Динамика распространенности нарушений функции щитовидной железы среди беременных женщин в Москве с 1999 по 2008 г.

Заболевания щитовидной железы (ЩЖ) практически в 10 раз чаще встречаются среди женщин, зачастую поражая лиц молодого, репродуктивного возраста. Нарушения функции ЩЖ, особенно дефицит тиреоидных гормонов во время беременности, могут оказать неблагоприятное воздействие на развитие нервной системы плода [13]. Распространенность носительства антител к ЩЖ, которые являются фактором риска развития аутоиммунного тиреоидита (АИТ) и гипотиреоза, достигает среди беременных женщин 10% и более [11]. В 2003 г. нами были опубликованы результаты исследования [9], в котором изучалась распространенность заболеваний ЩЖ в случайной выборке из 215 беременных женщин, обратившихся для постановки на учет в одну из московских женских консультаций в 1999—2000 гг. В соответствии с полученными тогда данными распространенность носительства антител к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО) с уровнем более 150 мЕд/л составила 9,8%, а гипотиреоза (ТТГ > 4,0 мЕд/л) — 1,86%. Следует отметить, что за прошедшие 10 лет уровень потребления йода в Москве существенно увеличился. Так, по данным работ 1993—1994 гг., медиана йоду- рии в Москве составляла 44—87 мкг/л, а распространенность зоба у детей школьного возраста — 9,6— 11,8% [3]. По данным обследования в 2006 г., медиана йодурии по Москве составила 118,3 мкг/л (86—147 мкг/л), а распространенность зоба среди детей уменьшилась до 5,9% [2]. Кроме того, следует отметить, что повышение информированности гинекологов о проблеме йодного дефицита привело к тому, что большинству беременных женщин в московских женских консультациях стали назначать тот или иной вариант индивидуальной йодной профилактики. В связи с этим возник вопрос, отразилось ли изменение уровня потребления йода на распространенности нарушений функции ЩЖ во время беременности и носительства АТ-ТПО. Кроме того, много дискуссий вызывали последние рекомендации Эндокринологического общества (США) по диагностике и лечению заболеваний ЩЖ во время беременности [7], в соответствии с которыми в качестве критерия диагностики гипотиреоза у беременных женщин предложен уровень ТТГ выше 2,5 мЕд/л. В связи с этим возникает вопрос о том, как столь значительное сужение референсного диапазона для ТТГ отразится на распространенности заболеваний ЩЖ среди беременных женщин.

Материалы и методы

В настоящее исследование были включены 326 женщин (возраст 27 [25; 31] лет), которые в 2006— 2008 гг. обратились в женскую консультацию Москвы для постановки на учет по поводу беременности. Женщины, которые активно обращались или направлялись на прием в клинику эндокринологии, а также те, кто до наступления беременности наблюдался у эндокринологов по поводу заболеваний ЩЖ или другой эндокринной патологии, в исследование не включались. Все без исключения женщины к моменту обследования в качестве индивидуальной йодной профилактики получали 150—200 мкг йода в виде таблетированного йодида калия или в составе поливитаминных комплексов. Распространенность нарушений функции ЩЖ в этой группе сравнивали с данными, полученными в 1999—2003 гг. [9] при обследовании 215 беременных женщин (возраст 26 [23; 30] лет) в той же самой женской консультации Москвы, при этом выборка формировалась по аналогичным принципам.

Таблица 1. Распространенность носительства АТ-ТПО (> 100 мЕд/л) среди беременных женщин

Уровень ТТГ оценивали иммунометрическим методом, коммерческими наборами ’’Immulite” (норма 0,4—4 мЕд/л); уровень свободного тироксина (св. Т₄) — твердофазным иммунохемилюми- несцентным методом наборами ’’Immulite” (норма 11,5—23,2 пмоль/л); уровень АТ-ТПО — твердофазным иммунохемилюминесцентным методом наборами "Immulite” (норма < 35 мЕд/л). В исследовании отдельно рассматривалась группа женщин с АТ-ТПО более 100 мЕд/л.

Статистический анализ проводили при помощи пакета Statistica 6.0 ("Stat-Soft”, 2001) и программы Biostatistica 4.03 (S. A. Glantz, McGraw Hill, перевод на русский язык — "Практика", 1998). Для сравнения независимых выборок использовали критерий Манна—Уитни (показатель Z), а для сравнения относительных показателей — критерий %². Данные в тексте и в таблицах представлены в виде Me [25; 75] (Me — медиана; 25 и 75 — 1-й и 3-й квартили). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.

