Постпрандиальная липемия и инсулинемия у женщин с ожирением и желчно-каменной болезнью

Несмотря на то что ожирение считается доказанным фактором риска холестеринового холелитиаза, многие вопросы литогенеза при данной патологии остаются открытыми. Новый взгляд на проблему желчно-каменной болезни (ЖКБ) открывает высказанное предположение о наличии непосредственной связи метаболического инсулинорезистентного синдрома (МИС) при ожирении с развитием холелитиаза [5, 8].

Существует мнение о доминирующем влиянии на формирование холестеринового холелитиаза гипертриглицеридемии в сочетании с ги- поальфахолестеринемией [1, 3, 7, 10], т. е. варианта дислипидемий (ДЛП), типичного для МИС. Вместе с тем данные многочисленных работ, в которых исследуются показатели липидного спектра крови в состоянии натощак при ЖКБ, крайне неоднозначны. Имеются противоречивые сообщения об уровнях базальной инсулине- мии у больных холелитиазом [6, 9]. До настоящего времени не проводились исследования постпрандиальных изменений уровней липиде- мии и инсулина крови при ЖКБ.

Цель настоящего исследования заключалась в выявлении особенностей метаболических нарушений, включающих характер распределения жировой ткани (ЖТ) в организме, изменения базальных и постпрандиальных уровней основных липидов и инсулина сыворотки крови у больных ЖКБ женщин при ожирении и без него.

Материалы и методы

Обследовано 95 женщин, которые были разделены на 3 группы: 1-я группа — 41 больная ЖКБ и ожирением различной степени выраженности (ИМТ 31,6 ± 0,65 кг/м²); 2-я группа — 20 больных ЖКБ с нормальной массой тела (ИМТ 22,3 ± 0,34 кг/м²); 3-я группа — 34 пациентки с избыточной массой тела или ожирением без признаков холелитиаза (ИМТ 32,9 ± 0,95 кг/м²). Средний возраст обследованных не различался достоверно во всех 3 перечисленных группах и составил 45,2 ± 1,22, 42,5 ± 1,75 и 41,9 ± 1,65 года соответственно.

С целью определения характера распределения абдоминальной АЖТ всем обследованным проводили компьютерную томографию (КТ) на томографе "Sitek-2000i" ("General Electric"). Сканирование выполняли на двух уровнях — между IV и V пояс- ⁴        ничным позвонком (L_1V—Ly) и на уровне располо

жения желчного пузыря. Определяли площади, занимаемые общей АЖТ (ОАЖТ), висцеральной и подкожной ЖТ (ВЖТ и ПЖТ). Рассчитывали относительную величину, характеризующую площадь, занимаемую ВЖТ, в сравнении с площадью ОАЖТ, по формуле

Доля площади ВЖТ (в %) = площадь ВЖТ (в см²/площадь ОАЖТ (в см² - 100%).

Применена методика стандартной пищевой жировой нагрузки (ПЖН, Patsch J. R., 1992) с забором крови из локтевой вены натощак, а также через 3 и 9 ч после одномоментного приема жировой эмульсии (20% сливки из расчета 130 г жира на 2 м² поверхности тела). В ходе ПЖН определяли содержание основных липидов: общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и иммунореактивного инсулина (ПРИ) плазмы. Уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) рассчитывался по формуле

ХС ЛПНП = ХС - ХС ЛПВП - ТГ • 0,45.

Концентрацию ИРИ измеряли методом элек- трохимиолюминесцентного иммуноанализа на аппарате "Cobas mira plus" производства компании "Hoffman La Roche" (Швейцария) с помощью на- ,  боров антисывороток "ECLIA". Значения базаль

ной концентрации ИРИ от 2,6 до 24,9 мкЕД/мл принимали за нормальные. Для косвенной оценки степени нарушения чувствительности тканей к инсулину рассчитывались индексы НОМА по формулам

НОМА, = базальная концентрация ИРИ • уровень глюкозы в состоянии натощак/22,5,

НОМА₂ = 20 • базальную концентрацию ИРИ/ уровень глюкозы в состоянии натощак — 3,5.

