Уровень антител к пневмококковой вакцине у детей и подростков с сахарным диабетом 1-го типа

Присоединение интеркуррентных инфекций у больных сахарным диабетом (СД) приводит к декомпенсации и утяжелению течения заболевания, способствуя развитию осложнений. Одним из способов профилактики инфекционных заболеваний вирусной и бактериальной этиологии является вакцинация. Поствакцинальный иммунитет у пациентов с СД после введения пневмококковой вакцины не отличается от такового у здоровых людей. Уровень антител (АТ) не зависит от возраста, пола, продолжительности заболевания, дозы инсулина, концентрации гликозилированного гемоглобина, наличия сосудистых осложнений диабета [2, 3]. В то же время остается неизученной зависимость динамики уровня АТ от их исходного значения, сочетанного введения вакцин против пневмококковой и гриппозной инфекции, что и явилось целью настоящего исследования.

Материалы и методы

В исследование были включены 130 детей и подростков с СД 1-го типа в возрасте от 2 до 18 лет. Им проводили интенсифицированную терапию человеческими препаратами инсулина в среднем 0,88 ± 0,03 ЕД/кг/сут. Пациентов распределили на 3 группы: 1-ю группу (72 человека) вакцинировали препаратом Пневмо 23; 2-ю группу (28 больных) — препаратом Пневмо 23 в сочетании с вакциной против гриппа — Гриппол; 3-ю группу (30 человек) не прививали (группа сравнения). На момент вакцинации 59 (59%) детей находились в фазе компенсации СД и 41 (41%) — в фазе субкомпенсации. При вакцинации пациентов учитывали противопоказания, предусмотренные инструкциями по введению вакцин, и особенности течения СД 1-го типа: отсутствие признаков декомпенсации углеводного обмена в течение 1—2 нед, предшествующих вакцинации, удовлетворительное состояние, содержание сахара в крови натощак до 10,0 ммоль/л в день прививки, отсутствие ацетона в моче, наличие постинсулиновых липодистрофий в местах введения вакцины. Вакцинацию проводили на фоне инсулинотерапии и диетотерапии с согласия родителей, лечащего врача, в соответствии с законом об иммунопрофилактике в РФ. Препарат Пневмо 23 — полисахаридную 23-валентную пневмококковую вакцину производства "Санофи Пастер" (Франция) вводили однократно внутримышечно в дозе 0,5 мл. Препарат Гриппол — противогриппозную 3-ва- лентную полимерсубъединичную вакцину производства ФГУП «НПО "Микроген"» (Россия) — вводили однократно внутримышечно в дозе 0,5 мл.

Таблица 1

1. До вакцинации 23,09 ± 2,07 18,09 ± 2,17      19,46 ± 2,48
2. Через 1—1,5 мес 69,17 ± 3,07* 60,07 ± 4,05* -
3. Через 1 год 45,80 ± 2,46** 38,00 ± 3,08** 22,20 ± 2,83

Примечание. *— р,_₂ < 0,001; ** — р,_₃ < 0,01.

Забор крови у вакцинированных пациентов производили до вакцинации, через 1—1,5 и 9— 12 мес после нее. У непривитых — до обследования и через 9—12 мес от его начала.

В работе использовали рекомендованные Минздравсоцразвития РФ критерии диагностики СД 1-го типа у детей и подростков. Все биохимические исследования крови и мочи проводили стандартными унифицированными методами на базе лаборатории ГУ Нижегородской областной детской клинической больницы, в которой наблюдалась данная категория пациентов. Уровень IgG-AT к смеси полисахаридов (ПС) S. pneumoniae исследовали методом иммуноферментного анализа на основе ПС, входящих в состав вакцины [1]. Условным защитным уровнем АТ считали 40 усл. ед./мл.

Для изучения состояния почек и выявления сосудистых осложнений всем пациентам с СД 1-го типа проводили скрининговое ультразвуковое исследование почек по общепринятой методике в В- режиме на ультразвуковом сканере ALOKA SSD- 610 и 1400 (Япония). Поздние сосудистые осложнения СД со стороны сердца выявлялись при помощи электрокардиографии и эхокардиографии с использованием сканера ALOKA SSD-500 (Япония).

Обрабтку полученного цифрового материала проводили на персональном компьютере IBM Celeron 1700 с использованием параметрических и непараметрических методов статистического пакета Statistica 6.0 в соответствии с общепринятыми принципами статистики. Применяли критерии Фишера, Стьюдента, Вилкоксона, корреляционный анализ. В качестве вероятности ошибки допускалась величина, равная 0,05.

