Идиопатическая низкорослость: нозологическая структура, терминология, возможности терапии

Термин ’’идиопатическая низкорослость", который официально принят и широко используется в настоящее время, объединяет довольно большую группу (до 80%) пациентов с низким (ниже 3-го перцентиля) ростом неизвестной этиологии. Непременными условиями для диагностики идиопатической низкорослости являются: нормальный уровень в крови гормона роста на фоне стимуляционных тестов, нормальные показатели роста и массы тела при рождении, отсутствие какой-либо эндокринной патологии, синдромальных и тяжелых хронических заболеваний, различных вариантов хондродисплазий. Под термином "идиопатическая низкорослость" объединяются несколько нозологических форм низко-

рослости, нередко значительно различающихся по клиническим проявлениям, ростовому прогнозу и, безусловно, по этиологическим факторам и терапевтической тактике. Все это определяет необходимость скорейшего уточнения нозологической структуры идиопатической низкорослости. Только в этом случае станет возможным провести исследования, которые позволят уточнить причину задержки роста в каждом варианте идиопатической низкорослости и решить вопрос терапевтической тактики с учетом нозологической формы заболевания [1, 5, 7].

В течение последних 10—15 лет, в основном, очень активно обсуждается вопрос лишь о возможности улучшения ростового прогноза детей с идиопатической низкорослостью на фоне лечения препаратами соматотропного гормона (СТГ). Уточняется финальный рост детей в зависимости от сроков начала и длительности терапии, дозы препарата. Задача осложняется тем, что подавляющее большинство таких пациентов в начале лечения препаратами СТГ достаточно активно растут, но вследствие более раннего на фоне терапии старта пубертата и ускоренной дифференцировки скелета в конечном итоге остаются низкорослыми. В связи с этим возникает вопрос о целесообразности подобного лечения, так как в данном случае затраты на лечение явно не оправдываются. Обращает на себя внимание тот факт, что в исследованиях, предпринятых именно с целью решения вопроса о методике лечения СТГ детей с идиопатической низкорослостью, не было соблюдено очень важное, с нашей точки зрения, условие: при формировании групп исследования не учитывалась нозологическая форма идиопатической низкорослости [1, 5, 6]. Без соблюдения этого условия невозможно создать максимально равноценные группы обследуемых и, следовательно, ответить на вопрос о целесообразности и характере лечения СТГ пациентов с различными вариантами низкорослости. Очевидно, что дифференцирование нозологических форм низкорослости, объединенных под понятием идиопатической низкорослости, является в настоящее время чрезвычайно актуальной проблемой [3].

Большая часть детей с идиопатической низкорослостью представлена двумя клинически довольно четко очерченными синдромами: конституциональной задержкой роста и пубертата и семейной низкорослостью.

Конституциональная задержка роста и пубертата, или синдром позднего пубертата, — наиболее частая причина задержки роста у детей препубертатного возраста. У мальчиков данный вариант задержки роста встречается (по обращаемости) приблизительно в 10 раз чаще, чем у девочек. Более половины подростков, которых беспокоят отставание в росте и отсутствие вторичных половых признаков, имеют типичные данные анамнеза и симптомы, характерные для синдрома позднего пубертата. Чрезвычайно важным признаком этого синдрома является позднее вступление в пубертат многих членов семьи (родителей, близких родственников — чаще по мужской линии). Отставание в росте начинает обращать на себя внимание лишь в препубертатном периоде. Костный возраст у детей и подростков данной группы отстает, как правило, на 2—4 года. Этот признак уже в детском возрасте дает основание предполагать, что старт пубертата у ребенка будет более поздним, а препубертатный период — длительным. В препубертатном периоде жизни, как известно, темпы роста несколько снижаются. Поздний старт пубертата и длительный период препубертата при данном синдроме и являются причиной временной задержки роста у подростков с синдромом позднего пубертата. На фоне пубертата прибавка в росте у подростков оказывается в пределах нормы и финальный рост мужчины с этим синдромом составляет в среднем 175 см. Вторичные половые признаки, потенция и фертильность у взрослых пациентов в течение всей последующей жизни соответствуют возрасту.

Эти клинические признаки позволяют связать задержку роста в данной группе низкорослых пациентов с конституциональными особенностями функционирования системы гонадостата, т. е. с поздним стартом пубертата. В то же время известны данные об участии СТГ и 'или инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1)) в активации системы гонадостата и, вероятно, старта пубертата, что не позволяет полностью исключить возможность влияния и соматотропной функции на становление пубертата у таких пациентов [3,4]. Учитывая вышесказанное, следует признать, что термин ’’синдром позднего пубертата” более соответствует сути данного синдрома.

