Диагностика инсулинорезистентности у детей и подростков

В развитых странах мира до 15% детей и подростков страдают ожирением, кроме того, у 25% обследованных выявляется избыточная масса тела [13]. По данным скрининговых исследований, в Российской Федерации ожирение имеют 5,5% детей, проживающих в сельской местности, и 8,5% детей — в городской [1].

Высокая распространенность ожирения у детей является одним из факторов, способствующих увеличению частоты развития метаболического синдрома и связанных с ним заболеваний. Ключевую роль в развитии метаболического синдрома, как у детей, так и у взрослых, играет инсулинорезистентность (ИР) — нарушение биологического действия инсулина и реакции на него инсулинчувствительных тканей на пре-, пост- и рецепторном уровнях,

‘Доложено на Всероссийской конференции по детской эндокринологии "Достижения науки в практику детской эндокринологии".

приводящее к хроническим метаболическим изменениям и сопровождающееся на первых этапах компенсаторной гиперинсулинемией. Распространенность ИР у взрослых с избыточной массой тела достигает 20—25% [5], частота встречаемости данного синдрома у детей изучена недостаточно.

"Золотым стандартом" диагностики ИР являются эугликемический и гипергликемический клэмп, а также внутривенный глюкозотолерантный тест с частыми заборами крови (ВГТТЧЗК), оцениваемый с помощью минимальной модели Бергмана

Индексы ИР

Примечание. Г — глюкоза. ИРИ₀, Г_о — показатели натощак; ИРИ_ср, Г_ср — средние значения.

• . Данные методы были разработаны в группах взрослых пациентов с различными нарушениями углеводного обмена, однако существуют и модифицированные протоколы для проведения подобных исследований у детей [4, 14]. К сожалению, эти тесты в повседневной практике не применяются, так как они весьма продолжительны, дорогостоящи и инвазивны, требуют специально обученного медицинского персонала и сложной статистической обработки результатов. Для упрощения диагностики ИР в течение многих лет ведется поиск всевозможных расчетных индексов, вычисляемых по концентрации иммунореактивного инсулина (ИРИ) и глюкозы натощак. Наиболее популярные на сегодняшний день индексы ИР приведены в таблице. HOMA-IR — наиболее часто применяемый индекс ИР, который вычисляется по методу НОМА (Homeostasis model assessment — оценка гомеостатической модели), представляет собой произведение концентраций глюкозы и ИРИ, деленное на 22,5 [12]. Второй по популярности индекс ИР — индекс Саго, именуемый так по фамилии автора
• , вычисляется как отношение уровня глюкозы к уровню ИРИ. Третьим по частоте применения является индекс QUICKI (Quantitative insulin sensitivity check index — индекс количественной оценки инсулиновой чувствительности), рассчитываемый как сумма логарифмов концентраций глюкозы и ИРИ в минус первой степени [8]. Все эти математические формулы разработаны эмпирически, в разных исследованиях неоднократно продемонстрирована высокая корреляция их значений у взрослых пациентов с результатами клэмп и ВГТТЧЗК.

Работ по изучению данных индексов у детей немного. Исследования последних лет продемонстрировали высокую корреляцию показателей НОМА, Саго и QUICKI с результатами клэмп и ВГТТЧЗК у детей как в допубертатном возрасте, так и в период полового созревания [4], что позволяет использовать эти методы в данной возрастной группе. Последние годы предпринимаются попытки разработки нормативов, адаптированных для детей и подростков, которыми можно было бы руководствоваться в повседневной практике. Например, 20 лет назад, когда впервые был предложен метод HOMA-IR, считалось, что значение этого показателя у "идеального" здорового взрослого человека должно стремиться к 1 [12]. Позднее понятие нормы было расширено до 2,5 [15], а в одной из последних работ показано, что у детей и подростков следует подозревать ИР, если значение этого индекса более 3,2 [9]. В отличие от HOMA-IR пересмотр значения индекса Саго в последнее время не предлагался; считается, что при ИР он не должен превышать 0,3 [3].

