Нарушения менструального цикла в сочетании с инсулинорезистентностью у девушек-подростков

Симптомокомплекс "диабета бородатых женщин", описанный С. Achard и J. Thiers в 1921 г., впервые обнаружил взаимосвязь гиперандрогении и нарушений углеводного обмена [2—4]. Исследование G. Burghen и соавт. продемонстрировало присутствие гиперинсулинемии у женщин, страдающих синдромом поликистозных яичников (СПЯ), подтвердив тем самым наличие инсулино- резистентности (ИР) [2, 3, 5].

Данные о том, что пубертат сопровождается физиологической ИР, подтверждены в исследовании G. Laron и соавт. [6]. Особенностями данного варианта ИР являются: локализация на уровне периферических тканей, отсутствие ИР на уровне печени, сохранение нормальных показателей обмена аминокислот [3, 6]. На первый взгляд, формирование ИР в период жизни, когда интенсивность процессов обмена веществ достигает максимальных значений, представляется не совсем понятным [3, 6]. Однако, учитывая факт отсутствия при этом варианте ИР нарушения обмена аминокислот, становится ясно, что компенсаторная гиперинсулине- мия в пубертате будет влиять на прямое увеличение синтеза белка в организме [3, 6].

Таким образом, подростковый период представляет собой особый интерес, с учетом возможного влияния ИР на индукцию формирования СПЯ. Отсутствие четких диагностических критериев ИР у подростков свидетельствует о необходимости проведения научных исследований, направленных на сохранение репродуктивного потенциала девушек, находящихся в группе риска по формированию СПЯ.

Цель исследования — изучить клинико-гормональные особенности и метаболические нарушения у девушек-подростков с нарушениями менструального цикла в сочетании с ИР.

Материалы и методы

Обследованы 103 девушки-подростка с нарушениями менструального цикла. Средний возраст пациенток составил 15,8 ± 0,2 года. Половое развитие соответствовало стадиям III—V по Таннеру и распределялось следующим образом: Таннер III — 11 (10,7%); Таннер IV - 28 (27,2%); Таннер V - 64 (62,1%). На этапе отбора пациенток критериями исключения являлись такие эндокринные причины нарушений менструального цикла, как гипотиреоз, врожденная дисфункция коры надпочечников; гиперпролактинемический, первичный и вторичный гипогонадизм. У 60 (58,3%) пациенток нарушения менструального цикла сохранялись с момента менархе, у 12 (11,7%) дебютировали через 6 мес, а у 31 (30,1%) — через 12 мес от менархе. В структуре нарушений преобладали олигоменорея — 59 (57,3%) случаев, вторичная аменорея — 15 (14,6%), альгоменорея — 18 (17,5%). У 6 (5,8%) подростков в анамнезе отмечались ювенильные маточные кровотечения.

Ожирение I—III степени регистрировалось у 35 (34%) девушек, индекс массы тела (ИМТ) этих пациенток в среднем составил 30,5 ± 0,5. ИМТ у девушек с нормальной массой тела соответствовал 20,4 ± 0,4. Гирсутизм легкой и средней степени тяжести выявлялся в 37 (35,9%) случаях.

Обследование включало изучение анамнестических данных. Выявлялись клинические симптомы ИР, гиперандрогении, диспитуитаризма. Всем девушкам определяли ИМТ (ИМТ = масса тела/ рост² (в метрах), отношение объема талии к объему бедер (ОТ/ОБ), степень ожирения (согласно рекомендациям С. Brook), SDS роста (Standart Deviation Score), тяжесть гирсутизма (по шкале Ферримэна— Голлвея). Процент жира в организме определяли расчетным методом, предложенным С. Brook с использованием уравнений регрессии J. Durnin и М. Rahaman, формулы W. Siri (1985). Инструментально содержание жира в организме исследовали с помощью аппарата Omron BF 306. Объем висцеральной жировой ткани (ВЖТ) оценивали с помощью метода Sjostrom (1997) [ВЖТ (в литрах) = 0,731 • сагиттальный диаметр туловища (в сантиметрах) — 11,5].

Лабораторно всем девушкам проводили пероральный глюкозотолерантный тест. Уровень иммунореактивного инсулина в плазме крови определяли до нагрузки глюкозой и через 2 ч после нее реактивом DSL-10-1600 согласно протоколу исследования, утвержденному фирмой "Diagnostic System Laboratoris" на аппарате "Униплан" фирмы "PICON" (Россия). В норме уровень инсулина натощак соответствует 10—15 мкЕД/мл, через 2 ч после нагрузки — 30—60 мкЕД/мл.

Резистентность к инсулину выявляли методом оценки "минимальной модели" гомеостаза НОМА- R (Homeostasis Model Assessment): инсулин плазмы натощак (в мкЕД/мл) • глюкоза плазмы натощак (в

Примечание. * — различие с контрольной группой статистически достоверно (р < 0,001); ** — различие с контрольной группой статистически достоверно (р < 0,01); *** — различие между 1-й и 2-й группами статистически достоверно (р < 0,02).