В настоящее время вопрос о целесообразности лечения таких пациентов очень активно обсуждается. Однако при этом прежде всего возникает вопрос: по какому поводу конкретный ребенок требует лечения. Известно, что взрослые пациенты с синдромом позднего пубертата и без лечения имеют нормальный рост и нормальное функционирование половой системы. Это очень веский аргумент против проведения лечения. Основной аргумент, свидетельствующий, по мнению некоторых специалистов, о необходимости ускорения старта пубертата, — формирование комплекса неполноценности у подростков с выраженной (пусть даже и временной) задержкой роста. В то же время практика показывает, что в полной семье подросток, наблюдая своих здоровых родственников, которые на фоне пубертата имели подобные особенности развития, правильно оценивает свое состояние и не страдает по поводу временной задержки роста. В неполных семьях, если дети не имеют таких примеров и поэтому беспокоятся по поводу задержки роста и старта пубертата, их необходимо проинформировать о благоприятном прогнозе данного состояния. Возможно, некоторым из них потребуется и психологическая помощь.

Вопрос целесообразности ускорения старта пубертата у детей с поздним пубертатом до сих пор остается открытым. В настоящее время с целью ускорения старта пубертата используют половые гормоны. Какие сложности могут возникать при проведении подобного лечения? Бесконтрольное лечение половыми гормонами может быть причиной преждевременного закрытия зон роста и задержки роста. Однако даже при хорошем контроле лечения половыми гормонами возможны неблагоприятные последствия подобного вмешательства. Известно, что становление пубертата — очень сложный и тонкий механизм, который до настоящего времени до конца не изучен. В связи с этим нельзя исключить, что насыщение половыми гормонами в препубертатном периоде может отразиться на функциональном состоянии системы в последующем. Учитывая данные обстоятельства, мы глубоко убеждены в том, что пока не известна этиология отсроченного пубертата, но известен благоприятный прогноз роста и полового развития при данном синдроме без лечения, мы не должны активно стимулировать старт пубертата.

Итак, синдром позднего пубертата — наиболее частая причина задержки роста у подростков (в основном у мальчиков), имеет четкую клиническую симптоматику и характерную семейную особенность в плане позднего пубертата, благоприятный прогноз финального роста и полового развития. Данное обстоятельство позволяет выделить эту нозологическую форму низкорослости в самостоятельный синдром. Это необходимо прежде всего для глубокого изучения причин задержки полового развития у пациентов с синдромом позднего пубертата и решения вопроса о целесообразности их лечения.

Семейная низкорослость — вторая по частоте нозологическая форма, входящая в состав идиопатической низкорослости. По клиническим проявлениям и прогнозу заболевания, в плане сроков вступления в пубертат и финального роста, дети с семейной низкорослостью значительно отличаются от детей с синдромом позднего пубертата. Отставание в росте у них наблюдается с детства, показатели роста в допубертатном периоде несколько ниже, чем у пациентов с синдромом позднего пубертата. Костный возраст при данном варианте низкорослости, как правило, соответствует хронологическому. В связи с этим старт пубертата происходит в нормальные сроки и пациенты остаются низкорослыми в течение всей последующей жизни. Заболевание имеет явно семейный характер: родители ребенка и/или другие близкие родственники имеют рост в пределах 150—160 см. Девочки с данным синдромом обращаются по поводу задержки роста редко.

Значительная распространенность этого варианта низкорослости, неблагоприятный ростовой прогноз, отсутствие данных об этиологии и патогенезе заболевания, а следовательно, и о патогенетической терапии были причиной проведения нами исследования соматотропной функции у пациентов с четкими клиническими и анамнестическими признаками семейной низкорослости [2]. В работах, которые посвящены этому вопросу, как правило, представлены данные о состоянии соматотропной функции в сборной группе детей с идиопатической низкорослостью, без выделения групп детей с синдромом позднего пубертата и синдромом семейной низкорослости. Поэтому результаты этих исследований малоинформативны, так как этиология и патогенез задержки роста в данных группах детей, без сомнения, различаются. В связи с этим в нашей работе было уделено особое внимание подбору группы детей с безусловными признаками семейной низкорослости:

• наличие низкорослых родственников с нормальными сроками полового развития;
• отставание в росте с первых лет жизни и не более чем на 3 стандартных отклонения;
• соответствие темпов полового развития хронологическому возрасту или вступление в пубертат не позднее 14 лет;
• отсутствие другой эндокринной, соматической и костной патологии.

