизированная концепция), то при терапии БГБ успеху лечения сопутствует высокая частота гипотиреоза (аблативная концепция) (см. рисунок) [58].

Таким образом, функционально-оптимизированная концепция применима для лечения ФА ЩЖ, в то время как аблативная концепция используется для РИТ БГБ. В некоторых случаях БГБ с низким риском рецидива рекомендуется следовать функционально-оптимизированной концепции с целевой дозой 150 Гр [20].

Таблица 3

Дозовые концепции лечения мультифокальной и диссеминированной ФА

1. S. Dunkelmann и соавт., а также М. Reinhardt и соавт. предлагают для лечения мультифокальной и диссеминированной ФА использовать довольно высокие дозовые режимы (150, 200, 250 и 300 Гр) с учетом исходного захвата "ТГс в супрессивных условиях (табл. 3) [24, 52]. При этом рецидив гипертиреоза наблюдался у 8,5% [24] и 1,1 % [52] больных, а частоту гипотиреоза удалось снизить до 0,9—1%.

К. Ikekubo и соавт. изучали применение РИТ при БГБ в Японии. С этой целью были разосланы анкеты в 1246 клиник, из которых 1097 (88%) ответили на вопросы анкеты. Было установлено, что РИТ БГБ проводится в 121 клинике из всех опрошенных, причем в течение 1998—2001 гг. наблюдалось ежегодное увеличение числа проведенных РИТ пациентам с БГБ — с 1740 до 2484 за весь период наблюдения [33].

Показаниями к лечению ^,3|1 были побочные эффекты тиростатической терапии, рецидивы гипертиреоза после оперативного лечения или РИТ, длительное применение тиреостатических препаратов. До 93% респондентов применяемую дозу изотопа рассчитывали на основе захвата ¹³¹1 и объема ЩЖ, 48% опрошенных рассчитывали также поглощенную дозу, определяя эффективный период полувыведения. Тиреостатическую терапию до РИТ применяли 70% респондентов, после РИТ — 34%. Пациентам назначали диету с низким содержанием йода в течение 1 нед (46%) или 2 нед (47%) до РИТ.

Н. Jonsson и S. Mattsson, анализируя протоколы проведения РИТ у 187 пациентов с БГБ, обнаружили, что во многих клиниках Швеции применяемая доза ¹³¹1 далека от оптимальной и часто необоснованно высока, а это не только приводит к повышенной лучевой нагрузке на пациента и окружающих, но и удлиняет сроки госпитализации, тем самым увеличивая стоимость лечения [35]. Авторы призывают к расчету индивидуальной терапевтической дозы ^13|1 с использованием радиойодтеста.

Изучая риск рецидива БГБ на фоне тиреостати- ческой терапии (табл. 4), исследователи пришли к выводу, что около 60—70% больных БГБ имеют высокий риск (> 70%) и только 10—20% — низкий риск (< 30%) рецидива [5, 19, 47, 67].

Риск рецидива после завершения медикаментозной терапии ФА составляет 80—90% [54]. М. Di- etlein и Н. Schicha считают, что РИТ может применяться для лечения гипертиреоза в 90% случаев, рекомендуя этот метод лечения в качестве терапии первого выбора у больных БГБ, имеющих высокий риск рецидива [19].

Исследователи продолжают искать новые пути оптимизации методики проведения РИТ и предикторы ее эффективности. Некоторые авторы назначают для повышения эффективности РИТ при ФА рекомбинантный человеческий ТТГ, однократное введение которого в низкой дозе (0,01—0,03 мг) повышает максимальный захват ¹³¹1 ЩЖ за 24 ч в 2 раза, тем самым увеличивая поглощенную дозу [32]. В результате применения рекомбинантного человеческого ТТГ в дозах 0,3 и 0,9 мг на фоне приема 30 мКи (1110 МБк) ^|3'1 у 16 пациентов с мультифокальной ФА и с многоузловым нетоксическим зобом, имеющих симптомы компрессии, D. Duick и Н. Baskin наблюдали уменьшение объема ЩЖ на 30—40% в течение 3—7 мес [23]. L. Kapucu и соавт. рекомендуют накануне РИТ принимать диуретики (фуросемид 40 мг в день в течение 5 сут), которые более эффективны для повышения захвата ¹³¹1, чем 2-недельная низкойодная диета [37]. М. Walter и соавт., вопреки существующему мнению, обнаружили обратную корреляционную зависимость между захватом ¹³¹1 ЩЖ и эффективностью РИТ [68]. При анализе результатов лечения 229 пациентов с ФА и БГБ через 18 мес после РИТ они наблюдали более высокую частоту успешных результатов у лиц с низким захватом ¹³¹1 (92%) по сравнению с лицами, имевшими высокий захват ¹³Т (57%).

В литературе опубликованы противоречивые данные о влиянии тиреостатиков на результаты РИТ. Одни авторы считают, что тиреостатические препараты оказывают радиопротекторное действие и ухудшают терапевтический эффект РИТ при БГБ, снижая поглощенную дозу ^13|1 [54, 56, 64]. Это происходит вследствие влияния тиреостатиков на биокинетику йода за счет снижения эффективного периода полувыведения и максимального захвата изотопа ЩЖ [44]. D. Мока и соавт. предлагают нивелировать радиопротекторный эффект тиреостатиков приемом неактивного ^|271 в течение 2—3 дней после РИТ [48]. Другие специалисты не обнаружили влияния сопутствующей тиреостатической терапии на результаты РИТ при БГБ, в то время как при ФА наблюдали негативное действие [40]. Многие исследователи считают, что тиреостатики не ухудшают эффект РИТ, если их отменяют за 2 сут [65], 4 сут [7] или 6 сут 117] до РИТ. Это касается карбимазола или метимазола, а также β-блокаторов[17], но так как пропилтиоурацил обладает пролонгированным радиопротекторным действием, отменять его следует за 2 нед до РИТ [28, 34, 64].