Результаты

У пациентов с СД 1-го типа, получивших препарат Пневмо 23, через 1—1,5 мес после вакцинации наблюдалась 3-кратная сероконверсия уровней IgG-AT к смеси ПС S. pneumoniae, а через 1 год сохранилось 2-кратное увеличение их средних значений (табл. 1). Повышение уровней АТ более чем в 4 раза через 1 — 1,5 мес после иммунизации наблюдалось у 41% детей, а через 1 год — у 19%. При повторном исследовании количество поствакцинальных противопневмококковых АТ достигало защитного уровня (> 40 ЕД/мл) в 95,1% случаев, а через 1 год — в 55,1%.

У детей с СД 1-го типа, вакцинированных препаратами Пневмо 23 и Гриппол, через 1 — 1,5 мес уровень IgG-AT к смеси ПС S. pneumoniae возрос в

• раза, а через 1 год — в 2,1 раза по сравнению с первоначальными значениями. Через 1 — 1,5 мес после иммунизации сероконверсия более чем в 4 раза отмечена у 52% пациентов, через 1 год — у 4%. Защитный уровень АТ при исследовании через 1 — 1,5 мес регистрировался в 85,2% случаев, а через 1 год — в 37%.

При сравнении средних значений уровня АТ между группами, вакцинированными препаратом Пневмо 23 и его сочетанием с препаратом Гриппол, достоверных различий не выявлено (см. табл. 1).

Таблица 2. Динамика уровня IgG-AT (в усл. ед./мл; М± т) к смеси ПС S. pneumoniae в зависимости от возраста пациентов с СД 1-го типа

Таблица 3. Динамика уровня IgG-AT (в усл. ед./мл, М ± т) к смеси ПС S. pneumoniae в зависимости от длительности СД 1-го типа

Примечание. * — p_t_₂ и р_{_₃ < 0,01.

Уровни противопневмококковых АТ через 1 год у невакцинированных детей с СД 1-го типа не изменялись.

При анализе исходных значений уровня IgG-AT в зависимости от возраста пациентов была выявлена тенденция к более высоким значениям противопневмококковых АТ у пациентов с СД 1-го типа старшего возраста (табл. 2). Это, вероятно, связано с тем, что данные больные в течение жизни перенесли большее кличество бактериальных инфекций. Исследование динамики IgG-AT к смеси ПС S. pneumoniae в зависимости от длительности течения СД 1-го типа не выявило различий между группами вакцинированных пациентов (табл. 3).

Наличие поздних диабетических осложнений у пациентов с СД 1-го типа не оказывало существенного влияния на изменение уровней поствакцинальных АТ (табл. 4).

В связи с этим нами изучена зависимость уровня поствакцинальных АТ от их начальных значений до вакцинации. Все дети были условно разделены на 4 подгруппы (табл. 5, 6). Детей с уровнем АТ меньше защитного более чем в 4 раза (< 10 усл. ед./мл) отнесли в подгруппу с очень низким уровнем; с уровнем АТ ниже защитного более чем в 2 раза (10—20 усл. ед./мл) — в подгруппу с низким уровнем. Пациенты, имеющие исходные уровни АТ от 21 до 40 усл. ед./мл, составили подгруппу со средним уровнем, а больные с уровнями АТ, равными защитному (> 40 усл. ед./мл), — подгруппу с высоким уровнем. Анализ полученных результатов выявил, что чем ниже начальный уровень АТ, тем интенсивнее происходит его увеличение через 1— 1,5 мес после вакцинации (см. табл. 5, 6).

Исследование уровня АТ к смеси ПС S. pneumoniae у таких пациентов с СД 1-го типа в отдаленные сроки после вакцинации показало, что их значения через 1 год превышали исходные. Исключение составили пациенты с СД 1-го типа, вакцинированные препаратом Пневмо 23 и имевшие высокие исходные значения IgG-AT.

В то же время у пациентов в группе сравнения с исходно высоким содержанием IgG-AT спустя 1 год уровень специфических АТ стал еще выше.

Обсуждение

Проведенные исследования по вакцинации детей и подростков с СД 1-го типа показали, что введение пневмококковой вакцины или ее сочетания с гриппозной вакциной сопровождается достижением защитного уровня специфических АТ в 95,1 и 85,2% случаев соответственно через 1—1,5 мес после вакцинации и его сохранением через 1 год в 52 и 37% случаев. Достоверных различий в средних значениях уровней IgG-AT к смеси ПС S. pneumoniae в обеих группах привитых пациентов не выявлено.

Следует обратить внимание на то, что больные СД 1-го типа при вакцинации препаратом Пневмо 23, даже в кратчайшие сроки после выхода из декомпенсации, способны к выработке защитных уровней IgG-AT к смеси ПС S. pneumoniae. При анализе динамики средних значений IgG-AT у 13 детей, вакцинированных через 2 нед после выхода из состояния декомпенсации СД, было обнаружено, что через 1—1,5 мес его уровень возрастает в 3,3 раза (с 20,88 ± 2,6 до 69,08 ± 5,5 усл. ед./мл; р < 0,01), а через 1 год превышает довакцинальный в 2,4 раза (51,01 ± 4,8 усл. ед./мл; р < 0,01).

