Референтные значения тиреотропного гормона и распространенность субклинических нарушений функции щитовидной железы у подростков в регионе легкого йодного дефицита

Тиреоидные гормоны играют важную роль в нормальном функционировании всех систем организма, особенно ЦНС. Хорошо известно, что их явные недостаточность или избыток, развивающиеся на фоне врожденных пороков развития щитовидной железы (ЩЖ) или в исходе какого-либо патологического процесса, приводят к неблагоприятным последствиям в любом возрастном периоде, а потому требуют незамедлительного лечения.

Определение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) является наиболее надежным тестом в диагностике нарушений функции ЩЗ [12]. Высокая чувствительность теста [15] предопределяет его широкое использование в клинической практике. Для клиницистов крайне важно иметь достоверную информацию о точных референтных диапазонах уровня ТТГ, особенно его верхнего предела, которые являются ключевым моментом в определении последующей терапевтической тактики.

В последние годы проведен ряд крупных эпидемиологических исследований, доказавших, что субклинические нарушения функции ЩЖ у взрослых пациентов — потенциальные факторы риска заболеваний сердечно-сосудистой, нервной и костной систем [5, 7, 8]. Эти данные послужили стимулом к дискуссии о снижении верхнего предела нормальных значений ТТГ до 2,5—3,0 мМЕ/л и появлению в отечественной научной литературе термина ’’минимальная тиреоидная недостаточность”. Между тем, вышеуказанные тенденции, равно как и референтные интервалы ТТГ, разработанные при обследовании взрослого населения йодобеспечен- ных территорий, по умолчанию экстраполируются на детей, на основании чего зачастую принимаются недостаточно обоснованные клинические решения.

Вместе с тем, количество публикаций, посвященных определению референтных интервалов (РИ) ТТГ у детей и подростков, довольно ограничено, а имеющиеся данные получены в основном на пациентах из госпитальных выборок [6, 14, 18] или являются фрагментами исследований, проводимых среди взрослых [8]. Кроме того, нам не встретилось ни одной педиатрической работы, выполненной в соответствии с требованиями Национальной академии клинической биохимии США (NACB) относительно референтных выборок [3]. Определение референтных значений для тиреоидных гормонов, в том числе и ТТГ, рекомендуется в группе здоровых клинически эутиреоидных добровольцев без пальпируемого или видимого зоба и антитиреоидных антител (аутоантител к тиреопероксидазе — АТ-ТПО или тиреоглобулину — АТ- ТГ), с неотягощенным персональным или семейным анамнезом по нарушениям функции ЩЖ, а также не принимающих препараты, содержащие эстрогены. Необходимо отметить, что в ряде исследований доказано, что прием эстрогенсодержащих препаратов может влиять только на уровень общих трийодтиронина (Т₃) и тироксина (Т₄), но не ТТГ [8, 11]. Кроме указанных рекомендаций NACB, буквально в последние годы появились публикации, свидетельствующие о более предпочтительном формировании референтных выборок с использованием УЗИ ЩЗ, которое позволяет как точно определить размеры органа, так и исключить возможную патологию [10, 11].

Сведения о распространенности функциональных расстройств ЩЖ у детей и подростков немногочисленны [2, 9, 16]. К тому же нам удалось найти всего одно исследование, в котором изучалась взаимосвязь между субклиническими нарушениями ЩЖ и когнитивной функцией у подростков [16]. Авторами установлено, что наличие субклинического гипотиреоза (СГ) было ассоциировано с лучшими показателями в некоторых сферах когнитивной деятельности, чем при эутиреозе и субклиническом тиреотоксикозе (СТ), а СТ является потенциальным фактором риска когнитивных нарушений у подростков. Более того, в доступной литературе отсутствуют проспективные исследования, доказывающие отрицательное влияние субклинических нарушений функции ЩЖ на детский организм.

Цель настоящего исследования — определение референтных значений ТТГ в репрезентативной выборке здоровых подростков, а также установление распространенности субклинических нарушений функции ЩЖ в йоддефицитном регионе.

Материалы и методы

Настоящая публикация является фрагментом эпидемиологического исследования по изучению распространенности заболеваний ЩЖ у детей и подростков, осуществленного при финансовой поддержке Правительства Свердловской области.