Таблица 4

Риск рецидива БГБ при использовании тиреостатической терапии

Вопрос о связи АИО при БГБ с РИТ не менее дискутабелен [13, 46], поскольку АИО может развиваться как до появления симптомов гипертиро- за, так и после проведения РИТ [44]. V. Stridama и

1. DeGroot, изучая результаты лечения 537 пациентов с гипертиреозом, не обнаружили существенной разницы ни в частоте возникновения АИО после тиреостатической терапии (7%), тиреоидэктомии (7%) или РИТ (5%), ни в частоте прогрессирования имевшейся до лечения АИО, которая хотя и была выше, но не зависела от вида проведенного лечения — 19, 19 и 23% соответственно [60]. Иного мнения придерживаются L. Tallstedt и соавт., сообщившие, что частота возникновения или прогрессирования АИО при БГБ сопоставима после тиреостатической терапии (10%) или тиреоидэктомии (16%), но значительно выше после РИТ (33%) [61]. Y. Abe и соавт. после РИТ наблюдали прогрессирование АИО только у 7 (10%) пациентов, улучшение течения — у 2 (3%) и отсутствие изменений — у 58 (87%) из 67 больных БГБ [4]. В то же время Р. Manso и соавт. не обнаружили ухудшения течения АИО ни у одного из 22 пациентов с БГБ, получивших лечение ¹³Ч [45]. L. Bartalena и соавт. в проспективном рандомизированном контролируемом исследовании выявили у 23 из 150 больных БГБ после РИТ прогрессирование АИО, которое носило транзиторный характер у 15 и постоянный — у 8

• . Однако у больных, которым РИТ проводилась на фоне глюкокортикоидной терапии, не только не наблюдалось активации процессов органоспецифической аутоагрессии, но и в большинстве случаев улучшалось течение АИО.

Учеными идентифицированы факторы риска прогрессирования и обострения АИО после РИТ: наличие АИО до проведения РИТ [11], курение

• , высокий уровень антител к рТТГ [37], высокий уровень тироидных гормонов до лечения [61], своевременно не диагностированный гипотиреоз после РИТ [62].

1. L. Bartalena и соавт. после РИТ обнаружили утяжеление АИО у 17 (24%) из 72 больных и ее развитие только у 6 (8%) из 78 больных БГБ. Что касается курящих, то у них риск прогрессирования АИО выше (23%), чем у некурящих (6%) [12].

Специалисты считают, что если перед проведением РИТ у пациентов нет симптомов АИО, а также отсутствуют факторы ее риска, например курение, то глюкокортикоиды во время РИТ с профилактической целью можно не назначать [10]. Другая тактика, включающая высокие дозы глюкокортикоидов (1—1,5 мг на 1 кг массы тела в сутки), применяется при тяжелых формах АИО. Вместе с тем риск обострения и АИО после РИТ не должен использоваться в качестве аргумента против проведения РИТ [16].

Возможность проведения РИТ в амбулаторных условиях зависит от национального законодательства в области радиационной защиты, которое широко варьирует от либерального до консервативного в разных странах мира. Так, в США и Италии максимальная терапевтическая активность ¹³¹1, разрешенная к применению в амбулаторных условиях, достигает 1110 МБк, в большинстве стран Европы она колеблется от 740 до 185 МБк, а в Германии проведение амбулаторной РИТ вообще запрещено [14, 15] (табл. 5).

Таблица 5

Уровни максимальной терапевтической активности в амбулаторных условиях

В соответствии с немецким законодательством, минимальное время нахождения в стационарных условиях после приема ¹³¹1 не должно быть менее 48 ч [53], что позволяет контролировать выделение изотопа в окружающую среду, а также использовать преимущества точных дозиметрических методов расчета дозы ¹³¹1.

В связи с тем, что назначение при БГБ относительно малых активностей ^|3Ч (исходя из расчетной поглощенной дозы 100—200 Гр) сопровождается высоким риском рецидива тиреотоксикоза, оптимальной целью РИТ при БГБ является разрушение ткани ЩЖ и достижение стойкого гипотиреоза, а при ФА — либо эутиреоза, либо гипотиреоза [3]. Таким образом, гипотиреоз, по современным представлениям, не рассматривается как осложнение РИТ, а принципы заместительной терапии всесторонне освещены в литературе [1, 2].

Что касается канцерогенного эффекта ¹³Ч, то недавно проведенные ретроспективные исследования больших контингентов больных в США (и = 35593), Швеции (и = 10552) и Италии (и = 6647) не обнаружили увеличения смертности от злокачественных новообразований, а также повышения частоты рака ЩЖ у лиц, которые получили лечение радиоактивным йодом по поводу доброкачественных заболеваний ЩЖ в периоды 1946—1964, 1950—1975, 1970—1997 гг. соответственно [8, 31, 54]. Интересные данные представили С. Read и соавт., которые за 36 лет наблюдения 116 пациентов с БГБ, получивших лечение ¹³Ч в возрасте от 3 до 20 лет, не выявили ни одного случая рака или лейкоза. В ходе мониторирования данной группы больных у забеременевших женщин не регистрировалось выкидышей, не было отмечено и врожденных аномалий у рожденных от них детей [49].