Preview

Клинический полиморфизм врожденной Х-сцепленной гипоплазии надпочечников

https://doi.org/10.14341/probl200955215-18

Полный текст:

Аннотация

Врожденная гипоплазия надпочечников — редкий клинический вариант первичной надпочечниковой недостаточности (НН). Известно две формы этого заболевания, одна из которых наследуется по аутосомно-рецессивному типу (в том числе синдром IMAGe — сочетание гипоплазии надпочечников с внутриутробной задержкой роста, метафизарной дисплазией и аномальным строением гениталий, OMIM 300290) [29], а другая имеет Х-сцепленный характер наследования (дефект гена DAX-1). Относительно чаще встречается и более подробно изучена Х-сцепленная гипоплазия надпочечников.


Врожденная Х-сцепленная гипоплазия надпочечников проявляется сочетанием первичной НН и гипогона- дотропного гипогонадизма (ГГ) и обусловлена дефектами гена DAX-1 (dosage-sensitive sex reversal, adrenal hypoplasia congenital, critical region on the X chromosome, gene-1).

Для цитирования:


Орлова Е.М., Карева М.А. Клинический полиморфизм врожденной Х-сцепленной гипоплазии надпочечников. Проблемы Эндокринологии. 2009;55(2):15-18. https://doi.org/10.14341/probl200955215-18

For citation:


Orlova E.M., Kareva M.A. Clinical polymorphism of congenital X-linked adrenal hypoplasia. Problems of Endocrinology. 2009;55(2):15-18. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl200955215-18

Врожденная гипоплазия надпочечников — редкий клинический вариант первичной надпочечниковой недостаточности (НН). Известно две формы этого заболевания, одна из которых наследуется по аутосомно-рецессивному типу (в том числе синдром IMAGe — сочетание гипоплазии надпочечников с внутриутробной задержкой роста, метафизарной дисплазией и аномальным строением гениталий, OMIM 300290) [29], а другая имеет Х-сце- пленный характер наследования (дефект гена DAX-Г). Относительно чаще встречается и более подробно изучена Х-сцепленная гипоплазия надпочечников.

Врожденная Х-сцепленная гипоплазия надпочечников проявляется сочетанием первичной НН и гипогона- дотропного гипогонадизма (ГГ) и обусловлена дефектами гена DAX-1 (dosage-sensitive sex reversal, adrenal hypoplasia congenital, critical region on the X chromosome, gene-1) [33].

История вопроса

Впервые врожденная гипоплазия надпочечников была описана в 1948 г. [28]. До 1970 г. было опубликовано несколько семейных случаев надпочечниковой недостаточности с Х-сцепленным вариантом наследования. В 1970 г. L. Weiss и R. Mellinger [31] описали семейный случай врожденной гипоплазии надпочечников у трех единоутробных братьев, у всех троих были разные отцы. В 1980-х годах было описано сочетание надпочечниковой недостаточности и гипогонадизма у мальчиков. В 1994 г. F. Muscatelli и соавт. [17] установили, что мутации в гене DAX-1 приводят к этому клиническому синдрому. На протяжении более 20 лет накапливаются знания о спектре мутаций в этом гене, типичных и необычных клинических проявлениях дефектов DAX-1. На основании клинических данных в совокупности с результатами генетических исследований изучается функция белка DAX-1 и взаимодействующих с ним других генов.

Структура и функция белка DAX-1

Ген DAX-1 (dosage-sensitive sex reversal, adrenal hypoplasia congenital, critical region on the X chromosome, gene- 1; NR0B1) локализован на коротком плече Х-хромосомы (Хр21). Ген кодирует белок DAX-1, состоящий из 470 аминокислот, содержит два экзона и относится к суперсемейству ядерных рецепторов [6]. Поскольку лиганд для данного рецептора неизвестен, его причисляют к группе так называемых сиротских рецепторов (Nuclear Orphan Receptors). С-концевая часть рецептора имеет типичные для этого семейства характеристики лигандсвязывающе- го домена, но в отличие от других ядерных рецепторов N-терминальный участок DAX-1 не имеет ДНК-связы- вающего домена с цинковыми пальцами. Вместо цинковых пальцев DAX-1 содержит другой лигандсвязываю- щий домен, который представляет собой 3,5 аминокислотных повтора из 65—67 аминокислот, каждый повтор содержит LXXLL-мотив (L — лейцин, X — любая аминокислота) [19].

