Оценка эффективности пульс-терапии метилпреднизолоном и комбинированной терапии преднизалоном и циклоспорином в лечении инфильтративной офтальмопатии болезни Грейвса

Инфильтративная офтальмопатия (ИО) является наиболее распространенным экстратиреоидным проявлением аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. Она встречается более чем у 50% пациентов с болезнью Грейвса, реже у пациентов с хроническим аутоиммунным тиреоидитом. Ее проявления варьируются от минимальных до тяжелой офтальмопатии, значимо снижающей качество жизни больных. Тяжелая активная офтальмопатия требует назначения иммуносупрессивной терапии. В течение многих лет препаратами выбора считаются глюкокортикоиды. Они оказывают быстрый эффект, однако при отмене терапии или уменьшении дозы высока вероятность возвращения симптомов офтальмопатии. В литературе опубликованы данные в том, что добавление к терапии циклоспорина как мощного иммуносупрессанта улучшает прогноз пациентов с ИО и снижает вероятность рецидива. Мы провели исследование, в котором сравнили эффективность монотерапии метилпреднизолоном и комбинации преднизолона и циклоспорина у больных ИО.

Материалы и методы

В исследование включили 24 пациентов с тяжелой активной офтальмопатией.

Критерии включения', возраст от 20 до 75 лет; наличие тяжелой ИО; наличие активной ИО; длительность ИО не более 24 мес; эутиреоз на фоне поддерживающей дозы антитиреоидных препаратов или без терапии в течение последних 2 мес; информированное согласие.

Критерии исключения', сопутствующие инфекционные заболевания; СД 2-го типа, декомпенсированный СД 2-го типа; артериальная гипертензия с артериальным давлением выше 160/90 мм рт. ст. на фоне гипотензивной терапии; наличие остеопороза; переломы костей в течение последнего года; психические заболевания; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения; двукратное повышение печеночных и/или панкреатических ферментов; печеночная недостаточность; почечная недостаточность; предшествующая иммуносупрессивная терапия, рентгенотерапия или хирургическое лечение офтальмопатии.

Методы исследования:

• оценка тяжести ИО;
• оценка активности ИО;
• оценка воспалительных проявлений мягких тканей орбит (подробно об указанных методах изложено ниже);
• определение уровня тиреотропного гормона (ТТГ), тиреоидных гормонов (св.Т₃, св.Т₄) электрохемолюминесцентным методом на анализаторе Access, Beckman Coulter и титра микросомальных антител в сыворотке иммуноферментным методом (Immunotech/Чехия);
• ультразвуковое исследование щитовидной железы с оценкой структуры и объема щитовидной железы на аппарате Aloka-5500, Япония;
• экзофтальмометрия на экзофтальмометре Хертеля (в норме до 18 мм при базе 100 мм), офтальмологическое обследование;
• компьютерная томография (КТ) орбит (GE Signa Infinity 1,5 Тл) с оценкой среднего диаметра экстраокулярных мышц (средний диаметр нижних, верхних, латеральных и медиальных прямых мышц);

— A-mode ультрасонография с определением рефлексивности экстраокулярных мышц на аппарате NIDEK 3300;

• электрокардиография;
• фиброгастродуоденоскопия для оценки состояния слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки;
• контроль артериального давления;
• контроль глюкозы крови натощак и через 2 ч после еды;
• контроль массы тела с вычислением индекса массы тела (ИМТ);
• биохимический и клинический анализы крови.

Методы оценки тяжести и активности ИО. Тяжесть ИО определяли по степени выраженности проптоза, оптической нейропатии, диплопии (табл. 1).

ИО считают тяжелой, если присутствует 1 симптом, соответствующий тяжелой степени, или 2 симптома, соответствующих умеренной степени, или 1 симптом умеренной степени и 2 легкой степени тяжести. Согласно рекомендациям Bach и Gorman, характер диплопии — интермиттирующая, перемежающаяся или постоянная — определяли по степени дисфункции экстраокулярных мышц. Выделяют 4 степени нарушения функции экстраокулярных мышц (Bach, Gorman, 1987):

• я — интермиттирующая диплопия, возникает при воздействии провоцирующих факторов;
• я — непостоянная диплопия, возникает при взгляде в стороны и вверх;
• я — постоянная диплопия, возникает при взгляде прямо и вниз, корригируется призмами;
• я — постоянная диплопия, не корригируется призмами.