Математическую обработку результатов исследования проводили с помощью пакета прикладных программ Statistica for Windows (версия 6.0, StatSoft Inc.). Количественные данные представлены в виде средних арифметических значений и ошибки среднего (71/ ± т), использовали критерий %². Достоверность различий оценивали по /-критерию Стью- дента для зависимых и независимых выборок, а также с помощью критерия Вилкоксона для зависимых выборок и двухвыборочным критерием Колмогорова—Смирнова для независимых выборок. Для всех видов анализа уровень значимости считали достоверным при р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

До настоящего времени не проводили работ по изучению степени накопления и характера распределения ЖТ в организме больных ЖКБ с помощью КТ. Метод КТ позволяет визуализировать и измерить величину жировых депо различной локализации, в том числе АЖТ, как подкожной, так и висцеральной. В своем исследовании, кроме традиционного уровня L_[V— Ly, мы впервые использовали томографические срезы, полученные на уровне локализации желчного пузыря, которые определялись индивидуально в каждом конкретном случае (табл. 1). В результате у женщин 1-й группы было зарегистрировано достоверное (р < 0,01) преобладание площади ВЖТ на уровне расположения желчного пузыря по сравнению с остальными обследованными. Важно отметить, что на данном уровне не было обнаружено достоверных различий в величинах площадей ВЖТ между пациентками

• й и 3-й групп. Кроме того, средние величины процентной доли площади ВЖТ от площади всей АЖТ у больных холелитиазом независимо от наличия или отсутствия ожирения превышали (р < 0,001) соответствующие показатели женщин
• й группы. Причем эта закономерность наблюдалась на обоих исследованных уровнях, но была более заметной на уровне расположения желчного пузыря.

Таким образом, результаты КТ убедительно показали, что накопление АЖТ у больных холелитиазом независимо от массы тела обусловлено аккумуляцией жира преимущественно в висцеральных (оментальных и мезентериальных) депо внутри брюшной полости.

Таблица 2

Результаты определения уровней (в ммоль/л) основных липидов сыворотки крови в состоянии натощак в обследованных группах (М± т)

Примечание. * — р < 0,01, ** — р < 0,001 по сравнению с 1-й группой; ° — р < 0,001 по сравнению со 2-й группой.

При исследовании липидного спектра сыворотки крови в состоянии натощак ДЛП того или иного типа были выявлены у 90 из 95 обследованных. При сравнении средних показателей базальных уровней основных липидов сыворотки (табл. 2) мы установили, что больные 1-й группы имели более высокие (р < 0,05) уровни ХС ЛПНП и более низкие уровни ХС ЛПВП (р < 0,001) по сравнению с больными 3-й группы. Средние значения тригли- церидемии имели достоверные различия (р < 0,05) только между 1-й и 2-й группами, не различаясь с показателями больных 3-й группы.

Более яркую картину характера ДЛП продемонстрировал анализ индивидуальных фоновых показателей липидного спектра крови. При этом у женщин 1-й группы патологические изменения липидного спектра имели более выраженный характер по сравнению с больными 2-й и 3-й групп. Так, гипо- альфахолестеринемия и повышенные концентрации ХС ЛПНП наблюдали у больных 1-й и 2-й групп достоверно чаще (у² = 5,28; р < 0,05 и X² = 4,20; р < 0,05 соответственно), чем у пациенток 3-й группы. Гиперхолестеринемия была выявлена у 75,6%, а гипертриглицеридемия — у 58,6% женщин 1-й группы.

Представляет интерес тот факт, что у большинства (75%) больных 2-й группы отмечалась гипо- альфахолестеринемия, объяснить которую достаточно сложно. При анализе анамнестических данных мы выяснили, что 9 (45%) из 20 обследованных данной группы имели вредную привычку табакокурения (средняя продолжительность — 10,2 ± 3,58 года, количество выкуриваемых за сутки сигарет — 8,1 ± 1,47 штуки). Известно, что никотин способствует снижению в крови уровня ан- тиатерогенных фракций липопротеидов, которыми и являются ЛПВП. Возможно, этим и объясняется выявленная у наших пациенток гипоальфахолесте- ринемия.

