Роль гомоцистеина в патогенезе сосудистых осложнений при сахарном диабете 2-го типа

Гомоцистеин (ГЦ) — это серосодержащая аминокислота, которая является промежуточным продуктом обмена аминокислот метионина и цистеина. Умеренно выраженная гипергомоцистеинемия (ГГЦ) по данным ряда исследований — фактор риска развития ангиопатии, как у больных сахарным диабетом (СД), так и у лиц с нормальной толерантностью к глюкозе.

Известно, что у больных СД 2-го типа умеренная ГГЦ отмечается в 31—39% случаев и ассоциирована с развитием макроангиопатии и артериальной гипертензии (АГ) [2—4, 14]. Результаты исследований, посвященных роли ГЦ в развитии микроангиопатии, неоднозначны. Многие ученые отмечали прямую связь ГГЦ с формированием диабетической нефропатии (ДН) [5, 6, 9]. Повышенный уровень ГЦ, вероятно, является одной из причин развития сердечно-сосудистых осложнений у данной группы больных. ГГЦ может также способствовать прогрессированию самой нефропатии [9]. Роль ГЦ в развитии начальных стадий нефропатии (стадии МАУ), а также его взаимосвязь с уровнем альбуминурии остаются дискуссионными [4, 6, 10, 11].

В большинстве исследований диабетическая ретинопатия (ДР) не коррелирует с уровнем ГЦ в плазме крови [15, 16]. Однако, поданным Н. С. Looker и соавт., а также S. Neugebauer и соавт., ГГЦ является фактором риска развития этого осложнения [12, 13].

Таким образом, накопленные к настоящему времени сведения указывают на то, что, возможно, ГГЦ способствует развитию диабетических ангиопатий у больных СД 2-го типа. В связи с вышеперечисленным роль ГЦ в развитии и прогрессировании сосудистых осложнений у больных СД 2-го типа требует дальнейших исследований.

В данной работе изучался уровень ГЦ у больных СД 2-го типа и его возможная роль в развитии диабетических ангиопатий.

Материалы и методы

Было обследовано 92 больных СД 2-го типа (58 женщин и 34 мужчины), средний возраст которых составил 54 ± 10 лет, длительность СД — 9 ± 6 лет. Уровень гликемического контроля оценивали по показателю гликированного гемоглобина (НЬА_|С), средняя величина которого составила 9,0 ± 4,9%. У 3% больных проводилось лечение диетотерапией, у 27% — производными сульфонилмочевины, у 20% — бигуанидами (сиофор), у 12% — комбинированной терапией и у 38% — инсулинотерапией. Критериями исключения из исследования были состояния, вызывающие выраженную ГГЦ: гипотиреоз, прием лекарственных препаратов, влияющих на уровень ГЦ, заболевания ЖКТ, приводящие к дефициту витаминов группы В и фолиевой кислоты, злокачественные образования, инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения менее 3 мес назад.

Для постановки диагноза ДР всем больным проводили детальное обследование глазного дна методом офтальмобиомикроскопии. Для выявления ДН у пациентов исследовали протеинурию в суточной моче и соотношение альбумин/креатинин в утреннем анализе мочи на приборе DCA 2000 Analyzer ("Bayer").

В зависимости от уровня ГЦ в плазме крови больных распределили на 2 группы: 1) 49 человек с уровнем ГЦ более 15 мкмоль/л; 2) 43 человека с нормальным уровнем ГЦ (5—15 мкмоль/л).

Для определения концентрации ГЦ в плазме крови использовали метод высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Уровень НЬА_)с альбумина и креатинина в моче определяли на приборе DCA 2000 Analyzer ("Bayer"). Содержание в крови мочевины, ХС, ХС ЛПВП, триглицеридов и других биохимических показателей определяли на автоанализаторе "Hitachi 727". Содержание креатинина измеряли по методу Jaffe, содержание ХС ЛПНП рассчитывали по формуле W. Fridwold. Для вычисления СКФ использовали расчетную формулу Cockroft-Gault.

Статистическую обработку данных проводили с использованием статистического пакета SPSS версии 13. Достоверность различий между сравниваемыми группами определяли с помощью /-критерия Стьюдента. Для оценки взаимосвязи группы изучаемых признаков с уровнем ГЦ в плазме крови использовали множественный регрессионный анализ. Различия считали достоверными при р < 0,05. Все средние значения в таблицах представлены в виде М ± SD, где М — среднее значение изучаемого признака, SD — среднеквадратичное отклонение.

Результаты и их обсуждение

Повышение уровня ГЦ в плазме крови было выявлено у 49 (53%) человек, при этом у 7 (8%) отмечалась ГГЦ средней степени тяжести (более 30 мкмоль/л), у 42 (45%) — умеренно выраженная ГГЦ. В табл. 1 представлены клинические характеристики больных с ГГЦ и нормогомоцистеинемией (НГЦ).

Больные с ГГЦ были старше больных с НГЦ (58 ± 8 и 48 ± 5 лет соответственно, р = 0,02), в среднем, на 7 лет. У- мужчин уровень ГЦ оказался выше, чем у женщин (21,7 ± 8,6 и 15,9 ± 5,6 мкмоль/л соответственно; р = 0,04). В представленных группах длительность СД, уровень НЬА_)С, И МТ и показатели липидного спектра крови достоверно не различались.