Активность ИО оценивали по шкале клинической активности и рефлексивности экстраокулярных мышц при ультрасонографии.

По шкале клинической активности (clinical activity score — CAS) активность является суммарным показателем, определяющимся наличием или отсутствием 10 симптомов, каждый из которых оценивают в 1 балл.

Определение клинической активности по шкале CAS (Mourits 1989, 1997).

Основные признаки: спонтанная боль в глазах, боль при движении глаз, покраснение век, отек и набухание век, инъекция конъюнктивы, хемоз, набухание карункула.

Дополнительные признаки: увеличение проптоза на 2 мм за 1—3 мес, снижение остроты зрения за 1—3 мес, снижение подвижности глаза на 5° и более за 1—3 мес.

Максимальное количество баллов по шкале CAS

• ИО считали активной при наличии 4 баллов и более по шкале CAS и рефлексивности экстраокулярных мышц 40% и менее по данным ультрасонографии.

Для более детального описания воспалительных проявлений со стороны мягких тканей орбит использовали шкалу soft tissue inflammation (STI)

• суммарный показатель, определяющийся наличием или отсутствием воспалительных симптомов.

Таблица 1 Оценка степени тяжести ИО (Bartalena L., Marcocci С., 2000)

Таблица 2. Общая характеристика пациентов, включенных в исследование

Определение воспалительных проявлений со стороны мягких тканей орбит по шкале STI (Dickinson, Perros, 2001):

• покраснение конъюнктивы (нет — 0 баллов, легкое — 1, умеренное — 2, тяжелое — 3);
• периорбитальный отек, отек век (нет — 0 баллов, легкий — 1, умеренный — 2, тяжелый — 3);
• дилатация сосудов (нет — 0 баллов, легкая — 1, умеренная — 2, тяжелая — 3);
• покраснение век (нет — 0 баллов, есть — 1);
• SLK — superior limbus ceratoconjunctivitis (нет — О баллов, умеренное — 2, тяжелое — 3);
• хемоз (нет — 0 баллов, умеренный — 2, тяжелый - 3);
• воспаление, набухание карункула, плики (нет — О баллов, умеренное — 1, тяжелое — 2);
• поражение роговицы (нет — 0 баллов, есть — 2).

Максимальное количество баллов по данной шкале — 20.

Эффективность терапии оценивали по динамике CAS, STI, проптоза, степени дисфункции экстраокулярных мышц (диплопии), среднему диаметру экстраокулярных мышц при КТ орбит.

Эффективность оценивали через 2 нед от начала лечения и через 4 и 36 нед после отмены терапии.

Безопасность оценивали по наличию и выраженности симптомов ятрогенного синдрома Ицен- ко—Кушинга, повышению уровня глюкозы в крови, депрессии, обострению хронических инфекций, повышению артериального давления, обострению язвенной болезни, лейкопении, анемии, увеличению массы тела, двукратному повышению печеночных ферментов, двукратному повышению панкреатической амилазы, повышению креатинина, мочевины. Безопасность оценивали через 2, 4, 8, 12 нед от начала лечения и через 4 и 36 нед после отмены терапии.

Таблица 3. Исходные данные по оценке ИО пациентов, включенных в исследование

Схема исследования. Проведено продольное проспективное рандомизированное исследование. Все 24 пациента методом "несимметричной монеты" рандомизированы в 2 группы по 12 человек в зависимости от схемы терапии. Пациенты 1-й группы получали метилпреднизолон в дозе 12,5 мг/кг в месяц внутривенно капельно (однократно в мес в течение 3 мес); между пульс-терапией — преднизолон перорально в дозе 0,5 мг/кг в течение 3 мес с постепенной отменой. Продолжительность терапии — 4,5 мес. Пациенты 2-й группы получали преднизолон перорально в дозе 60 мг/сут с постепенной отменой в течение 3 мес и циклоспорин перорально по схеме: 1-й месяц в дозе 5 мг/кг в сутки; 2-й месяц — 2,5 мг/кг в сутки; 3-й месяц — 1,25 мг/ кг в сутки. Продолжительность терапии — 3,5 мес.