Высокая частота выявления гипоальфахолесте- ринемии у больных ЖКБ независимо от наличия или отсутствия у них ожирения согласуется с результатами ряда исследований [1, 3, 7, 10], в которых низкий уровень ХС ЛПВП ассоциируется с риском развития ЖКБ, однако чаще при сочетании с гипертриглицеридемией.

Большинство (83,3%) обследованных имели комбинированные варианты ДЛП. Причем наиболее часто отмечалось комбинированное нарушение липидного спектра, включавшее одновременное наличие гиперхолестеринемии, повышенных уровней ТГ, ХС ЛПНП и гипоальфахолестеринемию. Среди больных 1-й группы указанный вариант ДЛП наблюдался примерно в 2 раза чаще (в 46,3% случаев) по сравнению с остальными обследованными — у 20 % больных 2-й группы (у² = 3,97, р < 0,05) и у 23,5% — 3-й группы (%² = 4,20, р < 0,05).

Обнаруженные изменения липидного спектра крови мы связываем с выявленным в организме больных ЖКБ избыточным накоплением ВЖТ, что было описано выше. При этом наличие высоких фоновых уровней холестериннесущих липопротеидных частиц может быть обусловлено повышенным содержанием их предшественников — липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и усиленным преобразованием ЛПОНП в ЛПНП вследствие снижения функциональной активности липопротеидлипазы в условиях инсулинорези- стентности и сохраненной активности печеночной триглицеридлипазы. Другой причиной может быть снижение функции или уменьшение количества рецепторов к ЛПНП на мембранах гепатоцитов и нарушение элиминации из кровотока холестериннесущих частиц печенью. Кроме того, к гиперхолестеринемии может приводить и недостаточная скорость окисления ХС в желчные кислоты.

В последние годы многие исследователи придают большое значение изучению концентраций основных липидов, липопротеидов и гормонов, регулирующих липидный обмен не только в условиях натощак, но и при проведении специальных нагрузочных тестов, которые более точно отражают динамическое состояние метаболических процессов в постпрандиальном состоянии, в котором человек проводит большую часть своей жизни.

Уже сложилось представление об определенной реакции основных показателей липидного спектра сыворотки крови в ответ на ПЖН в группе здоровых лиц. Эта реакция характеризуется увеличением содержания ТГ через 3 ч и снижением их уровня до исходного и даже ниже через 9 ч после ПЖН, что говорит об активном липолизе триглицеридобога- щенных частиц [2, 4]. Кроме того, наблюдается увеличение основного транспортного белка ЛПВП— аполипопротеина А-1 через 3—9 ч после жировой нагрузки [2]. Данная ситуация характеризует высокую толерантность к ПЖН.

Таблица 3

Результаты определения уровней (в ммоль/л) основных липидов сыворотки крови при проведении ПЖН в обследованных группах (М± т)

Примечание. * — р < 0,01; ** — р < 0,001 по сравнению с фоновым уровнем.

Таблица 4

Результаты исследования уровней ИРИ (в мкЕД/мл) при проведении ПЖН в обследованных группах (М ± т)

Примечание. * — р < 0,05, ** — р < 0,01 по сравнению с группой А; ° — р < 0,05, ” — р < 0,001 по сравнению с фоновым уровнем; ^л — р < 0,01 по сравнению с уровнем 3-го часа.

В нашем исследовании в ходе проведения ПЖН ни в одной из обследованных групп мы не встретили полностью адекватной реакции на прием экзогенного жира (табл. 3).

В группах больных ЖКБ как при наличии,, так и при отсутствии признаков общего ожирения обнаружено нарушение толерантности к пищевому жиру, проявлявшееся длительной гипертриглицеридемией и отсутствием повышения уровня ХС ЛПВП в ходе исследования. У больных 2-й группы постпрандиальная липемия усугублялась нарастанием изменений в холестериновом пуле, что проявлялось достоверным (р < 0,01) повышением уровней общего ХС и ХС ЛПНП при выполнении ПЖН.

В 3-й группе у пациенток отсутствовал главный признак нарушения толерантности к экзогенному жиру — длительная постпрандиальная гипертриглицеридемия. Достоверных изменений концентрации ХС ЛПВП в данной группе зарегистрировано не было.