Результаты и их обсуждение

Распространенность носительства АТ-ТПО за истекшие 10 лет, начиная с 1999 г. не изменилась (табл. 1), ни в целом по группам, ни отдельно по триместрам беременности. Возможно, это свидетельствует о том, что некоторое повышение уровня потребления йода в популяции не приводит к значимому увеличению числа пациентов с аутоиммунными тиреопатиями, хотя в ряде исследований были получены противоположные данные [8]. Ни у одной из обследованных пациенток при скрининговом исследовании (ни в 1999, ни в 2008 г.) не было выявлено патологического тиреотоксикоза (болезни Грейвса) — все случаи снижения или подавления уровня ТТГ оказались связаны с транзиторным гестационным гипертиреозом, который постепенно самостоятельно разрешался с увеличением срока беременности. Тем не менее следует отметить, что при сравнении распространенности подавленного уровня ТТГ (< 0,1 мЕд/л), он статистически значимо чаще встречался в группе, обследованной в 2008 г. (табл. 2, рис. 1). Каких-либо закономерностей в этом феномене мы не усматриваем; наиболее вероятно, он носит случайный характер.

Таблица 2. Распространенность сниженного и подавленного уровня ТТГ среди беременных женщин

Примечание. *х² = 4,05; р - 0,044; **%² = 1,3; р = 0,26.

Таблица 3. Распространенность гипотиреоза среди беременных женщин

Как следует из табл. 3 и рис. 2 и 3, распространенность гипотиреоза в группах обследованных не различалась. Это позволяет предположить, что за последние 10 лет распространенность гипотиреоза (при использовании одних и тех же критериев) не изменилась. Поскольку основной причиной гипотиреоза у молодых женщин служит АИТ, это во многом соответствует выявленному отсутствию динамики распространенности носительства АТ-ТПО за указанный промежуток времени. По данным табл. 3, отличие распространенности уровня ТТГ выше 25 мЕд/л у женщин (выделено жирным шрифтом) лишь приближается к уровню статистической значимости.

Таким образом, если принять за действительный факт увеличение потребления йода в московской популяции, можно сделать вывод о том, что оно существенно не отразилось на распространенности нарушений функции ЩЖ у беременных женщин. Другими словами, легкий йодный дефицит, вероятно, не сильно влияет на эпидемиологию нарушений функции ЩЖ у беременных женщин, поскольку в этих условиях основной их причиной являются аутоиммунные заболевания, в первую очередь АИТ. С другой стороны, регион, в котором проживали обследованные женщины (Москва), до настоящего времени не признан полностью свободным от йодного дефицита по современным критериям, рекомендованным ВОЗ как минимум, в связи с тем что доля потребляемой населением йодированной соли не достигает 90% [1]. Хотя следует отметить, что все обследованные в выборке 2008 г. женщины получали индивидуальную йодную профилактику в виде таблетированных препаратов йодида калия или минерально-поливитаминных комплексов с йодидом калия.

Таблица 4. Уровень ТТГ (в мЕд/л) в зависимости от носительства АТ-ТПО (я = 326; 2008 г.)

Носительство АТ-ТПО является известным фактором риска развития гипотиреоза и так называемой относительной гестационной гипотирокси- немии [12]. Эта закономерность была показана в том числе и в наших предыдущих исследованиях, которые относятся к периоду обследования первой выборки женщин (1999—2003 гг.) [4]. Аналогичная закономерность сохранилась и в настоящее время (табл. 4, рис. 4): уровень ТТГ в I и II триместре беременности оказался статистически значимо выше у носительниц АТ-ТПО. Более высокий уровень ТТГ может отражать выраженную гиперстимуляцию ЩЖ и недостижение уровнем Т₄ в крови необходимых для беременности показателей.

Еще одним очень важным вопросом, который хотелось бы рассмотреть на примере обследованных нами женщин, являются новые критерии диагностики гипотиреоза для беременных женщин и возможные последствия их практического внедрения. В соответствии с последними рекомендации Эндокринологического общества (США) [7], в составлении которых участвовали ведущие мировые эксперты в области патологии ЩЖ во время беременности, референсный диапазон для уровня ТТГ предлагается трактовать более узко (0,4—2,5 мЕд/л) по сравнению с использовавшимся ранее (0,4— 4,0 мЕд/л). С одной стороны, для таких рекомендаций есть хорошее теоретическое обоснование. В ряде исследований было показано, что у значительной части носительниц АТ-ТПО с так называемым высоконормальным уровнем ТТГ уровень Т₄ был существенно ниже, чем в контрольной группе, а у части таких женщин на протяжении беременности манифестировал явный гипотиреоз. По данным D. Glinoer и соавт. [12], уровень св. Т₄ у носительниц АТ-ТПО с высоконормальным ТТГ в среднем оказался на 30% ниже, чем в контрольной группе. С другой стороны, прямые проспективные исследования, которые бы выявили связь высоконормального уровня ТТГ во время беременности с неблагоприятными последствиями (акушерские осложнения, нарушение развития плода), пока отсутствуют. В связи с этим уровень доказательности рекомендации о новых нормативах показателя ТТГ для беременных обозначен как недостаточный [7]. Тем не менее обсуждаемые рекомендации получили широкий резонанс и в целом были позитивно приняты большинством специалистов.