DAX-1 экспрессируется преимущественно в коре надпочечников, тестикулярных клетках Лейдига и Сертоли, яичниках, гонадотрофах гипофиза и вентромедиальном ядре гипоталамуса и играет важную роль в развитии надпочечников и гонад, а также в формировании гипоталамо-гипофизарной оси [10]. Его основная роль, по современным представлениям, заключается в подавлении активности других ядерных рецепторов или их взаимодействия, т. е. он является транскрипторным репрессором и корепрессором. Известно его ингибирущее влияние на SF-1 (steroidogenic factor-1), StaR, андрогено- вый рецептор (AR) [8], эстрогеновый рецептор (ERa), рецептор ретиноидной кислоты (RAR) и некоторые другие [10], с каждым из которых DAX-1 образует гетеродимеры. Ингибирующее влияние DAX-1 на SF-1 подтверждает тот факт, что фенотип падиентов с дупликацией гена DAX-1 похож на клинические проявления у пациентов с мутацией SF-1 [9]. При этом у нокаутированной по SF-1 мыши формируются нарушения, аналогичные таковым при дефекте DAX-1 у человека (т. е. гипоплазия надпочечников и гипогонадизм) [9]. Известно также, что DAX-1 является негативным регулятором взаимодействия стероидогенного фактора-1 (SF-1) с другими генами, например, тормозит гетеродимеризацию SF-1 с геном опухоли Вильмса (WT-Г), участвуя тем самым в процессе половой дифференцировки [13].

Система взаимодействия различных факторов, влияющих на формирование и функционирование надпочечников и гонад, очень сложна, и нам пока известны только отдельные свойства DAX-1.

Недавно открыта еще одна форма DAX-1, образованная в результате альтернативного сплайсинга — DAX-1A [7]. При помощи полимеразной цепной реакции в реальном времени удалось выяснить, что количество DAX-1A больше, чем DAX-1, во всех тканях, в которых экспрессируются эти белки, за исключением яичек, где соотношение DAX-1/ DAX-1A приближается к единице. DAX-1 и DAX-1А также образуют гетеродимеры. У нокаутированных по DAX-1 мышей, у которых не поврежден DAX- 1А, развивается поражение герминативного эпителия яичек, тогда как не проявляется повреждение надпочечников. Авторы делают вывод, что, вероятно, DAX-1A в большей степени влияет на развитие надпочечников [13]. Однако данные исследований DAX-1 противоречивы. Одна из последних публикаций, посвященная изучению изоформы DAX-1A, демонстрирует, что экспрессия мРНК DAX-1 в тканях надпочечников, яичек и яичников значительно (более чем в 37 раз) превышает экспрессию мРНК DAX-1A [18].

В одном исследовании изучалось влияние DAX-1 на глюкокортикоидный рецептор. Было установлено, что DAX-1 ведет себя как селективный модулятор глюкокортикоидного рецептора, ингибируя исключительно ли- гандзависимую трансактивацию рецептора, но не влияя на трансрепрессию. Этот факт весьма интересен с практической точки зрения — считается, что терапевтический эффект глюкокортикоидов (иммуносупрессивный и противовоспалительный) обеспечивается трансрепрессивными свойствами глюкокортикоидного рецептора, а побочные эффекты (сахарный диабет, катаракта, остеопороз и т. д.) связаны с его трансактивацией. Это создает перспективы оптимизации лечения препаратами глюкокортикоидов в терапевтических дозах со снижением выраженности побочных эффектов [35].

В нескольких исследованиях проводился анализ экспрессии DAX-1 в клетках гормонально-активных и неактивных опухолей коры надпочечников. Работа М. Re- incke и соавт. [24] показала высокую экспрессию DAX-1 в "немых" опухолях, очень низкую экспрессию в клетках альдостеромы и умеренную эспрессию в кортизолпродуцирующих опухолях. Японские исследователи показали, что экспрессия DAX-1 повышена в опухоли, продуцирующей дезоксикортикостерон, на примере двух клинических случаев этого редкого варианта опухоли, но снижена в кортизолпродуцирующих аденомах [26]. Такие исследования демонстрируют, что DAX-1 играет определенную роль в стероидогенезе опухолей надпочечников наряду с другими ядерными рецепторами [27]. Предстоит в дальнейшим уточнить механизмы влияния различных транскрипторных факторов, в том числе DAX-1, на гормональный профиль опухолей коры надпочечников.