В период с февраля по декабрь 2006 г. проведено комплексное обследование 1179 детей (637 девочек, 542 мальчиков) в возрасте 13—16 лет в 23 населенных пунктах Свердловской области. В каждом населенном пункте выбиралась одна школа, в которой планировалось обследование 50 подростков. На предварительном этапе рассылались анкеты, в которых фиксировались паспортные и антропометрические данные детей. Обязательным условием включения в исследование являлось подписание информированного согласия на забор крови и проведение УЗИ.

У всех подростков проводили УЗИ ЩЖ, а также осуществляли забор крови с 8 до 11 ч для определения ТТГ (РИ 0,4-4,5 МЕ/л) и АТ-ТПО (РИ 0- 12 мМЕ/л) в сыворотке крови (иммунохимический анализатор Axsym®, ’’Abbott Diagnostic Division", США). После забора крови проводили ее центрифугирование с последующим замораживанием и хранением сыворотки при —20°С до последующего тестирования. Свободный Т₄ (РИ 9,14—23,8 пмоль/л) определялся только в случае выявления уровня ТТГ, выходящего за пределы РИ. УЗИ ЩЖ выполнял один оператор с помощью портативного сканера ("FUCUDA-750XT", Япония) линейным датчиком 7,5—10 МГц. Определяли размеры и объем ЩЖ (Brunn, 1981), оценивали ее эхогенность и структуру. Объем ЩЖ сравнивали с нормативами, рассчитанными относительно площади поверхности тела обследуемого ребенка в зависимости от пола [17].

Дизайн исследования

В результате комплексного обследования детей была диагностирована различная патология ЩЖ. В регионе была установлена легкая степень йодной недостаточности (медиана йодурии у детей 7—8 лет 53 мкг/л), о чем мы сообщали ранее [1]. Учитывая указанные выше критерии NCAB [3], была сформирована выборка из 561 подростка (271 мальчик и 290 девочек; рис. 1). Из 1179 детей в возрасте 13—16 лет были исключены пациенты с узлами более 5 мм; с изменениями структуры, снижением эхогенности и диффузным зобом по данным УЗИ; а также уровнем АТ- ТПО > 12 мМЕ/л. Получившийся объем выборки соответствует рекомендациям IFCC [13], предписывающей включение как минимум 120 пациентов для адекватного определения референтных диапазонов.

Статистический анализ результатов исследования был выполнен с помощью программ Statistica 6.0 и Microsoft Excel. Проверку на нормальность распределения количественных показателей в группах проводили по критериям Колмогорова—Смирнова (р < 0,01). Для описания количественных признаков в исследуемых группах вычисляли медиану (Median — Me), процентили (Р_{2 5} и Р_{97 5} — для ТТГ и АТ-ТПО, Р₃ и Р₉₇ — для объема ЩЖ). Для сравнения двух групп по выраженности количественных признаков применяли критерии Манна—Уитни (Т). Для статистического анализа различия двух групп по распределению качественных признаков использовали точный критерий Фишера (таблицы 2 х 2) и критерий хи-квадрат (%²). Для оценки зависимости между количественными признаками использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена (г). В процессе анализа вывод о статистической значимости делали при р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

В референтной выборке верхний предел уровня ТТГ превысил верхний предел, рекомендованный для взрослых (4,5 мМЕ/л), и составил 4,7 мМЕ/л (см. таблицу). Показатели ТТГ были достоверно выше среди лиц мужского пола (Т = 35190, р = 0,032; рис. 2), поэтому для изучения распространенности СГ мы использовали различные РИ (Р_{97 5}) для мальчиков (5,2 мМЕ/л) и девочек (4,7 мМЕ/л).

У 26 (4,1%) девочек и 14 (2,6%) мальчиков уровень ТТГ превышал установленные РИ. Из них у 3 девочек ТТГ был выше 10,0 мМЕ/л, а манифестный гипотиреоз диагностирован только в 1 (0,1%) случае. Распространенность СГ составила 3,3% (39 из 1179) и не различалась между мальчиками и девочками (%² = 2,01, р = 0,156). В этой группе детей уровень АТ-ТПО позитивно коррелировал только с тиреоидным объемом (г = 0,491, р = 0,006), но не с ТТГ (р > 0,05).