При всей, казалось бы, очевидной прогрессивности этих рекомендаций они будут иметь серьезные клинические и экономические последствия, связанные с неизбежным увеличением распространенности гипотиреоза, требующего заместительной терапии и соответствующего мониторинга. Так, по данным V. Fatourechi и соавт. [10], изменение верхнего референсного предела для ТТГ с 5,0 до 3,0 мЕд/л приводит к увеличению распространенности повышения уровня ТТГ в клинической практике, т. е. по сути гипотиреоза, более чем в 4 раза (!): с 4,6 до 20%. Проблема изменения референсного диапазона для уровня ТТГ в общей популяции нами подробно обсуждалась в прошлых публикациях [5, 6], при этом указывалось, что вопрос об этом диапазоне для беременных женщин стоит особняком.

Таблица 5. ’’Изменение” распространенности (кратность) гипотиреоза (Д*) среди беременных при изменении критерия его диагностики (ТТГ 4,0 мЕд/л -> ТТГ 2,5 мЕд/л)

Примечание. Д* — "изменение" распространенности (кратность) гипотиреоза в случае изменения критериев его диагностики.

При анализе обеих групп обследованных нами беременных (см. табл. 4; рис. 5), оказалось, что при использовании в качестве "точки разделения" нормы и гипофункции ЩЖ уровень ТТГ 2,5 мЕд/л вместо 4,0 мЕд/л, распространенность гипотиреоза среди беременных женщин в целом возрастет в 3,8—4,4 раза. При анализе этой динамики по отдельным триместрам распространенность гипотиреоза возрастает в 2—7 раз, достигая в некоторых группах 8—14%. Таким образом, по последним рекомендациям, заместительная терапия может понадобиться практически каждой 10-й женщине. Маловероятно, что полученные результаты явились следствием систематической ошибки, например, лабораторного артефакта, поскольку все перерасчеты с учетом уровня ТТГ 4,0 мЕд/л (см. табл. 3,

• , а также распространенности носительства АТ- ТПО (см. табл. 1), дают результаты, аналогичные данным зарубежных исследований. Если проанализировать табл. 5, закономерно оказывается, что разница в распространенности гипотиреоза, возникающая за счет изменения критериев его диагностики, может расти по мере увеличения сроков беременности.

Таким образом, мы оказываемся перед проблемой соблюдения весьма авторитетных клинических рекомендаций, следование которым неизбежно приведет к многократному увеличению распространенности гипотиреоза, противоречащему нашим привычным представлениям об его эпидемиологии. Совершенно очевидны экономические последствия такого изменения референсного диапазона для уровня ТТГ. Даже если не принимать их в расчет, возникает несколько практических вопросов. Во-первых, возведение высоконормального уровня ТТГ (> 2,5 мЕд/л) в ранг патологии приводит нас к положительному ответу на вопрос о целесообразности скрининговой оценки функции ЩЖ у всех беременных женщин, поскольку такие лабораторные изменения не могут иметь никаких клинических проявлений. Во-вторых, если распространенность "гипотиреоза", требующего коррекции, среди беременных женщин превысит 10%, возникает вопрос, каким образом на уровне практического здравоохранения будет решаться проблема мониторинга такого большого числа пациенток. Все эти вопросы должны стать предметом дальнейших исследований.

Выводы

1. Распространенность гипотиреоза и носительства АТ-ТПО среди беременных женщин за последние 10 лет существенно не изменилась, несмотря на наиболее вероятное увеличение уровня потребления йода в общей популяции в регионе их проживания (Москва).
2. Носительство АТ-ТПО сопровождается повышенным риском гестационной гипотироксинемии.
3. Изменение критериев диагностики гипотиреоза во время беременности (снижение верхнего референсного предела для ТТГ с 4,0 до 2,5 мЕд/л) приведет к многократному (в 2—6 раз) увеличению распространенности гипотиреоза среди беременных женщин.