Дефекты гена DAX-1

Мутации или делеции гена DAX-1 у человека приводят к гипоплазии надпочечников и ГГ [17].

Дупликация участка Х-хромосомы Хр21, содержащего DAX-1, приводит к инверсии мужского пола на женский — формированию женского фенотипа у пациентов с генотипом 46XY или недоразвитию наружных мужских половых органов [3].

Описано более 60 разных мутаций в гене DAX-1 [22, 23], в том числе "нонсенс", "миссенс", "сдвиг рамки считывания", которые приводят к разной степени потере функциональной активности белка. Большинство мутаций затрагивает С-концевую часть рецептора, хотя описаны также и мутации N-концевого фрагмента, которые, вероятно, приводят к меньшим потерям функциональной активности и соответственно к более легким или поздним клиническим проявлениям [30]. Однако четкой корреляции между характером мутации и особенностями клинических проявлений не прослеживается.

Частых или типичных для какой-либо популяции мутаций гена DAX-1 не выявлено.

Частота дефектов гена DAX-1

Х-сцепленная врожденная гипоплазия надпочечников относится к редким генетическим синдромам. Ни одна из публикаций не предоставляет точных данных о частоте данного синдрома в популяции. Частота дефектов гена DAX-1, на основании данных из разных крупных исследовательских центров, оценивается как 1 случай на 140 000—120 000 (от 70 000 до 600 000) новорожденных мальчиков [12, 21]. Для сравнения частота врожденной гиперплазии надпочечников оценивается как 1 случай на 10 000—16 500, по данным разных стран.

С целью оценить частоту дефектов генов DAX-1 у пациентов с первичной НН было проведено исследование, включавшее 117 пациентов, у которых НН проявилась в разные возрастные периоды — от 1-го года жизни до взрослого возраста. У всех пациентов, вошедших в это исследование, были исключены другие возможные причины НН — врожденная гиперплазия надпочечников, аутоиммунный полигландулярный синдром, адренолейкодистрофия; отсутствовали признаки, сопутствующие другим известным генетическим синдромам (например, синдром Алгроува). У 64 мальчиков дебют НН пришелся на неонатальный период или детский возраст до 15 лет с классическими клиническими проявлениями сольте- ряющего криза. У 17 мальчиков (кариотип 46XY) отмечалось сочетание первичной НН с неправильным строением наружных гениталий. Также в исследование было включено 7 девочек до 15 лет с первичной НН неустановленной этиологии. Группу из 29 взрослых пациентов составили 14 мужчин и 15 женщин (от 15 до 70 лет) с дебютом НН позже периода пубертата, у одного из них был частичный ГГ. В результате гетерозиготные мутации гена DAX-1 были выявлены у 37 мальчиков с манифестацией НН до 15 лет. Ни у одного пациента с неправильным строением наружных гениталий, так же как ни у одного пациента женского пола или с манифестацией заболевания после 15 лет мутаций в гене DAX-1 не выявлено. Авторы подчеркивают, что у всех пациентов (п = 8), в семьях которых уже отмечались случаи НН у мальчиков по материнской линии (т. е. прослеживается Х-сцепленный характер наследования), а также у всех мальчиков с гипогонадизмом были обнаружены мутации гена DAX-1 [12]. Это исследование подтверждает представления о характере типичных клинических проявлений мутаций в гене DAX-1, которые имеются в подавляющим большинстве случаев этого заболевания.

Морфология надпочечника при врожденной гипоплазии

Гипоплазированный надпочечник при Х-сцепленной форме характеризуется отсутствием зрелой коры и представлен крупными вакуолизированными клетками, близкими по структуре к клеткам фетальной коры [10, 22]. Использовать такие методы визуализации надпочечников, как компьютерная томография и ультразвуковое исследование, для диагностики врожденной гипоплазии надпочечников не имеет смысла. Некоторые авторы рекомендуют эти методы для исключения двустороннего кровоизлияния в надпочечники [22].