Таблица 1. Клинические характеристики больных с НГЦ и ГГЦ (М ± SD)

Следует отметить, что больные с ГГЦ чаще находились на инсулинотерапии (61% случаев), чем больные с НГЦ (54%). Однако статистически значимых отличий в концентрации ГЦ в плазме крови у больных, находившихся на инсулинотерапии или принимавших производные сульфонилмочевины (ПССП) (18,0 ± 7,5 и 15,9 ± 5,7 мкмоль/л соответственно; р = 0,256), не выявлено. Уровень ГЦ у пациентов, лечившихся метформином, не отличался от уровня ГЦ других больных (15,7 ± 7,0 и 17,6 ± 7,0 мкмоль/л; р = 0,586).

Макроангиопатия значительно чаще встречалась в группе больных с ГГЦ (у 70% с ГГЦ и у 21% с НГЦ; р < 0,001). Среднее значение уровня ГЦ в плазме крови у больных с макроангиопатией составило 19,7 ± 8,6 мкмоль/л, тогда как у больных без признаков макрососудистого поражения — 14 ± 6,1 мкмоль/л (р = 0,008). Заболеваемость ИБС (инфаркт миокарда, стабильная и нестабильная стенокардия) была достоверно выше в группе с ГГЦ — 16 (33%) человек, в то время как в группе с НГЦ отмечалась только у 2 (5%) (/> < 0,001). Частота развития периферической макроангиопатии была также достоверно выше в группе с ГГЦ, чем в группе с НГЦ, — 23 (47%) и 7 (16%) человек соответственно; р < 0,001.

Среди больных с ГГЦ АГ отмечалась чаще (84%), чем у больных с НГЦ (60%), кроме того, уровень ГЦ в плазме крови у пациентов с сопутствующей АГ был достоверно выше (р = 0,003), чем у лиц с нормальным АД, и составил 21,5 ± 9,1 и

• ± 6,6 мкмоль/л соответственно). Вместе с тем статистически достоверного различия в уровне ГЦ у больных, находящихся на гипотензивной терапии и без нее, не отмечено (18,8 ± 5,9 и 19,6 ± 7,6 мкмоль/л соответственно; р = 0,818).

Микроангиопатия в группе пациентов с ГГЦ развивалась чаще, чем среди больных с НГЦ. Такое осложнение, как ДН, встречалось у 36 (73%) человек с ГГЦ и только у 11 (25,5%) с НГЦ (р = 0,008). У 29 (59%) больных СД 2-го типа с ГГЦ выявлена ДР, в то время как с НГЦ — только у 18 (42%), р = 0,02.

Для выявления связи между уровнем ГЦ в плазме крови и некоторыми клиническими и лабораторными параметрами у больных СД 2-го типа был применен множественный регрессионный анализ, где в качестве зависимой детерминанты выступала концентрация ГЦ в плазме крови. Полученные данные представлены в табл. 2.

Проанализировав результаты исследования, можно прийти к заключению, что к факторам, коррелирующим с уровнем ГЦ в плазме крови, относятся показатели СКФ (0 = -0,66), уровня альбуминурии (р = 0,30), систолического АД (САД) (р = 0,34), а также возраст больных (р = 0,113).

У 53% больных СД 2-го типа концентрация ГЦ в плазме крови достигала более 15 мкмоль/л, в то время как в популяции лиц без СД, по данным литературы, — только у 7—10% [1]. Достоверной взаимосвязи уровня ГЦ с показателями углеводного, липидного обмена, а также с проводимой сахароснижающей терапией нами не отмечено.

Результаты нашего исследования подтверждают данные литературы о наличии взаимосвязи ГЦ с показателями почечной функции (СКФ и альбуминурия), подтверждая обратную корреляцию уровня ГЦ в плазме крови с СКФ и прямую — с уровнем экскреции белка. Ранее предполагалось, что уровень ГЦ в плазме крови повышается вследствие снижения фильтрационной функции почек и нарушения его выведения [3, 17]. Однако впоследствии было обнаружено, что только 1 % ГЦ выводится почками, а снижение его уровня происходит вследствие метаболизма путем реметилирования или транссульфирования [1]. Вероятно, при снижении почечной функции снижается активность ферментов, участвующих в метаболизме ГЦ. Альбуминурия также является маркером нарушений почечной функции, при которых изменяется метаболизм ГЦ.

Примечание, р — стандартизированный коэффициент множественной регрессии; уровень значимости р < 0,001.

Наши результаты подтверждают данные, что повышенный уровень ГЦ ассоциирован с высокой частотой развития макроангиопатии. ГГЦ ассоциирована как с коронарной болезнью, так и с периферической ангиопатией. С одной стороны, повышенная концентрация ГЦ в плазме крови оказывает прямое повреждающее действие на сосудистую стенку, с другой стороны, сама макроангиопатия и АГ, нарушая работу почек, могут приводить к повышению уровня ГЦ в плазме крови. Наше исследование выявило взаимосвязь ГЦ и с развитием микроангиопатии, однако ее причинно-следственный характер требует дальнейшего изучения.

Выводы

1. ГГЦ встречается у 53% больных СД 2-го типа.
2. У больных СД 2-го типа с ГГЦ признаки микро- и макроангиопатии выявляются чаще, чем у больных с НГЦ, что может указывать на роль ГЦ в развитии диабетических ангиопатий.
3. Показатели углеводного и липидного обмена, а также вид сахароснижающей терапии не оказывают влияния на уровень ГЦ.
4. Между уровнем ГЦ в плазме крови и СКФ выявляется обратная корреляция, в то время как с возрастом, уровнем альбуминурии и САД — прямая.