Значение определения антител к рецептору тиреотропного гормона при отмене антитиреоидной терапии болезни Грейвса у детей

Болезнь Грейвса (БГ) — системное аутоиммунное заболевание, развивающееся вследствие выработки антител к рецептору тиреотропного гормона (АТрТТГ), приводящих к развитию зоба, гиперпродукции и токсическому воздействию гормонов щитовидной железы (ЩЖ) на организм, нередко сочетающееся с эндокринной офтальмопатией и пре- тибиальной микседемой. Заболеваемость БГ среди детей невысока и составляет от 0,1 до 6,5 случая на 100 тыс. в год в различных по йодному обеспечению регионах [11, 19], что является одной из главных причин, затрудняющих проведение крупных контролируемых исследований в этой возрастной группе.

Поскольку радикального терапевтического воздействия на прекращение аутоиммунного процесса не существует, целью лечения Б Г на современном этапе является блокада или физическое устранение органа-мишени (ЩЖ). До сих пор ведутся дискуссии в отношении оптимального метода при лечении тиреотоксикоза у детей. Так, большинство врачей в различных центрах Европы и Азии отдают предпочтение антитиреоидной терапии (АТТ), а оперативное лечение рекомендуют при больших размерах ЩЖ и рецидивирующем течении тиреотоксикоза на фоне консервативной терапии или после ее отмены [4, 8, 9]. В США имеется ряд исследований, доказавших высокую эффективность и безопасность радиойодтерапии у детей [14, 15], которые и предопределили приоритет использования именно этого метода на американском континенте [7, 13, 18]. Безусловно, что применение радикальных методов лечения в качестве первой линии выглядит наиболее привлекательно в связи с их высокой эффективностью, однако наличие серьезных осложнений (гипопаратиреоз и паралич возвратного нерва — до 4% [2, 4, 17]) и косметического дефекта после хирургического вмешательства у детей, потенциальный риск развития рака ЩЖ после абляции [15] и отсутствие условий для проведения радиойодтерапии в большинстве регионов РФ диктуют необходимость оптимизации АТТ в детском возрасте.

Одной из нерешенных проблем, возникающих в случае выбора АТТ, остается неопределенность критериев ее отмены. В большинстве исследований у детей единственным основанием для этого служит продолжительность лечения, которая варьирует от 12 мес до 5 лет [6, 10, 12], но даже при максимально длительной консервативной терапии (5,4 ± 1,4 года) всего 40% детей достигают стойкой ремиссии заболевания [3]. Наиболее перспективным направлением в плане прогнозирования исходов заболевания является определение АТрТТГ в момент отмены АТТ. Считается, что их наличие после окончания лечения у взрослых пациентов несет почти 90% риск развития рецидива в течение последующих 3 лет, а отсутствие АТрТТГ имеет низкую прогностическую ценность, поскольку тиреотоксикоз рецидивирует у 25—40% больных [1]. В проведенном U. Feldt-Rasmussen и соавт. [5] метаанализе результатов 10 проспективных исследований установлено, что у взрослых пациентов с отсутствием АТрТТГ к концу лечения риск развития рецидива на 65% ниже, чем у больных с положительным тестом на АТрТТГ. В доступной нам литературе отсутствуют сведения о подобных исследованиях среди детей. Необходимо отметить, что ценность этого метаанализа снижает факт использования различных методов для определения АТрТТГ. На сегодняшний день наиболее приемлемым методическим подходом в клинической лабораторной практике является определение общих (разных по функциональной направленности) антител к рецептору ТТГ (ТВП), к тому же появились тест-системы, стандартизованные по отношению к международному референтному материалу (ВОЗ 90/672).

Цель данного исследования — установить прогностическую ценность определения АТрТТГ при отмене АТТ БГ у детей.

Материалы и методы

Проведен анализ медицинской документации (амбулаторные карты, истории болезни) 102 детей (81 девочка и 21 мальчик) с диагнозом БГ, установленным в возрасте от 1,5 года до 18 лет (медиана

• года), проходивших обследование в период с ноября 1997 г. по октябрь 2006 г. на базе эндокринологического отдела Областной детской клинической больницы № 1 Екатеринбурга. У всех пациентов имелись: повышенный уровень сТ₄, ТТГ < 0,1 МЕ/л и диффузный зоб поданным ультразвукового исследования (УЗИ). В 52 из 102 случаев — различной степени выраженности проявления эндокринной офтальмопатии.

Нами были определены критерии включения в исследование: 1) факт отмены АТТ; 2) определение АТрТТГ в момент отмены; 3) период наблюдения после отмены не менее 12 мес в состоянии ремиссии или до развития рецидива. Соответствовал этим критериям 31 ребенок (24 девочки и 7 мальчиков) в возрасте от 1,5 до 17,4 года (медиана 13,4 года) на момент установления диагноза, с длительностью наблюдения от 6 мес до 6,3 года (медиана 2,7 года). Продолжительность АТТ в 23 случаях составила от 1 года до 4 лет (медиана 1,3 года), а у 8 детей — от 4,5 до 11,4 мес. Все пациенты получали базисную терапию тиамазолом в стартовой дозе 0,4—0,5 мг/кг/день, с ее последующей коррекцией в зависимости от уровня ТТГ и сТ₄. 11 детей лечились по схеме "блокируй" и 20 — по схеме "блокируй—замещай" с параллельным приемом препаратов левотироксина. Исходы АТТ определяли следующим образом: 1) длительная ремиссия БГ — поддержание биохимического эутиреоза (уровень ТТГ в переделах референтного интервала) или развитие гипотиреоза (уровень ТТГ > 10 МЕ/л) в течение как минимум 1 года после отмены АТТ [5, 11]; 2) рецидив БГ — биохимический гипертиреоз (ТТГ < 0,1 МЕ/л и уровень сТ₄ выше референтного интервала), развившийся после отмены АТТ.