На основании этих признаков была сформирована группа из 50 низкорослых детей в возрасте 6—14 лет (34 мальчика и 16 девочек). Исследование соматотропной функции включало изучение спонтанной (ночной) и стимулированной (по двум пробам) секреции СТГ в сыворотке крови. У 29 из 50 пациентов (случайная выборка) был исследован базальный уровень ИФР-1. При анализе данных об уровне секреции СТГ у пациентов с четко очерченной симптоматикой семейной низкорослости были получены неожиданные результаты.

У большинства пациентов (у 33 (66%) из 50) выявлено парциальное снижение спонтанной и/или стимулированной (на одной из проб) секреции СТГ. У 11 детей со сниженным уровнем секреции СТГ, у которых был исследован ИФР-1, уровень данного тканевого посредника гормона роста оказался также сниженным, что подтверждает наличие соматототропной недостаточности у этой группы пациентов.

У 17 (34%) из 50 детей дефицит секреции СТГ не выявлен. Однако у 9 пациентов этой группы с достаточной секрецией СТГ был обнаружен низкий уровень ИФР-1, а у 3 из них — низкий уровень ИФР-1 сочетался с высоким уровнем секреции гормона роста. Сочетание нормального и, тем более, высокого уровня СТГ с низким содержанием ИФР-1 позволило заподозрить у данной группы пациентов нарушение рецепторной чувствительности к гормону роста.

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о наличии у большинства детей с семейной низкорослостью патологии соматотропной функции. У части детей нарушение роста обусловлено парциальным снижением секреции гормона роста по типу нейросекреторной дисфункции, у части — снижением эффектов гормона на периферии. Безусловно, для окончательного решения вопросов этиологии и патогенеза данного варианта низкорослости потребуется проведение многоцентрового исследования с жесткими требованиями к критериям включения пациентов в исследование и адекватным уровнем обследования, позволяющим дифференцировать варианты периферической нечувствительности к гормону роста. Актуальность такого исследования не вызывает сомнения, так как обусловлена востребованностью патогенетически обоснованной терапии для группы детей с достаточно распространенным вариантом низкорослости. В случае подтверждения полученных нами данных о состоянии соматотропной функции при семейной низкорослости потребуется проведение дополнительного исследования с целью решения вопроса о методике лечения подобных детей гормоном роста: сроках начала терапии, ее длительности, дозировки препарата.

Итак, в заключение следует отметить, что гетерогенность идиопатической низкорослости ни у кого не вызывает сомнения. Признано, что наиболее часто в группе пациентов с этим диагнозом встречаются дети с синдромом позднего пубертата и семейной низкорослостью, значительно реже — с другими синдромальными заболеваниями. По клиническим признакам, ростовому прогнозу, этиологии и патогенезу заболевания пациенты с синдромом позднего пубертата и синдромом семейной низкорослости значительно различаются. Это обстоятельство требует выделения детей с данными синдромами из общей группы пациентов с идиопатической низкорослостью и обязательного проведения дифференциальной диагностики между этими вариантами низкорослости, так как подходы к методам обследования и лечения при них различны.

Так, детям с синдромом позднего пубертата, подтвержденным клиническими и анамнестическими данными, по нашему глубокому убеждению, не требуется ни дополнительного обследования, ни лечения. Они нуждаются лишь в наблюдении детским эндокринологом до периода старта пубертата и при необходимости (в случае формирования комплекса неполноценности) — в психологической коррекции.

Детям с синдромом семейной низкорослости, с учетом наших данных о наличии у большинства из них патологии соматотропной функции, напротив, требуется серьезное исследование соматотропной функции гипофиза по данным спонтанной секреции СТГ и уровня гормона на фоне двух стимуляционных проб.

При выявлении соматотропной недостаточности (обычно по типу нейросекреторной дисфункции) необходимо проводить лечение гормоном роста. Однако при этом следует помнить о возможности ускоренной дифференцировки костей скелета и, в связи с этим, ускоренного старта пубертата. Учитывая данное обстоятельство, целесообразно начинать лечение в более раннем возрасте и проводить терапию при тщательном контроле костного возраста.

В том случае, когда у пациента с семейной низкорослостью выявлена нормальная секреция СТГ, необходимо исключить (или подтвердить) наличие нарушенной чувствительности тканей к гормону роста.