Статистический анализ проводили при помощи прикладных программ SPSS 12.01 RUS. Для сравнения групп использовали непараметрические методы (U-критерий Манна—Уитни). Данные в тексте и таблицах представлены в виде среднего, минимума, максимума. Критический уровень значимости р при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.

Результаты

На начало исследования группы пацинтов значимо не различались по полу, возрасту, длительности ИО (табл. 2). Также не было значимых различий по клинической активности ИО, выраженности воспалительных проявлений со стороны мягких тканей, проптозу, дисфункции экстраокулярных мышц, среднему диаметру мышц при КТ, рефлексивности мышц по данным ультрасонографии (табл. 3).

Через 2 нед от начала терапии отмечали положительную динамику в обеих группах, выражающуюся в достоверном снижении клинической активности в 1-й группе с 5,78 до 4,0 балла (Р| = 0,03), во 2-й группе — с 5,89 до 4,3 балла (р₂ = 0,03, между группами р = 0,6) (рис. 1), уменьшении воспалительных проявлений со стороны мягких тканей в 1-й группе с 9,33 до 5,5 балла (р, = 0,04), во 2-й группе с 8,44 до 5,99 балла (р₂ = 0,01, между группами — р = 0,7) (рис. 2), уменьшении проптоза в 1-й группе с 23,1 до 21,7 мм (р, = 0,09), во 2-й группе с 21,8 до 19,8 мм (р₂ = 0,01, между группами р = 0,2) (рис. 3). При оценке методов определения активности ИО эталоном служит положительный ответ на иммуносупрессивную терапию. В данном случае положительный ответ на терапию наблюдали у подавляющего большинства больных, следовательно, можно предположить, что в исследование включены пациенты с действительно активной ИО. Оценивая среднюю рефлексивность в обеих группах, видим, что она значимо не различалась и была менее 40%, что соответствует принятым представлениям.

Через 36 нед после отмены терапии положительный эффект сохранялся у 58% пациентов, получавших комбинированную терапию преднизолоном и циклоспорином, и у 25% больных 1-й группы. Положительный эффект выражался в снижении клинической активности ИО до 2 баллов (при сравнении с исходными данными р = 0,01, между группами р = 0,01) (рис. 4), уменьшении воспалительных проявлений по шкале STI до 2,2 балла (при сравнении с исходными данными р = 0,01, между группами р = 0,01) (см. рис. 2), уменьшении проптоза до 19,6 мм (при сравнении с исходными данными р = 0,01, между группами р = 0,004) (см. рис. 3). Тогда как в группе пациентов, получавших пульс-терапию метилпреднизолоном, показатели вернулись к исходным. Также у пациентов, получавших комбинированную терапию преднизолоном и циклоспорином, отмечали уменьшение среднего диаметра экстраокулярных мышц, однако эти изменения не были достоверными (р = 0,1).

По результатам терапии через 36 нед после ее отмены все пациенты были разделены на сохранивших и не сохранивших эффект. Для определения сохранения положительного эффекта использовали большие и малые критерии. К большим критериям отнесли уменьшение степени дисфункции экстраокулярных мышц на одну градацию, уменьшение среднего диаметра мышц по данным КТ. К малым критериям — уменьшение активности и воспалительных проявлений, уменьшение экзофтальма. Сохранение положительного эффекта имело место при наличии 1 большого или 2 малых критериев.

Через 36 нед после отмены лечения в группе, получавшей комбинированную терапию, достигнутый положительный эффект сохранился у 7 (58%) из 12 пациентов, тогда как в группе, получавшей пульс-терапию метилпреднизолоном, — только у 3 (25%) из 12 пациентов.

Выводы

1. Результаты 2-недельной терапии значимо не различались в обеих группах, что свидетельствует об эффективности глюкокортикоидной терапии при активной ИО.
2. Через 36 нед после отмены терапии достигнутый положительный эффект сохранялся у пациентов, получавших комбинированную терапию преднизолоном и циклоспорином.
3. Можно предположить, что добавление к терапии циклоспорина приводит к более стойкому иммуносупрессивному эффекту и способствует наступлению ремиссии ИО.