Клинические проявления Х-сцепленной врожденной гипоплазии надпочечников

Мутации гена DAX-1 являются причиной врожденной Х-сцепленной гипоплазии надпочечников. В большинстве случаев заболевание проявляется у мальчиков в период новорожденное™ типичными симптомами сольте- ряющего криза и гипогликемическими состояниями. В период полового созревания не происходит формирования вторичных половых признаков и при клиникогормональном обследовании выявляется ГГ. Сочетание первичной НН с манифестацией в раннем детском возрасте и ГГ у мальчика — классическое клиническое проявление дефекта гена DAX-1. Но международный клинический опыт последних 20 лет продемонстрировал случаи стертых форм с поздним дебютом НН [11, 32], нормальным половым развитием или парциальным ГГ, наоборот, изолированным гипогонадизмом без НН, а также проявления заболевания у женщин [16].

Клинические проявления у женщин — носительниц мутаций DAX-1

Существует ряд сообщений о мутациях гена DAX-1 у женщин с клиническими проявлениями НН и ГГ. Опубликовано описание семьи, в которой у двоих братьев были признаки первичной НН (у одного с дебютом в возрасте 2 нед, у второго — в 16 лет) и задержки полового развития, а у тетки по материнской линии (сестры матери) в 16 лет был установлен гипогонадизм и первичная аменорея при отсутствии признаков НН. Женщина обследована в возрасте 50 лет, когда было подтверждено наличие ГГ и исключена НН. У всех пациентов была выявлена одна и та же нонсенс-мутация в гене DAX-1 (замена гуанина на аденин в 172-м положении): у братьев в гемизиготном состоянии, а у тетки в гомозиготном. Интересно, что данная мутация также обнаружена у деда по материнской линии, хотя у него не было никаких клинических проявлений заболевания. Мать мальчиков была здоровым носителем с идентичной мутацией в гетерозиготном состоянии [16]. Этот необычный клинический пример говорит о возможном внутрисемейном клиническом полиморфизме проявлений одного и того же дефекта гена DAX-1 и возможном влиянии других генетических (возможно, других генов, взаимодействующих с DAX-Г) или эпигенетических факторов, влияющих на степень пенетрантности мутации.

Дефект гена DAX-1 подразумевает Х-сцепленный рецессивный вариант наследования, т. е. клинические проявления должны развиваться только у пациентов мужского пола или у женщин с гомозиготной мутацией в этом гене, как в случае, описанном выше. Тем не менее у женщин — носительниц гетерозиготной мутации DAX-1 также могут развиваться симптомы заболевания, как правило, в стертой форме. Во многих публикациях указано, что у женщин-носительниц в семьях пациентов с врожденной гипоплазией надпочечников отмечается задержка полового развития и позднее менархе (после 17 лет) [25].

Р. Bernard описал семью, в которой у девочки в 8 лет впервые развились симптомы НН. При обследовании у больного ребенка, а также у ее клинически здоровых сестры и отца обнаружена миссенс-мутация C200W в гене DAX-1, которая приводит к потере 20% функциональной активности белка. Автор предполагает, что незначительная потеря функциональной активности рецептора может объяснять позднюю манифестацию клинических симптомов, а также бессимптомное течение заболевания. Тем не менее весьма необычно проявление симптомов у женщин [4].

Изолированный гипогонадизм при дефекте DAX-1

Описаны случаи, когда единственным проявлением дефекта DAX-1 был гипогонадизм, тогда как функция надпочечников не нарушена. G. Mantovanni и соавт. [14] опубликовали случай диагностики ГГ у мужчины 28 лет без клинико-лабораторных признаков НН, у которого была выявлена миссенс-мутация в гене DAX-1. Данная мутация приводит к частичной функциональной потере белка, что, вероятно, обусловливает неполную клиническую картину и поздний дебют. В данном сообщении подчеркивается, что длительное лечение гонадотропными гормонами не привело к стимуляции сперматогенеза.

Опубликовано много других клинических случаев дефекта DAX-1, в которых длительная терапия гонадотропинами (12 мес и более) не привела к желаемому эффекту в отношении сперматогенеза [15].

Гипогонадизм у пациентов с дефектами DAX-1 связан не только с дефицитом гонадотропных гормонов, но и с нарушениями сперматогенеза, что обусловливает более пессимистичный прогноз успешного лечения и достижения фертильности в этой группе пациентов по сравнению с другими вариантами гипогонадизма у мужчин.

