Клиническое значение исследования ADVANCE для практикующего врача - возможность лечения и профилактики осложнений сахарного диабета 2-го типа

Согласно данным Международной федерации диабета, еще 20 лет назад количество людей с диагнозом "сахарный диабет" во всем мире не превышало 30 млн, а сегодня оно составляет уже более 240 млн. По прогнозам экспертов ВОЗ, к 2025 г. число больных сахарным диабетом (СД) увеличится до 380 млн, из которых до 90% составят лица с СД 2-го типа (СД2) [20]. В разных странах от 40 до 80% больных не осознают серьезности своего заболевания и зачастую не получают адекватного лечения, препятствующего развитию необратимых осложнений.

Заболеваемость СД в современном мире давно приняла масштаб эпидемии. Увеличение распространенности СД сопровождается повышением частоты сосудистых осложнений, которые являются причиной слепоты, хронической почечной недостаточности, ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда, инсульта, нейропатии и диабетической гангрены, приводящих к ранней инвалидизации и высокой летальности пациентов.

В России, согласно данным официального сайта Минздравсоцразвития, зарегистрировано 2,6 млн людей с СД. Однако контрольно-эпидемиологические исследования показывают, что число лиц с диабетом составляет не менее 8 млн. Возраст больных на момент дебюта СД2 постепенно становится меньше, вызывает тревогу повышение риска развития СД2 у молодых людей, подростков и детей [1]. Долгосрочные последствия этой эпидемии выливаются в огромные человеческие страдания и экономические затраты. Несмотря на появление новых классов сахароснижающих препаратов и их комбинаций, лечение в настоящее время не приводит к достижению и поддержанию оптимального метаболического контроля у большинства пат СД2 [13].

Частота развития сердечно-сосудистой патологии у больных СД2 в 4 раза выше, чем у лиц без СД. Основной причиной инвалидизации и смертности больных СД2 являются макрососудистые осложнения (инфаркт миокарда, инсульт, сердечная недостаточность) [2]. Эпидемиологические исследования показали, что уже в дебюте СД2 около 50% больных имеют макро- и микрососудистые осложнения. Возможно, метаболические нарушения возникают гораздо раньше клинических проявлений СД и к моменту постановки диагноза приводит к необратимым сосудистым изменениям. Проспективное исследование UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) [18] показало, что к моменту клинической манифестации СД всего 50—60% р-клеток поджелудочной железы продолжают нормально вырабатывать инсулин. Дальнейшее наблюдение за пациентами, включенными в UKPDS, подтвердило, что, несмотря на применение сахароснижающей терапии, прогрессирование заболевания продолжается. Ведущим звеном патогенеза диабетических сосудистых осложнений и прогрессирующего снижения функции р-клеток является окислительный стресс. Повышение продукции свободных радикалов и ослабление антиоксидантной защиты стимулируют окисление липопротеинов низкой плотности, запуская процесс атеросклероза. Кроме того, окислительный стресс и накопление продуктов гликирования приводят к дисфункции эндотелия, обусловливая нарушение микроциркуляции.

Очевидно, нарушения метаболических процессов, ведущие к развитию СД и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), возникают за 10—12 лет до манифестации самого диабета [17]. Учитывая темпы роста скрытых нарушений углеводного обмена (нарушенной толерантности к глюкозе и нарушенной гликемии натощак), сопровождающихся ожирением, прогрессирующим атеросклерозом и артериальной гипертонией, своевременная диагностика и терапия этих состояний становится весьма актуальной. Начинать лечения СД2 следует как можно раньше, чтобы предотвратить дальнейшее прогресссирование снижения инсулинсекреторной способности р-клеток и развитие тяжелых ССЗ, поскольку у больных диабетом существует так называемая метаболическая память [19]. Отсюда следует очень важный практический вывод: приступать именно к интенсивной терапии диабета надо тогда, когда нарушения углеводного обмена еще слабо выражены; необходимо всемерно сокращать сроки неудовлетворительного контроля гликемии.

Известно, что частота микро- и макрососуди- стых, а также нейропатических осложнений СД может быть существенно снижена при достижении уровней глюкозы, близких к нормальным. Однако это не всегда удается осуществить. Безопасные и эффективные пути достижения этой цели, особенно у пациентов с длительным СД2, на сегодняшний день не известны. Вопрос, который длительное время оставался без ответа: реально ли предупредить или замедлить развитие ССЗ у больного СД2? Теперь, благодаря полученным результатам исследования ADVANCE (что в переводе с английского означает ’’прорыв”), можно с уверенностью ответить — "ДА”. Это действительно прорыв в профилактике и лечении грозных осложнений СД2.

Исследование ADVANCE (The Action in Diabetes and Vascular disease: preterAx and diamicroN-MR Controlled Evaluation trial) возглавляли и проводили специалисты из разных стран. Центральным координатором выступил Институт Джоржа (The George Institute for International Health) в Сиднее. В исследовании принимали участие 215 клинических центров, расположенных в 20 странах Европы, Азии, Австралии и Северной Америки. Каждым центром было получено согласие этической комиссии на проведение исследования. Все участники также дали свое письменное согласие.