"Качественные" различия постпрандиальной липидемии между группами, а также обнаружение наиболее выраженных нарушений толерантности к пищевому жиру у лиц без признаков общего ожирения подтверждают концепцию особой метаболической значимости ВЖТ для развития ДЛП.

Наряду с изучением реакции со стороны основных липидов плазмы на прием пищевого жира мы впервые исследовали уровни ИРИ в ходе проведения ПЖН у больных ЖКБ. Для исключения известного влияния ожирения на уровни инсулинемии были сформированы группы женщин, масса тела которых приближалась к идеальной: из пациенток 2-й группы была сформирована группа А, которую составили 10 женщин, страдавших ЖКБ (ИМТ = 22,4 ± 0,49 кг/м²); дополнительно была сформирована группа сравнения (группа В), в которую вошли 13 здоровых женщин, также не имевших избыточной массы тела (ИМТ = 21,9 ± 1,58 кг/м²).

Практически у всех женщин групп А и В концентрации инсулина, определенные в базальном состоянии, находились в пределах допустимых нормальных значений. Только у 1 пациентки из группы А была выявлена базальная гиперинсули- немия — 31,25 мкЕД/мл. При анализе средних значений уровней ИРИ, определенных в состоянии натощак, мы установили, что, несмотря на отсутствие абсолютной гиперинсулинемии, базальные уровни ИРИ у пациенток в группе А были выше (р < 0,01) по сравнению с группой здоровых лиц (табл. 4).

Следует отметить, что все пациентки с ЖКБ имели признаки преимущественного накопления ЖТ в висцеральных интраабдоминальных депо, доказанные методом КТ. Мы полагаем, что именно с висцеральным перераспределением ЖТ могли быть связаны более высокие показатели базальной инсулинемии у этих больных.

При расчете глюкозоинсулиновых индексов НОМА было установлено, что в группе больных холелитиазом средние величины индекса НОМА], характеризующего выраженность тканевой инсулин- резистентности, были выше (р < 0,01), чем в группе здоровых лиц (3,8 ± 0,73 и 1,1 ± 0,06 соответственно), а индекса НОМА₂, отражающего степень секреторной недостаточности р-клеток поджелудочной железы — ниже (р < 0,001), чем в группе сравнения (155,6 ± 20,13 и 393,3 ± 11,7 соответственно), что косвенно свидетельствует о наличии инсулинрезистентного состояния у больных ЖКБ даже при отсутствии общего ожирения.

Выявленная реакция ИРИ на прием жировой эмульсии у здоровых лиц характеризовалась подъемом уровней ИРИ к 3-му часу исследования (р < 0,001) и своевременной "нормализацией" инсулинемии к 9-му часу. У больных холелитиазом через 3 ч после приема жировой эмульсии не происходило достоверного повышения концентрации ИРИ, но к 9-му часу исследования уровень ИРИ значительно снижался, что мы связываем с сохраненной реакцией организма на состояние голода. Отмеченное отсутствие повышения уровней ИРИ после приема жировой эмульсии совпадает с концепцией феномена "липотоксичности" (Sako У. и соавт., 1998), когда хроническое наличие избытка свободных жирных кислот и триглицеридобогащенных липопротеидных частиц при сохраненной способности к липолизу в условиях висцерального ожирения и инсу- линорезистентности приводит к подавлению секреции инсулина и даже угнетает синтез проинсулина в р-клетках островкового аппарата поджелудочной железы в постпрандиальном состоянии.

Выводы

1. Методом КТ у женщин, страдающих холелитиазом, как при ожирении, так и без него обнаружено нарушение распределения ЖТ с преимущественной аккумуляцией жира в висцеральных интраабдоминальных жировых депо.
2. Выявлено нарушение толерантности к пищевому жиру, проявляющееся длительной постпрандиальной гипертриглицеридемией и отсутствием увеличения уровней ХС ЛПВП, у больных ЖКБ женщин независимо от наличия или отсутствия общего ожирения.
3. Установлено, что у женщин с нормальной массой тела, страдающих холелитиазом, имеют место относительная базальная гиперинсулинемия, косвенные признаки инсулинорезистентного состояния, а также нарушение инсулиновой реакции на прием экзогенного жира.