Преждевременное половое развитие и DAX-1

Несколько публикаций рассказывают о признаках преждевременного полового развития (ППР) у пациентов с дефектами DAX-1. S. Domenice и соавт. [5] описывают случай гонадотропиннезависимого ППР в сочетании с НН у мальчика с мутацией гена DAX-1. Брат пациента умер в возрасте 7 лет в результате пневмонии, на фоне которой отмечалось потемнение кожных покровов, признаков ППР не было. В описанном случае у ребенка с 6 мес отмечалось пубархе и увеличение размеров яичек. В 2 года SDS роста составлял +2,28, костный возраст соответствовал 6 годам, оволосение на лобке соответствовало стадии Р2 по шкале Таннера, был повышен уровень тестостерона (1,9—4,8 нмоль/л при норме менее 1,0 нмоль/л), базальные и стимулированные гонадоли- берином уровни ЛГ и ФСГ были низкими, лечение препаратами люлиберина не привело к регрессу признаков ППР. В 3 года на фоне респираторного заболевания у ребенка потемнели кожные покровы и появились признаки сольтеряющего криза, НН была подтверждена высоким уровнем АКТГ, ренина и низким содержанием кортизола на фоне стимуляции АКТГ. На фоне лечения глюко- и минералокортикоидами неожиданно снизился уровень тестостерона до пре пубертатных значений, уменьшился размер яичек, что позволило авторам предположить АКТГ-зависимый характер ППР. Были исключены другие причины НН (врожденная гиперплазия надпочечников, адренолейкодистрафия, аутоиммунный поли- гландулярный синдром), а также объемные образования в яичках. Генетический анализ выявил мутацию в 1-м экзоне DAX-1 (430—431 ins) со сдвигом рамки считывания и образованием стоп-кодона в 71-м положении.

Опубликовано еще несколько аналогичных клинических случаев, в том числе описание российского пациента с первичной НН, развившейся на 1-м месяце жизни, у которого в 2 года отмечалось увеличение размеров яичек до 5 мл и полового члена до 8 см, повышенный уровень тестостерона до 4,8 нмоль/л и низкие уровни ЛГ и ФСГ [20]. Надо отметить, что признаки ППР у данного пациента возникли, несмотря на постоянную терапию глюко- и минералокортикоидами с 1-го месяца жизни, что ставит под сомнение АКТГ-зависимый характер ППР в этом случае. В процессе дальнейшего наблюдения за этим больным признаки ППР регрессировали самостоятельно, в настоящий момент он еще не достиг возраста пубертата, поэтому оценивать половое развитие пока не представляется возможным. Однако в сообщении Y. Katsumata и соавт. [20] описан мальчик с врожденной гипоплазией надпочечников в результате мутации DAX-1 и признаками ППР, развившимися в 15 мес, у которого в возрасте 13 лет сформировалась картина ГГ. При биопсии тестикул выявлялась гиперплазия клеток Лейдига. На этом основании можно предположить, что DAX-1 оказывает опосредованное влияние независимо на формирование клеток Лейдига в тестикулах и формирование гонадотрофов или гипоталамо-гипофизарных связей. Однако на сегодняшний день эти механизмы четко не описаны и продолжают изучаться.

Задержка полового развития и DAX-1

Задержка полового развития встречается очень часто и во многих случаях носит семейный характер. Известно несколько моногенных заболеваний, которые приводят к гипогонадизму, однако механизмы формирования конституциональной или семейной задержки полового развития четко не описаны. J. Achermann и соавт. [2] предположили, что среди пациентов с идиопатической или семейной задержкой полового развития могут быть выявлены дефекты гена DAX-1 как одного из ключевых регуляторов формирования гипоталамо-гипофизарно-го- надной оси. Однако в результате исследования гена DAX-1 у 106 пациентов с этой патологией ни одной мутации не выявлено. Авторы сделали заключение, что дефект DAX-1 не является частой причиной задержки полового развития.