ммоль/л)/22,5, а также с помощью индексов Саго: глюкоза натощак/инсулин плазмы натощак (норма > 0,33) и FGIR (Fasting Glucose/Insulin Ratio; норма > 6).

Исследовали лютеинизирующий гормон (норма 3,2—9,8 МЕ/л), фолликулостимулирующий гормон (норма 2—11,7 МЕ/л), 17-гидроксипрогестерон (17-ОПГ; норма 0,07—1,53 нг/мл), пролактин (норма до 700 МЕ/л), тиреотропный гормон (норма 0,2—3,2 МЕ/л), общий тестостерон (норма 0,11— 0,37 нг/мл), инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФН-1; норма 0,72—4,1 нг/мл). Уровни гонадотропных гормонов, пролактина определяли на 5— 7-й день менструального цикла либо на фоне аменореи. Лабораторные исследования осуществляли при помощи иммуноферментного анализа на аппаратах Cobas Саге (США), Clum Well (США) и "Униплан" (Россия). Всем девушкам до лечения и через 6 мес проводили УЗИ органов малого таза трансабдоминально на аппарате "Алока-3500" (Япония) с датчиком 3,5 МГц.

С учетом полученных результатов были сформированы 2 группы больных. Основную группу составили 72 девушки с нарушениями менструальной функции в сочетании с ИР. В группу контроля (31 человек) были включены пациентки с нарушениями менструального цикла, без ИР; ИМТ в данной группе составил в среднем 20,7 ± 0,4.

Для проведения дальнейшего исследования пациентки с ИР были разделены на 2 группы с учетом ИМТ и наличия ожирения: 1-я группа — 37 девушек с нарушениями менструальной функции, ИР и нормальной массой тела; 2-я группа — 35 девушек с нарушениями менструальной функции и ИР в сочетании с ожирением.

Статистическую обработку данных производили методом вариационной статистики с вычислением средней арифметической (М) и среднеквадратического отклонения (а), относительной величины (F), ошибки средних арифметических и относительных величин (тл). Достоверность различий оценивали с помощью критерия Стьюдента (г), показателя вероятности различий (р). Статистическую значимость различий показателей (М) оценивали положительно при р < 0,05. Проверку признаков на нормальное распределение осуществляли по критерию Шапиро—Уилка.

Результаты и их обсуждение

Изучение анамнестических данных выявило значимые различия между обследованными группами. Так, анализ родословных девушек с ИР показал, что наиболее часто у родственников этих пациенток встречаются ожирение, сахарный диабет

• го типа по линии матери. Однако при этом у девушек с избыточной массой тела ожирение в семье встречалось в 2 раза чаще, чем в группе пациенток с ИР и нормальной массой тела, и в 3 раза чаще, чем в контрольной группе. Такие же данные получены и о сахарном диабете 2-го типа. Таким образом, наиболее^- высокий риск формирования метаболического синдрома имеют девушки с ожирением. В то же время нарушения менструального цикла и бесплодие у матери достоверно чаще регистрировались в группе пациенток с ИР и нормальной массой тела (табл. 1).

Средние показатели массы и длины тела при рождении у пациенток с ИР и нарушениями менструального цикла не отличались от таковых в общей популяции. Однако у пациенток с ИР независимо от массы тела достоверно чаще регистрировались задержка внутриутробного развития (27,8 ± 5,3%; р < 0,001) и рождение с большой (> 4000 г) массой тела (8,3 ± 3,3%; р < 0,001). В данной группе беременность у матери достоверно чаще протекала на фоне ожирения (6,9 ± 3,0%; р < 0,001). Эти данные позволяют предположить, что на формирование ИР оказывают влияние не только генетические, но и перинатальные факторы.

Таблица 2

Характер становления пубертата у девушек-подростков с нарушениями менструального цикла

Примечание. * — различие с контрольной группой статистически достоверно (/> < 0,01); ** — различие между 1-й и 2-й группами статистически достоверно (р < 0,01).

Примечание. ♦ — различие с контрольной группой статистически достоверно (р < 0,01); ** — различие статистически достоверно (р < 0,001); *** — различие между 1-й и 2-й группами статистически достоверно (р < 0,001).

В настоящее время общепризнана значимость возраста и характера дебюта пубертата в плане репродуктивного прогноза. Нами было выявлено, что у каждой 4-й девушки с ИР и нормальной массой тела половое развитие начиналось с пубархе, что свидетельствует о формировании у данной категории пациенток синдрома гиперандрогении. В то же время становление пубертата в группе пациенток с ожирением отличалось достоверно (р < 0,02) более ранним его наступлением, но правильным характером в большинстве случаев (табл. 2).

Таким образом, полученные нами данные говорят о том, что пациентки с нормальной массой тела и ИР отличаются от девушек с ожирением уже с момента дебюта пубертатного периода.