ADVANCE было профинансировано компанией ’’Сервье” и Национальным советом по здравоохранению и медицинским исследованиям Австралии. Необходимо отметить, что спонсор исследования не принимал участия в разработке дизайна исследования, сборе, анализе, интерпретации данных и в составлении отчета.

ADVANCE — многоцентровое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование бифакториального дизайна, целью которого являлось изучение влияния интенсивного контроля артериального давления (АД) и гликемии на основные микрососудистые (развитие или прогрессирование нефропатии или ретинопатии) и макрососудистые (инсульт, инфаркт миокарда, сердечно-сосудистая смерть) осложнения.

В исследование включали пациентов, у которых СД2 был диагностирован в возрасте 30 лет или старше, возраст на момент начала исследования составлял 55 лет и старше. В анамнезе должно было быть либо ССЗ (инсульт, инфаркт миокарда, госпитализация по поводу транзиторной ишемической атаки, или нестабильной стенокардии, коронарной реваскуляризации, периферической реваскуляризации, или ампутации в связи с сосудистой болезнью), либо какой-нибудь из факторов их риска (макроальбуминурия, пролиферативная диабетическая ретинопатия, фотокоагуляционная терапия сетчатки, макулярный отек или слепота на один глаз вследствие диабета, курение, уровень общего холестерина более 6 ммоль/л, липопротеинов высокой плотности менее 1 ммоль/л, микроальбуминурия). Диагноз СД2 должен был быть установлен за 10 лет или более до начала исследования, или возраст 65 лет и больше к началу исследования. В последнее могли быть включены пациенты, у которых были показания к назначению ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и специфические показания к использованию другого, исключая периндоприл, ИАПФ с максимальной суточной дозой 4 мг в сутки. Критерии исключения: показания или противопоказания к лечению, которое использовалось в исследовании; показания к длительной инсулинотерапии к началу исследования; одновременное участие в другом клиническом исследовании.

Были отобраны 12 877 пациентов с СД2 в возрасте 55 лет и старше, имевшие высокий риск развития ССЗ. Средний возраст пациентов составлял

• года, длительность СД2 — около 8 лет, доля женщин — 43%, средний уровень АД — 145/81 мм рт. ст., средний индекс массы тела — 28 кг/м². Почти 2/3 участников страдали артериальной гипертензией, 75% — получали сопутствующую гипотензивную терапию, 91% — принимали пероральные сахароснижающие препараты, 40% — имели в анамнезе микро- или макрососудистое заболевание, 14% — были курильщиками [4].

Масштабы исследования и популяция включенных пациентов были таковы, что его результаты, безусловно, имеют практическую значимость для ведения пациентов с различными уровнями АД и повышенным содержанием глюкозы в крови, характерным для большей части пациентов с СД2.

Результаты "гипотензивной" ветви исследования уже достаточно известны. В данной работе хотелось подробнее остановиться на "сахароснижающей" составляющей проекта ADVANCE. Пациенты получали гликлазид модифицированного высвобождения Диабетон МВ в дозе 30—120 мг/сут (1—4 таблетки) в качестве основного препарата, а также дополнительно любые другие препараты (кроме препаратов сульфанилмочевины) для контроля гликемии и достижения целевого уровня НЬА_1С — меньше 6,5%. По своему усмотрению лечащий врач мог добавить к терапии (или увеличить дозу) метформин и/или тиазолидиндионы, глини- ды и (при необходимости) инсулин (см. рисунок). Рекомендовалось максимально использовать как медикаментозные, так и нелекарственные методы. Пациенты группы сравнения (стандартная терапия СД2) также могли получать любые сахароснижающие препараты в необходимых дозах, исключая Диабетон МВ, а контроль гликемии осуществлялся в соответствии с действующими региональными рекомендациями.

Длительность наблюдения составила в среднем 5 лет. У всех пациентов периодически измеряли уровни АД и НЬА_1С. Кроме того, при каждом визите у больных регистрировали клинические исходы, определяли содержание белка в моче, а также проводили стандартный осмотр глазного дна.

Первичная конечная точка включала комбинацию:

• основных макрососудистых осложнений (нефатальный инсульт, нефатальный острый коронарный синдром и смерть от любой сердечно-сосудистой причины);
• основных микрососудистых осложнений [развитие или прогрессирование нефропатии (макроальбуминурия, повышение уровня креатинина сыворотки до 200 мкмоль/л и более, возникновение потребности в диализной терапии или трансплантации почки, смерть от почечного заболевания); развитие или прогрессирование ретинопатии (потребность в фотокоагуляции сетчатки, прогрессирование ретинопатии до пролиферативной стадии, макулярный отек или потеря зрения, связанная с диабетом)] [8].

