Задержка полового развития мальчиков

Актуальность изучения полового развития подростков не вызывает сомнений, если рассматривать пубертат как основное звено становления репродуктивной системы. Задержка полового развития (ЗПР) определяется как отсутствие вторичных половых признаков у детей, достигших верхнего возрастного предела нормального пубертата. Патологическими считаются также те ситуации, когда при своевременном старте пубертата отсутствует его прогрессирование и более 5 лет проходит от появления первых признаков полового созревания до полного развития гонад [7]. Средний срок начала пубертата у мальчиков в странах Западной Европы составляет 12 лет [5, 6]. Верхний возрастной предел соответствует 14 годам.

Несомненно, ЗПР отражает нарушение физиологического становления репродуктивной функции и, кроме того, является неблагоприятным фактором для конечного роста [4], формирования правильных пропорций тела, минеральной плотности костной ткани [9] и психологического становления личности подростка [8].

Необходимо дифференцировать гипогонадизм, причиной которого служат генные мутации, органическая патология мозга или недостаточность половых желез, и функциональную задержку полового развития, в основе которой лежит позднее созревание гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. Верификация этиологической формы заболевания определяет клинический подход к лечению и репродуктивный прогноз для пациента.

Цель исследования — изучить клинико-гормональные взаимосвязи при задержке полового развития у мальчиков.

Материалы и методы

В открытое одномоментное нерандомизированное исследование были включены 59 мальчиков в возрасте 14—16 лет, обратившихся в детский эндокринологический стационар по поводу ЗПР. Особенности фенотипического статуса мальчиков позволили выделить 3 группы пациентов: 1-ю группу составили 20 мальчиков, имеющих ЗПР в сочетании с задержкой роста; 2-ю группу — 14 пациентов, у которых ЗПР наблюдалась на фоне крипторхизма в анамнезе: одностороннего — у 6 детей, двустороннего — у 8 детей; все мальчики имели паховую ретенцию яичка и были прооперированы в установленные сроки с удовлетворительным результатом хирургического лечения. 3-ю группу составили 25 мальчиков, имеющих ЗПР на фоне ожирения. Из исследования были исключены мальчики, имеющие соматотропную недостаточность или соматогенные причины задержки роста и полового развития.

Обследование проводилось по единому алгоритму и включало анализ анамнестических данных, антропометрию (измерение роста, массы тела, роста сидя, длины ноги, размаха рук), на основании которых проводилась оценка физического развития и пропорциональности телосложения с определением типа пропорции тела [3]. Для оценки избытка или дефицита массы тела рассчитывали индекс массы тела (ИМТ), определяли SDS ИМТ, соответствующее возрасту и полу. Оценку полового развития проводили на основании визуального осмотра и орхиометрии с помощью шкалы Таннера. Гормональное исследование включало определение в сыворотке крови ЛГ, ФСГ, тестостерона, эстрадиола методом иммуноферментного анализа; проведение стимуляционной пробы с диферели- ном 0,1 мг. Для исключения соматотропной недостаточности мальчикам 1-й группы проводили кло- фелиновую пробу при наличии соответствующих показаний. Инструментальное обследование включало определение костного возраста по рентгенограмме кистей рук, эхографию, допплерометрию гонад с использованием аппарата Medison SA 9900 (Южная Корея) и линейного датчика Prime 5—12 МГц.

Статистический анализ данных проведен с помощью пакета программ XLStatistics, Version 4. Количественные показатели представляли в виде М ± SD (М — выборочное среднее, SD — выборочное стандартное отклонение) и медианы (Me) — для количественных признаков, распределение которых отличалось от нормального. Метод ранговой корреляции Спирмена применяли для изучения взаимосвязи между количественными показателями. Сравнение двух количественных показателей в разных группах осуществляли с использованием критерия Манна—Уитни. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

Все мальчики обратились в стационар в связи с отсутствием вторичных половых признаков. Помимо ЗПР, все пациенты 1-й группы жаловались на задержку роста. На головную боль жаловались 45% мальчиков, на периодические обморочные состояния, сопровождающиеся нестабильными показателями артериального давления (АД) — 15% детей. Во 2-й группе предъявляли жалобы на задержку роста 21,4% пациентов, на высокорослость — 14,3%, на головную боль — 28%, на избыток массы тела — 28%. Наиболее частыми жалобами пациентов 3-й группы были: избыточная масса тела — у 100% детей, головная боль — у 76% и повышение АД — у 48%

При оценке физического развития все дети 1-й группы имели показатели роста ниже средних значений: у 85% мальчиков установлена задержка роста на основании значений SDS менее —2 (см. рисунок), у остальных 15% пациентов SDS роста соответствовало диапазону от —1,4 до —2. Медиана SDS роста в 1-й группе детей составила —2,36. Наряду с задержкой роста отмечалось отставание костного возраста в среднем на 2,8 ± 0,7 года. Дефицит массы тела выявлен у 25% детей (см. рисунок). Все мальчики имели мезоморфный тип телосложения.