Исследование уровней IgG-AT перед началом вакцинации выявило, что у подростков старше 15 лет с СД 1-го типа противопневмококковые АТ имеют тенденцию к более высоким значениям в поствакцинальном периоде и на всех сроках наблюдения отмечается одинаковое содержание специфических АТ.

Длительность заболевания СД 1-го типа, так же, как и наличие поздних сосудистых осложнений, не оказывают существенного влияния на уровень поствакцинальных АТ и длительность их сохранения.

Условное распределение пациентов с СД 1-го типа в зависимости от исходных уровней IgG-AT к смеси ПС S. pneumoniae выявило, что чем ниже начальные уровни АТ, тем интенсивнее они нарастают в поствакцинальном периоде. Одновременная вакцинация против пневмококковой инфекции и гриппа не влияет на уровень сероконверсии. Несмотря на значительное нарастание количества специфических АТ в поствакцинальном периоде у детей с очень низким их исходным содержанием, средний уровень АТ у таких пациентов остается ниже, особенно через 1 год, чем у других больных, имеющих перед вакцинацией низкие, средние и высокие уровни АТ. Следует отметить, что спустя 1 год после вакцинации специфические АТ продолжают обнаруживаться в значениях выше исходных, за исключением пациентов, имеющих до вакцинации высокие уровни АТ. В то же время сочетанная вакцинация против пневмококковой и гриппозной инфекций аналогичной группы пациентов приводит к нарастанию уровня АТ, который через 1 год сохраняется выше исходного.

Таблица 5. Динамика уровней IgG-AT (в усл. ед./мл; М ± т) к смеси ПС S. pneumoniae в зависимости от их исходных значений в группе пациентов* с СД 1-го типа, вакцинированных Пневмо 23

Примечание. *— р,_₂ < 0,05, ** — р,_₂ и p_t__} < 0,001; ♦ были обследованы 57 пациентов данной группы.

Исходя из полученных результатов, не представляется возможным утверждать, что сочетанная вакцинация против пневмококковой и гриппозной инфекций способствует стимуляции противопнев- мококковых АТ, поскольку во всех подгруппах детей через 1 год специфические АТ регистрируются на том же уровне, что и у пациентов, вакцинированных только препаратом Пневмо 23.

Сравнительный анализ уровней АТ к смеси ПС S. pneumoniae через 1 год у пациентов с исходно низкими и высокими значениями АТ показывает, что однократная вакцинация против пневмококковой инфекции с использованием неконъюгирован- ной полисахаридной вакцины в ранние сроки приводит к продукции АТ у всех вакцинированных. При этом их максимальный средний уровень достигается у детей с исходно высокими значениями АТ. Несмотря на то что через 1 год у таких пациентов среднее значение поствакцинальных АТ мало отличается от исходного, они регистрируются на более высоком уровне, чем у вакцинированных больных с изначально низкими, средними и, особенно, очень низкими значениями АТ к смеси ПС S. pneumoniae. Вероятно, что введение повторной бустеризирующей дозы вакцины пациентам с изначально низкими уровнями АТ будет способствовать дальнейшему приросту специфических АТ до более высоких значений.

Полученные результаты позволяют сделать вывод о том, что у детей и подростков с СД 1-го типа АТ к смеси ПС S. pneumoniae могут синтезироваться в поствакцинальном периоде в количестве не более 84,62 ± 8,03 усл. ед., причем такой уровень сохраняется недолго, поскольку через 1 год он не отличается от исходного.

Как было указано выше, у взрослых условный защитный уровень АТ к смеси ПС S. pneumoniae равен 40 усл. ед./мл. Анализ полученных результатов по уровню поствакцинальных АТ у детей и подростков с СД 1-го типа и, особенно, зависимости его от исходных значений позволяет считать условным защитным уровнем АТ 20 усл. ед./мл. Одним из аргументов в пользу этого вывода является тот факт, что у детей и подростков частота встречаемости S. pneumoniae значительно ниже, чем у взрослых. С другой стороны, маловероятно, что пациенты с СД 1-го типа, ответившие на введение препарата Пневмо 23 с более чем 8-кратным приростом АТ в ранние сроки после вакцинации, спустя 1 год становятся незащищенными против S. pneumoniae. Следовательно, в перспективе необходимо пересмотреть условную норму 20 усл. ед./мл АТ к смеси ПС S. pneumoniae для детей и подростков с хронической патологией.

Таблица 6. Динамика уровней IgG-AT (в усл. ед./мл, М ± т) к смеси ПС S. pneumoniae в зависимости от их исходных значений в группе пациентов с СД 1-го типа, вакцинированных Пневмо 23 + Гриппол