Изолированный дефицит альдостерона при дефекте DAX-1

Степень повреждения стероидогенеза в надпочечниках также может быть разной. Уже упоминалось, что дебют НН может приходиться на разные возрастные периоды — от неонатального до взрослого. Кроме того, известно о клиническом случае изолированной минералокортикоидной недостаточности при дефекте гена DAX-1. S. A. A. Verrijn и соавт. [30] описали пациента, у которого симптомы сольтеряющего криза на фоне гипонатриемии (110 ммоль/л) и гиперкалиемии (7,2 ммоль/л) возникли впервые на 4-й неделе жизни, при этом у ребенка отсутствовала гиперпигментация кожных покровов. Ребенок получал вначале лечение глюко- и минералокортикоидами, на затем по неуточненным обстоятельствам лечение глюкокортикоидами было отменено. При обследовании в 11 лет на фоне монотерапии минералокортикоидами уровень АКТГ оставался в пределах нормы, а АКТГ-сти- муляционная проба показала нормальный выброс кортизола, тем самым исключив недостаточность глюкокортикоидов. При генетическом исследовании у данного пациента обнаружена миссенс-мутация W105C в аминотерминальном домене гена DAX-1. Такая же мутация была обнаружена у матери и 5 других родственников женского пола, а также, что удивительно, у 3 здоровых мужчин в этой семье. Данная мутация не была обнаружена у 100 здоровых лиц. Функциональный анализ показал, что данная мутация приводит к снижению репрессорного влияния на SF-1, но степень потери функциональной активности значительно меньше, чем при других дефектах гена. Для исключения других известных механизмов развития гипоальдостеронизма были исследованы гены аль- достеронсинтазы и SF-1, но в них мутаций не обнаружено [30]. Особенность данной публикации — необычные клинические проявления: изолированный дефицит минералокортикоидов, отсутствие симптомов заболевания у мужчин — носителей мутации, а также локализация мутации в N-терминальном участке гена. Большинство описанных мутаций в гене DAX-1 у пациентов с врожденной гипоплазией надпочечников расположены в С-терминальном домене. В связи с этим обсуждается гипотеза о том, что мутации в N-терминальном домене в меньшей степени влияют на функциональную активность.

Синдром делеции участка Х-хромосомы, содержащего DAX-1

Клинические симптомы, характерные для врожденной надпочечниковой гипоплазии, могут сочетаться с дефицитом глицеролкиназы и Х-сцепленной миодистрофией Дюшена, или более легкой формой — миодистрофией Беккера, а также недостаточностью орнитин- транскарбамилазы и задержкой психомоторного развития. Такой синдром формируется в результате делеции участка на коротком плече Х-хромосомы протяженностью 250—500 кб, включающей делецию одновременно нескольких генов — гена DAX-1, гена глицеролкиназы, гена дистрофина. Также в делецированный участок может попадать ген протеинподобного вспомогательного рецептора 1 интерлейкина-1 (IL1RAPLI), делеция которого приводит к задержке умственного развития [34].

Заключение

Х-сцепленная врожденная гипоплазия надпочечников является редким моногенным наследственным синдромом, характеризующимся сочетанием первичной НН и ГГ. Заболевание обусловлено дефектами гена DAX-1 ядерного рецептора, роль которого в развитии надпочечников и гонад сложна и многообразна. Фенотипические проявления могут варьировать по степени и спектру симптомов при отсутствии четкой корреляции генотип-фенотип. Вероятно, вариабельность фенотипа обусловлена множеством других генетических и эпигенетических факторов, которые взаимно влияют друг на друга. Для более детального понимания патогенеза этого синдрома, а также других патологических состояний, связанных с эффектами гена DAX-1, необходимо продолжить фундаментальные экспериментальные исследования на базе клинического опыта наблюдения за пациентами с этой редкой наследственной нозологией.

Список литературы

1. Смирнов А. Н. Элементы эндокринной регуляции. - М., 2008. - С. 169-204.

2. Achermann J. C., Gu Wen-Xia, Kotlar T. J. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1999. - Vol. 84, N 12. - P. 4497-4500.

3. Barbaro M., Oscarson M., Schoumans J. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol. 92, N 8. - P. 3305-3313.

4. Bernard P. // Mol. Genet. Metab. - 2006. - Vol. 88, N 3. - P. 272-279.

5. Domenice S., Latronico A. C., Brito V. N. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 86, N 9. - P. 4068-4071.