Во 2-й группе задержка роста установлена у 28% мальчиков, средние показатели физического развития имели 72% детей. Медиана SDS роста в данной группе детей составила —0,36, однако так же, как ив 1-й группе, отмечалось отставание костного возраста в среднем на 2,1 ± 0,6 года. Избыток массы тела, установленный на основании значений SDS ИМТ более 1,5, имели 4 (28,6%) ребенка (см. рисунок). Долихоморфный тип пропорций тела установлен у 5 (35,7%) детей, брахиморфный — у 2 (14,3%), мезоморфный — у 7 (50%).

В 3-й группе подавляющее большинство мальчиков (84%) имели средние показатели физического развития. Отставание в росте отмечалось лишь у 16% детей (см. рисунок), отставание костного возраста от паспортного было не более чем на 1 год. Ожирение установлено у всех детей на основании показателей ИМТ, превышающих верхний предел нормальных значений для данного пола и возраста (SDS ИМТ > 2). В данной группе преобладал брахиморфный тип пропорций тела (64%), мезоморфное телосложение имели 36% мальчиков.

На основании клинического, эхографического и гормонального исследований мы провели функциональную оценку половой системы мальчиков. В 1-й группе вторичные половые признаки отсутствовали у всех пациентов, объем тестикул был менее 4 мл у 16 (80%) мальчиков и более 4 мл — у 4 (20%). Средний объем гонад по данным орхиометрии составил 4,2 ± 1,1 мл, по данным ультразвукового исследования (УЗИ) — 2,1 ± 0,8 мл. Во всех случаях гонады имели среднюю эхоплотность, однородную эхографическую структуру, однако показатели магистрального и тканевого кровотока (PSV — линейная скорость кровотока, Vm — средняя скорость кровотока. Р1 — пульсационный индекс) были существенно ниже физиологических значений для данного возраста. При проведении гормонального исследования в данной группе детей низкие показатели Л Г, ФСГ и тестостерона (1,1 ± 0,24,

• ± 0,6 мЕд/л и 2,5 ± 1,2 нмоль/л соответственно) зафиксированы у 11 (55%) мальчиков, у остальных детей уровень половых гормонов соответствовал началу пубертата — 2-й стадии по Таннеру: базальные Л Г — 1,81 ± 0,76 мЕд/л, ФСГ — 2,98 ±1,1 мЕд/л при уровне тестостерона 6,7 ± 0,7 нмоль/л. При проведении стимуляционной пробы с аналогом ГН-РГ диферелином отрицательный ответ получен у двоих детей (ЛГ — 7,9 и 8,5 мЕд/л соответственно), что позволило установить парциальный вариант гипогонадотропного гипогонадизма. У 18 (90%) мальчиков уровень сывороточного ЛГ в ответ на введение диферелина был более 10 мЕд/л.

При оценке вторичных половых признаков детей 2-й группы средний объем гонад пациентов, перенесших орхиопексию, по данным орхиометрии составил в среднем 4,4 ± 1,54 мл; объем тестикулярной ткани по данным УЗИ — 1,6 ± 0,35 мл, однако достоверно не отличался от соответствующего среднего объема гонад пациентов 1-й группы (у?! = 0,053). Тестикулярный кровоток по показателям PSV, Vm, Pl был значительно снижен у всех пациентов данной группы, у 3 мальчиков не определялся. Гормональное исследование выявило низкие базальные значения гонадотропинов (ЛГ 0,85 ± 0,35 мЕд/л, ФСГ 1,05 ± 0,5 мЕд/л) и тестостерона (1,9 ± 0,45 нмоль/л). Ответ ЛГ на введение аналога ГН-РГ был положительным у 8 пациентов, отрицательным (ниже 10 мЕд/л) — у 6, из них у 2 мальчиков уровень стимулированного ЛГ оказался ниже 7 мЕд/л, что позволило констатировать полную форму гипогонадотропного гипогонадизма. У 4 детей уровень стимулированного ЛГ оказался в интервале от 7,1 до 9,5 мЕд/л, на основании чего установлена парциальная форма гипогонадотропного гипогонадизма.