У 6 подростков (3 девочек и 3 мальчиков) был выявлен СТ (ТТГ < 0,4 мМЕ/л), из них у 3 детей уровень ТТГ был ниже 0,1 мМЕ/л в сочетании с нормальным уровнем Т₄. Распространенность составила 0,5%.

В подобных исследованиях у детей и подростков основной проблемой является формирование референтной выборки. Так, D. Zurakowski и соавт. [18] использовали в своем ретроспективном исследовании результаты 5558 тестов из госпитальной базы данных детей и подростков в возрасте от 1 мес до 20 лет, у которых была исключена тиреоидная и гипофизарная патология. Несмотря на впечатляющий объем выборки, сами авторы признают, что оптимальным, с точки зрения методологии, является обследование здоровых лиц. С еще более серьезными проблемами столкнулись М. Chan и соавт. [6], которым удалось отобрать для исследования 661 образец из более чем 15 000 лабораторных тестов, проведенных в клиниках стоматологии, ортопедии, пластической хирургии и детских инфекций.

Нам удалось сформировать выборку из 561 здорового подростка 13—16 лет: исключены пациенты с узлами более 5 мм; изменениями структуры, снижением эхогенности и диффузным зобом по данным УЗИ; а также уровнем АТ-ТПО > 12 мМЕ/л. Мы не учитывали такие факторы, как прием оральных контрацептивов и семейный анамнез по тиреоидной патологии, которые рекомендует NACB

Показатели ТТГ, АТ-ТПО и тиреоидного объема в референтной выборке

Примечание. Me — медиана; Р — процентили.

ТТГ, мМЕ/л

[3]. Вероятно, эти факторы необходимо учитывать только в тех исследованиях, в которых не проводится УЗИ ЩЖ, т. е. имеется риск включения в группу пациентов с тиреоидной патологией. Необходимо отметить, что применение УЗИ ЩЖ для селекции взрослых пациентов в референтную выборку впервые с успехом использовали J. Kratzsch и соавт. [И]. Они же сообщили о том, что прием оральных контрацептивов нужно учитывать только при определении Т₃ и Т₄, но не ТТГ.

В целом установленные нами значения верхнего предела ТТГ 4,7 мМЕ/л (девочки)—5,2 мМЕ/л (мальчики) — не противоречат большинству источников в отношении этой возрастной группы детей: J. Hollowell — 3,6 мМЕ/л (девочки)—4,6 мМЕ/л (мальчики) [8]; D. Zurakowski — 4,4 мМЕ/л (девочки)—4,9 мМЕ/л (мальчики) [18]; М. Chan — 5,27 мМЕ/л [6]; Z. Baloch и К. Becker — 5,0 мМЕ/л [3, 4]; S. Soldin — 6,0 мМЕ/л [14].

Мы подтвердили сведения D. Zurakowski о том, что уровень ТТГ у лиц мужского пола в этой возрастной группе достоверно выше [17]. Получившиеся значения верхнего предела ТТГ были использованы для установления распространенности СГ отдельно для мальчиков и девочек. Однако в клинической практике применение раздельных для каждого пола референтных значений, вероятно, не имеет принципиального значения.

Распространенность СГ (3,3%) среди подростков из региона легкого йодного дефицита оказалась несколько выше, чем у детей из йодобеспечен- ных территорий США и Германии (1,7% [16] и 2,5% [9] соответственно). Частота же СТ в нашей популяции была ниже — 0,5% против 2,3% [16]. Таким образом, в регионе легкого йодного дефицита распространенность СГ превалирует над частотой СТ в данной возрастной группе детей. Возможно, это обусловлено компенсаторной реакцией гипота- ламо-гипофизарно-тиреоидной системы в ответ на длительно существующую недостаточность потребления йода.

Выводы

1. Референтные значения ТТГ, установленные в репрезентативной выборке здоровых подростков, свидетельствуют о нецелесообразности снижения его верхнего предела в сохраняющихся в настоящее время условиях недостаточного потребления йода.
2. Распространенность СГ у подростков в йод- дефицитном регионе превалирует над частотой СТ, что отражает возрастные закономерности йоддефицитной патологии.