Диабетон МВ имеет в качестве действующего начала гликлазид, уникальная высокотехнологичная фармакологическая форма которого обеспечивает постепенное высвобождение лекарственной субстанции в соответствии с колебаниями уровня гликемии и при однократном приеме перед завтраком дает устойчивый сахароснижающий эффект в течение суток. Одним из уникальных свойств Диабетона МВ является его способность восстанавливать ранний пик секреции инсулина и продлевать доинсулино- вый период на 14 лет у больных с впервые выявленным СД2. Эффект Диабетона МВ зависит от содержания глюкозы в крови, т. е. секреция инсулина, обусловленная приемом Диабетона МВ, регулируется гликемией и поэтому является физиологичной [10, 11].

Диабетон МВ не только восстанавливает первую фазу секреции инсулина, но и улучшает прандиальный контроль гликемии и уменьшает постпрандиальное повышение уровня инсулина. Высвобождение препарата происходит не в связи с приемом пищи, а соответственно уровню гликемии, что обеспечивает более физиологичную секрецию инсулина в дневное время [7].

Диабетон МВ совершенно безопасен (даже при применении в максимальных дозах); риск гипогликемии при его использовании минимален (менее 5%), и он не влияет на массу тела [9, 16].

Главное преимущество препарата "Диабетон МВ" — плейотропные эффекты, не зависящие от уровня гликемии. Так, терапия Диабетоном МВ улучшает чувствительность тканей к инсулину, таким образом влияя на одно из главных звеньев патогенеза СД2. Этот эффект наиболее выражен в мышечной ткани и печени — основных мишенях развивающейся инсулинорезистентности. У пациентов с СД2 Диабетон МВ повышает активность гликогенсинтетазы в скелетной мускулатуре и одновременно улучшает инсулинопосредованную утилизацию глюкозы [12]. Эти эффекты являются прямыми, не зависящими от снижения глюкозо- токсичности на фоне терапии, поскольку активность гликогенсинтетазы повышается, несмотря на неизмененную киназную активность рецепторов инсулина. Диабетон МВ также подавляет выработку глюкозы в печени независимо от концентрации инсулина в портальной вене [6, 15].

Помимо эффективного контроля гликемии и отличной переносимости, Диабетон МВ обладает уникальными антиоксидантными свойствами и тем самым устраняет важнейший фактор патогенеза сосудистых осложнений. Препарат не только нейтрализует свободные радикалы, подавляя активность окислительного стресса, но и улучшает выживаемость и функцию р-клеток и оказывает прямое защитное действие на сердечно-сосудистую систему [14]. Благодаря таким эффектам Диабетон МВ способен улучшать прогноз у пациентов с СД2, что и показали результаты исследования ADVANCE.

Все пациенты стартовали со среднего уровня НЬА_1С, равного 7,5%; спустя 5 лет в группе стандартной терапии этот показатель составлял 7,3%, а в группе интенсивного контроля гликемии было достигнуто целевое значение — 6,5%. Следует подчеркнуть, что снижать этот показатель у пациентов с СД2 следует очень постепенно, поскольку они имеют высокий риск ССЗ и им необходимы щадящие темпы лечения. Например, через 1 год уровень НЬА|_С снижался лишь на 0,5%. Уместно напомнить о прекращенном раньше срока исследовании ACCORD, в котором резкое снижение уровня НЬА_1с за первые 6 мес терапии сопровождалось учащением тяжелых гипогликемий и увеличением смертности больных [3].

Примечание. ДИ — доверительный интервал.

Основные результаты исследования ADVANCE показывают, что интенсивная сахароснижающая терапия с использованием препарата Диабетон МВ:

• позволяет эффективно и безопасно контролировать гликемию с достижением среднего уровня НЬА_1с 6,5% и менее;
• достоверно снижает общий риск тяжелых осложнений диабета на 10%, риск нефропатии — на 21% и риск протеинурии (одного из наиболее надежных маркеров высокого сердечно-сосудистого риска) — на 30%;
• снижает (на 12%) риск смерти вследствие сердечно-сосудистой причины.

Исследователи также оценивали развитие гипогликемий у пациентов, легкие гипогликемии случались чаще в группе интенсивной терапии, тяжелые наблюдались чрезвычайно редко в обеих группах (см. таблицу). И, наконец, важнейший момент — интенсивный контроль гликемии не привел к повышению риска смерти у пациентов, уже имеющих серьезные ССЗ [5].

Таким образом, результаты "сахароснижающей" ветви исследования ADVANCE (самого крупного многофакторного исследования, когда-либо проводившегося в диабетологии) значительно расширили представление о возможности лечения диабета. Впервые получены доказательства того, что снижение уровня НЬА_1С до 6,5% с помощью препарата "Диабетон МВ" является во-первых, выполнимым; во-вторых, эффективным; в-третьих, безопасным, а главное, легким способом снижения риска серьезных осложнений СД2.

Результаты данного раздела исследования ADVANCE уже оказали влияние на выбор препаратов сульфанилмочевины в новом консенсусе ADA/EASD по лечению СД2, опубликованном в октябре 2008 г. [13].