При антропометрическом исследовании нами выявлено достоверное (р < 0,001) повышение процента жировой ткани у всех девушек с ИР, независимо от массы тела. Однако в группе пациенток с ожирением отмечено увеличение объема ВЖТ (4,3 ± 0,2; р < 0,001), а также окружности талии (91,2 ± 1,7 см), соответствующее абдоминальному типу ожирения, при котором риск развития метаболических нарушений значительно повышается [1]. В данной группе обследованных доминировали клинические симптомы функционального гиперкортицизма. В то же время у девушек с ИР и нормальной массой тела достоверно чаще, чем в группе контроля, регистрировались гирсутизм, ромбовидный тип полового оволосения, гипертрофия клитора (табл. 3).

Интересные, на наш взгляд, данные получены при анализе показателя SDS роста. В 1-й и 2-й группах у большинства пациенток выявлено опережение роста той или иной степени. В то же время в группе контроля 58,1 ± 8,9% девушек имели допустимое отставание в росте, соответствующее SDS — 0,7 ± 0,1 (табл. 4). Характерные особенности семейного анамнеза при этом были выявлены только у 4 пациенток.

Статистически значимых различий гормонального статуса между обследованными группами нами не выявлено. Однако у девушек с нормальной массой тела и ИР отмечалось достоверное увеличение (2,1 ± 0,3; р < 0,05) уровня 17-ОПГ по сравнению с девушками контрольной группы и группой пациенток с ожирением, которое, возможно, определяет смешанный генез гиперандрогении и соответствует клиническим проявлениям. Кроме того, у всех пациенток с ИР выявлено повышение уровня ИФР-1, особенно значимое (4,9 ± 0,3 нг/л; р < 0,001) в группе девушек с ожирением. Это может быть обусловлено, с одной стороны, более значительным увеличением секреции гормона роста на фоне пубертата под влиянием циркулирующих эстрогенов, и в частности эстрона. С другой стороны, в литературе имеются данные о том, что у пациенток, предрасположенных к развитию СПЯ, наблюдается независимое от гормона роста изменение секреции ИФР-1 [3].

При анализе показателей ультрасонографического обследования нами отмечено достоверное увеличение объема яичников и яичниково-маточного индекса у девушек с ИР по сравнению с контрольной группой, но больше в группе девушек с нормальной массой тела (89,2 ± 5,1%; р < 0,01). Кроме того, в этой группе достоверно чаще встречались такие изменения, как обнаружение в одном эхо-срезе более 8 фолликулов менее 9 мм в диаметре, утолщение стромы и капсулы яичников (табл. 5).

Данные о резистентности к инсулину в обследуемых группах отражены в табл. 6.

Показатели гликемии, общего холестерина и триглицеридов достоверных различий не имели. Однако у девушек с ожирением частота выявления нарушения толерантности к глюкозе была достоверно выше (14 ± 5,9%; р < 0,001).

Полученные результаты говорят о том, что, несмотря на отсутствие существенных отличий в характере нарушений менструального цикла, у девушек-подростков с ИР выявляются различные патогенетические механизмы данных нарушений.

Примечание. * — различие с контрольной группой статистически достоверно (р < 0,001).

Примечание. * — различие с контрольной группой статистически достоверно (р < 0,05); ** — различие с контрольной группой статистически достоверно (р < 0,001); *** — различие с контрольной группой статистически достоверно (р < 0,01); *⁴ — различие между 1-й и 2-й группами статистически достоверно (р < 0,001).

Таблица 6

Показатели ИР у девушек с нарушениями менструального цикла

Примечание. * — различие с контрольной группой статистически достоверно (р < 0,001).

Так, в группе пациенток с нормальной массой тела и ИР на первый план выходят проявления смешанной гиперандрогении в сочетании с ИР, что подтверждается клиническими симптомами, лабораторными показателями, эхографическими изменениями. В патогенезе этих нарушений, возможно, лежат нарушения стероидогенеза, связанные с усилением активности р450с17а. Прогноз у этих девушек неблагоприятный, так как у них очень рано может сформироваться СПЯ с последующими репродуктивными нарушениями.

В группе девушек с ожирением нарушения менструальной функции скорее обусловлены компенсаторной гиперинсулинемией и ИР на фоне висцерального ожирения. Данные пациентки входят в группу риска по раннему развитию сахарного диабета 2-го типа и формированию репродуктивных нарушений.

Из 103 обследованных нами девушек с нарушениями менструальной функции гиперинсулинемия выявлена у 69,9%. Конечно, это не означает, что у каждой из них в последующей жизни сформируется СПЯ, но в то же время требует определения правильной тактики в отношении данной группы пациенток с учетом вопросов этиопатогенеза. Нами не установлено достоверных различий в секреции уровня тестостерона у всех обследованных. Вероятно, данные изменения должны выявляться несколько позднее. Возможно, что именно их дебют и будет свидетельствовать о включении патологического механизма формирования СПЯ.

Выводы

1. У девушек-подростков с нарушениями менструальной функции гиперинсулинемия выявлена в 69,9% случаев.
2. У пациенток с ожирением репродуктивные нарушения сочетаются с компенсаторной гиперинсулинемией и ИР на фоне висцерального ожирения.