В 3-й группе детей объем гонад колебался от 2,5 до 5 мл, в среднем по данным орхиометрии составил 4,85 ± 1,4 мл, по данным УЗИ — 1,35 ± 0,5 мл (у?! = 0,01; р₂ > 0,05), Кровоток гонад отсутствовал у 40% мальчиков этой группы, у остальных 60% показатели магистрального и тканевого кровотока гонад были существенно снижены. У 11 пациентов установлено адренархе, соответствующее стадии Р 2—3 по Таннеру. Гинекомастия обнаружена у 8 (32%) детей. Средний уровень гонадотропинов составил ЛГ 1,84 ± 0,4 мЕд/л, ФСГ 2,3 ± 0,7 мЕд/л. У всех детей отмечен положительный ответ ЛГ на экзогенную стимуляцию ЛГ-РГ — 16,4 ± 5,1 мЕд/л. Показатели тестостерона сыворотки крови соответствовали допубертатным значениям: 1,9 ± 0,4 нмоль/л. Обращало на себя внимание, что у 68% детей 3-й группы отмечался избыточный уровень эстрадиола — 52,2 ± 14,6 пг/мл.

Корреляционный анализ показателей физического развития и пубертата у мальчиков с ЗПР

г — коэффициент корреляции Спирмена

Проведен корреляционный анализ, позволяющий выявить взаимосвязь между клиническими особенностями пациентов с ЗПР и параметрами, характеризующими начало пубертата: объемом гонад, уровнем Л Г, тестостерона (см. таблицу).

В 1-й группе детей обнаружены статистически значимые положительные корреляции между показателями роста, SDS роста мальчиков и объемом гонад (см. таблицу); наиболее сильные корреляционные взаимосвязи установлены между SDS роста и эхографическим объемом гонад (г = 0,85, р — 0,0002). Выявлены средней силы положительные корреляции SDS роста с уровнем сывороточного тестостерона (г= 0,56, р = 0,001) и уровнем ЛГ на фоне стимуляционной пробы с диферелином (г = 0,76, р = 0,0002). Корреляции SDS роста с базальными значениями ЛГ и ФСГ оказались статистически недостоверны (г = 0,34, р > 0,05 и г — 0,27, р > 0,05 соответственно). Описанное в данной группе взаимодействие клинико-гормональных показателей закономерно для физиологических пубертатных изменений.

При проведении корреляционного анализа во 2-й группе детей никакой взаимосвязи параметров физического развития с клиническими и гормональными показателями полового созревания не обнаружено, что подтвердило отсутствие физиологической пубертатной перестройки эндокринной системы [2].

В 3-й группе мальчиков статистически значимых взаимосвязей между показателями роста и пубертата также не установлено. Однако обращало на себя внимание наличие значительных положительных корреляций между ИМТ и уровнем Л Г, как базальным (г = 0,8, р = 0,02), так и стимулированным (г = 0,86, р = 0,001), при этом установлена отрицательная средней силы корреляционная связь ИМТ с уровнем тестостерона (г = -0,57, р = 0,007). Полученные данные отражают безусловное влияние избыточной массы тела на функцию гипотала- мо-гипофизарно-гонадной системы [1].

Выводы

Анализ клинического материала, полученный при обследовании подростков 3 групп, позволил выделить следующие варианты ЗПР:

1. Конституциональная ЗПР установлена у подавляющего большинства (95%) мальчиков с задержкой роста на основании совокупности клинических и гормональных данных: задержка роста и костного возраста, наличие пубертатного выброса ЛГ в ответ на введение аналога ЛГ-РГ, положительная корреляционная связь между показателями физического развития и пубертата.
2. Гипогонадотропный гипогонадизм выявлен у 42,8% мальчиков, имеющих паховую ретенцию яичка в анамнезе. Для подтверждения врожденных форм гипогонадотропного гипогонадизма пациенты данной группы нуждаются в проведении генетического обследования.
3. Установлена взаимосвязь избыточной массы тела с нарушением эндокринной регуляции пубертата у мальчиков с ожирением на основании следующих клинико-гормональных особенностей: адренархе, гинекомастии, наличия положительной корреляции ИМТ с уровнем сывороточного ЛГ и отрицательной корреляции ИМТ с уровнем тестостерона, высокого уровня эстрадиола.