Несмотря на это, невозможность стандартизации нормативов с учетом возраста, пола и стадии пубертата остается основной проблемой, с которой сталкиваются исследователи при использовании этих методов у детей. Например, известно, что половое развитие сопровождается снижением инсулиновой чувствительности и как следствие — формированием так называемой пубертатной ИР, а также повышением уровней глюкозы и ИРИ [6]. Отмечено также, что уровень ИРИ в норме выше у девочек по сравнению с мальчиками того же возраста, нарастание ИРИ с годами и с увеличением массы тела наблюдается независимо от пола и достигает своего пика в середине полового развития, а к совершеннолетию наблюдается стабилизация этого показателя и половые различия нивелируются [10] (см. рисунок). На основании этого наблюдения считается, что в отличие от истинной ИР пубертатная не требует терапии и исчезает на поздних этапах полового развития самостоятельно. Здесь следует отметить, что истинная гиперинсулинемическая ИР в отличие от пубертатной не зависит от пола пациента и стадии полового развития [14, 15].

Еще одна проблема диагностики ИР — вариабельность тощаковых значений ИРИ у одного и того же пациента [4, 15]. Считается, что подобные отклонения могут быть обусловлены использованием различных лабораторных тест-систем [7]. Кроме того, к неправильному определению ИРИ могут приводить такие погрешности в заборе крови, как гемолиз [15]. Изменению показателей ИРИ могут способствовать отклонения во временном графике (например, забор проб крови ранее чем через 10 ч после еды или на фоне очень длительного голодания). С учетом взаимосвязи инсулиновой секреции и контринсулярных гормонов выдвигаются предположения о зависимости концентрации ИРИ от времени забора крови [7].

Однако даже точное соблюдение всех этих рекомендаций не позволяет избежать индивидуальных отклонений концентрации ИРИ. Подобные колебания большинство авторов объясняют пульсовым характером инсулиновой секреции [4, 15]. Для оптимизации методов диагностики гиперинсулинемии и ИР рекомендуется определение ИРИ в утреннее время натощак в нескольких точках. В публикациях последних лет предлагается, например, проводить взятие крови трижды с интервалами 5 или 10 мин [4, 15]. В подобных случаях проводится определение среднего арифметического значения ИРИ натощак, а по этому показателю вычисляется индекс ИР.

При получении спорных результатов показателей ИРИ натощак необходимо проведение орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ), в ходе которого измерение уровней глюкозы и ИРИ проводится натощак, а также через 30, 60, 90 и 120 мин после нагрузки глюкозой из расчета 1,75 г/кг, но не более 75 г. Для оценки ОГТТ наиболее достоверным считается индекс Matsuda (см. таблицу), вычисляемый как частное от деления 10 000 на квадратный корень произведения показателей ИРИ и глюкозы натощак и средних значений глюкозы и ИРИ в ходе ОГТТ [11]. Причем для детского возраста доказана наиболее высокая корреляция этого индекса с результатами клэмп и ВГТТЧЗК [11], а следовательно, его большая значимость по сравнению с индексами, определяемыми по уровню ИРИ натощак. Кроме того, определены критерии оценки ИР по результатам этого теста у детей и подростков [16], что позволяет использовать его в повседневной практике.

На основании изложенного выше можно сформулировать ряд рекомендаций по методам исследования ИР у пациентов с ожирением. Так как уровни ИРИ натощак в крови одного и того же пациента могут значительно колебаться, для уменьшения различий необходимо соблюдение условий исследования образцов крови (стандартный период голодания и физической активности, отсутствие гемолиза, использование стандартных тест-систем). Кроме этого, для индивидуальной оценки показателей каждого пациента необходимо вычисление средних арифметических значений ИРИ и глюкозы по результатам анализов 2—3 образцов крови. Подобная методика позволяет использовать только базальные показатели ИРИ и глюкозы для скринингового обследования пациентов. Оценку этих показателей целесообразно проводить, ориентируясь на половозрастные особенности показателя ИРИ, с обязательным вычислением индексов ИР.

В спорных случаях для уточнения диагноза пациента и прогноза его состояния необходимо проведение ОГТТ с вычислением индекса Matsuda.

Пациенты с пограничными значениями индексов ИР, особенно в период полового созревания, требуют дополнительного обследования и дальнейшего наблюдения в динамике.

Динамически меняющийся характер инсулиновой секреции и зависимость инсулиновой чувствительности от возраста пациента и стадии его полового развития могут являться причиной существенных погрешностей в оценке распространенности и выраженности ИР. Для уточнения прогноза развития ИР у пациентов с дебютом данного синдрома в детском и подростковом возрасте необходимы продолжительные динамические исследования.