Обследование отобранной группы пациентов включало в себя клинический осмотр, УЗИ ЩЖ и оценку тиреоидного статуса. УЗИ ЩЖ проводили в режиме реального времени на стационарном сканере Siemens Sonoline 450 линейным датчиком частотой 7,5 МГц; определяли линейные размеры с последующим вычислением объема (по формуле Брунна), исследовали эхогенность и структуру тиреоидной ткани. Определение ТТГ (референтный интервал 0,4—4,5 МЕ/л), сТ₄ (референтный интервал 9,14—23,8 пмоль/л), сТ₃ (референтный интервал 2,22—5,35 пмоль/л), антител к тиреоглобулину (референтный интервал 0—34 мМЕ/л) и антител к ТПО (референтный интервал 0—12 мМЕ/л) в сыворотке крови проводили на иммунохимическом анализаторе Axsym® (Abbott Diagnostic Division, США).

Сыворотку крови, полученную при обследовании пациентов, хранили при температуре —25°С для последующего тестирования. ТВП определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа наборами Medizym® Т. R. A. (Medipan Diag- nostica, Германия), калиброванными по стандарту ВОЗ 90/672. АТрТТГ считали положительными (+) при уровне > 1,5 МЕ/л.

Статистическую обработку проводили по программе "MedCalc Version 7.4.2.0".

Результаты и их обсуждение

В исследуемой группе у 19 (61,3%) из 31 ребенка развился рецидив тиреотоксикоза в срок от 2 до 17,1 мес (медиана 6 мес) после отмены АТТ, а 12 (38,7%) находятся в состоянии ремиссии БГ продолжительностью от 12,5 до 53,4 мес (медиана 26 мес). Следует признать, что довольно высокая частота ремиссий, зафиксированная в этой группе детей, не может быть экстраполирована на всех пациентов, исходно леченных консервативно, поскольку часть из них не смогла завершить курс АТТ и была направлена на радикальное лечение.

На момент отмены терапии у 15 из 31 ребенка уровень АТрТТГ был выше референтного интервала (АТрТТГ"+"), причем в 2 случаях определялись очень высокие значения (56,7 и 43,4 МЕ/л) на фоне биохимического гипотиреоза (ТТГ > 10 МЕ/л), который сохранялся и после отмены тиреостатиков. В литературе обсуждаются 2 механизма развития спонтанного гипотиреоза в исходе консервативного лечения БГ — деструкция тиреоидной ткани вследствие аутоиммунного тиреоидита и появление блокирующих АТрТТГ [16]. В наших случаях высокий уровень АТрТТГ (аналогичный чаще выявляется при манифестации БГ) к концу лечения, вероятно, является следствием смены популяции антител в процессе лечения с тиреостимулирующих на блокирующие с последующим развитием гипотиреоза. Подобные случаи могут отрицательно влиять на прогностическую ценность метода определения ТВП, а результаты данного теста необходимо интерпретировать в совокупности с функциональным состоянием ЩЖ. Исключив из анализа указанные 2 случая, установлено, что из 13 детей с АТрТТГ"+" у 12 развился рецидив в срок от 2 до 7,2 мес (медиана 4,7 мес) после отмены терапии, а в 1 случае через 3 мес произошла нормализация АТрТТГ, и БГ протекает без рецидива на протяжении 1,5 года. Таким образом, прогностическая ценность положительного теста составила 92,3%, что указывает на высокую вероятность рецидива БГ при выявлении повышенного уровня АТрТТГ в момент отмены АТТ и соответствует данным литературы о взрослых пациентах [5].

Из 16 пациентов с АТрТТГ"-" у 7 (43,8%) возник рецидив на фоне повышения уровня АТрТТГ в срок от 8 до 17,1 мес (медиана 8,8 мес), а 9 (56,2%) детей находятся в состоянии ремиссии с продолжительностью от 12,5 до 53,4 мес (медиана

• мес). Следовательно, отсутствие АТрТТГ в момент отмены АТТ у детей имеет еще более низкую прогностическую ценность, чем у взрослых пациентов, у которых тиреотоксикоз рецидивирует в 25—40% случаев [1]. Необходимо отметить, что развитие рецидива тиреотоксикоза после отмены АТТ на фоне нормальных значений АТрТТГ происходит в более поздние сроки, чем при их повышенном уровне (8,8 мес против 4,7 мес; р < 0,01), что, на наш взгляд, отражает естественное течение БГ с волнообразными колебаниями АТрТТГ, независящими от наличия или отсутствия тиреостатической терапии.

При анализе ROC-кривой установлено, что при уровне ТВП > 1,95 МЕ/л в момент отмены АТТ у детей риск развития рецидива тиреотоксикоза в течение первого года составляет 100%. Учитывая отсутствие в доступной нам литературе подобных исследований среди детей с БГ, а также применение для количественного определения АТрТТГ (ТВП) тест-систем, стандартизованных по отношению к международному референтному материалу (ВОЗ 90/672), можно рекомендовать для использования и проверки в клинической практике полученный нами показатель в качестве критерия отмены АТТ у детей. В то же время необходимо признать, что ценность настоящего исследования несколько снижает факт малого числа пациентов, обусловленный невысокой заболеваемостью БГ у детей.

Выводы

1. Высокая прогностическая ценность положительного теста на АТрТТГ диктует необходимость его более широкого клинического использования в качестве критерия отмены АТТ при БГ у детей.
2. Выявление уровня АТрТТГ > 1,95 МЕ/л (в случаях отсутствия биохимического гипотиреоза) при планировании отмены АТТ у детей требует ее продолжения или решения вопроса о применении одного из радикальных методов лечения.