6. Giguere V. // Endocr. Rev. - 1999. - Vol. 20, N 5. - P. 689-725.

7. Ho J., Zhang Y. H., Huang B. L., McCabe E. R. // Mol. Genet. Metab. - 2004. - Vol. 83, N 4. - P. 330-336.

8. Holter E., Kotaja N., Makela S. et al. // Mol. Endocrinol. - 2002. - Vol. 16, N 3. - P. 515-528.

9. Iyer A., Zhang Y.-H., McCabe E. R. B. // Mol. Endocrinol. - 2006. - Vol. 20, N 10. - P. 2326-2342.

10. Lalli E., Sassone-Corsi P. // Mol. Endocrinol. - 2003. - Vol. 17, N 8. - P. 1445-1453.

11. Lee Y. W., Won J. C., Ki C. S. et al. // J. Int. Med. Res. - 2008. - Vol. 36, N 2. - P. 357-361,

12. Lin Lin, Wen-Xia Gu, Ozisik G. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 91, N 8. - P. 3048-3054.

13. McCabe E. R. B. // Mol. Cell. Endocrinol. - 2007. - Vol. 265-266. - P. 179-182.

14. Mantovani G., Ozisik G., Achermann J. C. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - Vol. 87, N 1. - P. 44-48.

15. Mantovani G., Menis E., Borretta G. et al. // Eur. J. Endocrinol. - 2006. - Vol. 154. - P. 685-689.

16. Merke D. P., Tajima T., Baron J., Cutler G. B. // N. Engl. J. Med. - 1999. - Vol. 340, N 16. - P. 1248-1252.

17. Muscatelli F., Storm T. M., Walker A. P. et al. // Nature. - 1994. - Vol. 372. - P. 672-676.

18. Nakamura Y., Vargas Morris C., Sasano H., Rainey W. E. // Horm. Metab. Res. - 2009. - Vol. 41, N 1. - P. 30-34.

19. Niakan K. K. // Mol. Genet. Metab. - 2005. - Vol. 86, N 1-2. - P. 70-83.

20. Orlova E. M., Kuznecova E. S., Petercova V. A., Tuilpakov A. N. // Horm. Res. - 2004. - Vol. 62, N 2. - P. 105.

21. Perry R., Kecha O., Paquette J. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol. 90. - P. 3243-3250.

22. Peter M., Viemann M., Partsch C., Sippel W. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1998. - Vol. 83, N 8. - P. 2666-2674.

23. Phelan J. K., McCabe E. R. // Hum. Mutat. - 2001. - Vol. 18. - P. 472-487.

24. Reincke M., Beuschelein F., Lalli E. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1998. - Vol. 83, N 7. - P. 2597-2600.

25. Seminaria S., Achermann J., Genel M. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1999. - Vol. 84, N 12. - P. 4501-4509.

26. Shibata H., Ikeda Y., Mukai T. et al. // Mol. Genet. Metab. - 2001. - Vol. 74. - P. 206-216.

27. Shibata H., Kobayashi S., Kurihara I. et al. // Horm. Res. - 2003. - Vol. 59. - Suppl. 1. - P. 85-93.

28. Sikl H. // J. Pathol. Bacteriol. - 1948. - Vol. 60. - P. 23-32.

29. Tan T. Y., Jameson J. L., Campbell P. E. et al. // Am. J. Med. Genet. - 2006. - Vol. 140, N 16. - P. 1778-1784.

30. Verrijn S. A. A., Ozisik G., de Vroede M. A. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol. 93, N 3. - P. 755-761.

31. Weiss L., Mellinger R. C. // J. Med. Genet. - 1970. - Vol. 7. - P. 27-32.

32. Yang F., Hanaki K., Kinoshita T. et al. // Eur. J. Pediatr. - 2008.

33. Zanaria E., Muscatelli F., Bardoni B. et al. // Nature. - 1994. - Vol. 372. - P. 635-641.

34. Zhang Y. H. // Hum. Mutat. - 2004. - Vol. 24, N 3. - P. 273.

35. Zhou J., Oakley R. H., Cidlowski J. A. // Mol. Endocrinol. - 2008. - Vol. 22, N 7. - P. 1521-1534.


Об авторах

Е М Орлова

ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий


Россия


М А Карева

ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий


Россия


Для цитирования:


Орлова Е.М., Карева М.А. Клинический полиморфизм врожденной Х-сцепленной гипоплазии надпочечников. Проблемы Эндокринологии. 2009;55(2):15-18. https://doi.org/10.14341/probl200955215-18

For citation:


Orlova E.M., Kareva M.A. Clinical polymorphism of congenital X-linked adrenal hypoplasia. Problems of Endocrinology. 2009;55(2):15-18. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl200955215-18

Просмотров: 25


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0375-9660 (Print)
ISSN 2308-1430 (Online)