Гипоталамо-гипофизарно-гонадная система при нарушениях менструальной и овариальной функций у девочек с сахарным диабетом 1-го типа

По данным Департамента медико-социальных проблем семьи, материнства и детства, в России около 1/5 части женского населения представлено девочками от 0 до 18 лет. При этом на истинное звено потенциально фертильного возраста в будущем (девочки 10—15 лет) приходится 9,2% [1]. Всероссийская диспансеризация 2002 г. показала, что хронической патологией страдают более чем 5 млн детей и подростков, а расстройства соматического и психического здоровья в сочетании с патологией репродуктивной системы встречаются у 50% девочек в возрасте до 18 лет [1].

Ведущее место среди эндокринной патологии детского и юношеского возраста занимает сахарный диабет СД) 1-го типа (СД1), заболеваемость которым в течение последних 20 лет имеет стойкую тенденцию к увеличению. СД1 представляет собой генетически детерминированное заболевание и является результатом клеточноопосредованной аутоиммунной деструкции р-клеток поджелудочной железы [4]. Ежегодно число больных СД1 увеличивается на 5—7%, а каждые 12—15 лет удваивается. Наиболее часто СД1 выявляется в возрасте до 15 лет (у 20—50% от всех заболевших СД1) [4].

Среди гинекологических эндокринных заболеваний у женщин, больных СД 1-го типа, репродуктивная дисфункция является одной из превалирующих проблем.

1. Влияние СД1 на становление и течение физиологического пубертата и менструальной функции у девочек

СД1 неблагоприятно влияет на половое созревание, становление и течение пубертата, проявляется у девочек с СД1 в виде задержки полового развития (ЗПР), задержки возраста менархе и различных нарушений менструального цикла [7, 10, 31, 41]. Так, по данным некоторых исследователей начало пубертата при СД1 задерживается в среднем на 0,51 года для телархе (2-я стадия по Таннеру) и на 0,08 года — для пубархе (2-я стадия по Таннеру) по сравнению с общей популяцией. При этом дети с СД1 достигают половой зрелости одновременно со своими здоровыми сверстниками, догоняя их к 5-й стадии полового развития по Таннеру [31]. Средний возраст наступления менархе в популяции здоровых девочек по Московскому региону составляет 12,4 года. У девочек с СД1 наступление менархе задерживается на 0,1—1,1 или 0,4— 1,3 года (по данным разных авторов), причем наибольшая задержка определяется в случаях манифестации СД в возрасте 5—9 лет [10, 24, 31]. Задержка возраста менархе является фактором риска по развитию снижения минеральной плотности костной ткани и нарушений менструального цикла, приводящих впоследствии к снижению фертильности и остеопорозу [31]. В последующем нарушения менструального цикла встречаются у 1/3 всех женщин, больных СД1 [10, 31, 37]. Среди основных нарушений менструального цикла у девушек и женщин с СД 1 по сравнению с женщинами без эндокринопатий на первое место выходят олигоменорея и аменорея [10].

Олигоменорея наблюдается у 10,6—14% больных с нарушениями менструального цикла, полименорея встречается в 7,3% случаев, вторичная аменорея в среднем — от 8 до 28% случаев, первичная аменорея наблюдается у 4,9% больных, что в 4 раза чаще, чем у их здоровых сверстниц [9, 10, 31]. Всего 11% женщин с СД1 не имеют какой-либо гинекологической патологии и отмечают своевременное наступление менархе [14].

Такие факторы, как время дебюта СД, степень компенсации основного заболевания, также играют важную роль в становлении функции репродуктивной системы у данной категории больных [9, 10, 31].

При исследовании факторов риска развития нарушений полового, физического развития и менструальной пункции у больных СД1 особое значение имеет возраст дебюта заболевания, а именно — препубертатный период (7—11 лет). Доля больных с выраженной задержкой полового и физического развития с дебютом СД1 в препубертатном периоде составляет 61,9%, в то время как в раннем периоде (3—7 лет) — 14,3%, в активном пубертатном периоде (11 — 14 лет) — 14,3% и в постпубертатном периоде (старше 14 лет) — 9,5% [9, 15, 31].

Неудовлетворительный контроль гликемии оказывает большое влияние на нарушения фертильности и менструального цикла [15]. Значения гликированного гемоглобина (НЬА_!с), уровня гликемии в течение суток достоверно коррелируются с возрастом начала пубертата и возрастом менархе у девочек с СД1 [31]. При повышении уровня НЬА_1С увеличивается и доля девушек с нарушениями менструальной функции, достигая достоверного уровня при значении данного показателя более 10% [34].

У девочек с СД1 показатели гликемии часто ухудшаются в период пубертата в связи с быстрым ростом и физическим развитием, сопровождающимися гормональной перестройкой в организме, включая повышение потребности в инсулине [16]. Недостаточное поступление экзогенно вводимого инсулина у подростков с СД1 приводит к снижению продукции ИФР-1 и повышению продукции ИФР-связывающего пептида-1 в печени. Низкие уровни ИФР-1 в свою очередь (вследствие отсутствия механизма отрицательной обратной связи) приводят к гиперсекреции гормона роста (ГР), который активирует процессы глюконеогенеза. Происходит ухудшение контроля за метаболизмом глюкозы [16, 21, 25, 40]. Декомпенсация углеводного обмена оказывает отрицательное влияние на процесс полового созревания [9, 10, 31]. Гиперсекреция ГР у пациентов с плохоконтролируемым уровнем гликемии может явиться триггерным механизмом развития сосудистых осложнений СД1 [21]. У девушек с микро- и макрососудистыми осложнениями СД гораздо чаще встречаются эпизоды вторичной аменореи, а первая менструация наступает в более поздние сроки. Подобные нарушения менструального цикла могут являться своего рода маркером степени компенсации тяжести течения основного заболевания [10, 31]. При этом большинство нарушений в системе ГР-ИФР может быть нивелировано с помощью адекватной инсулинотерапии [16].

Начало пубертата у девочек с СД1 достоверно ассоциируется с величиной индекса массы тела (ИМТ) [30, 31]. Возраст менархе находится в обратной зависимости от ИМТ. При этом менструации начинаются раньше у девочек с более высоким ИМТ по сравнению с девочками с более низким ИМТ [31].

СД1 оказывает негативное воздействие на репродуктивную систему женщины посредством различных патогенетических механизмов, воздействующих на все уровни регуляции эндокринных структур (гипоталамус, аденогипофиз, гонады) и тесно взаимосвязанных между собой [10]. В настоящее время не представляется возможным выделить в качестве ведущей какую-либо из форм хронической ановуляции (гипоталамическая, гипофизарная, яичниковая), превалирующих у данной категории больных [10]. При этом условно все патогенетические нарушения можно разделить на составляющие по влиянию на каждое из звеньев гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси.

Влияние различных нейропептидов на функционирование гипоталамического звена гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы у девочек с СД1

Репродуктивная система инициирует свою активность за счет секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (Гн-РГ) — продукта специфических нейронов, расположенных у примата и человека в аркуатных ядрах медиобазального гипоталамуса. Нейроны медиобазального гипоталамуса секретируют Гн-РГ в гипофизарную портальную систему в импульсном режиме, необходимом для физиологической функции гонадотрофов [3]. Импульсный характер секреции Гн-РГ является генетически запрограммированным процессом, однако периферические стероиды и многочисленные биологические факторы могут оказывать влияние на изменение ритма его секреции. Стимулируют выброс Гн-РГ норадренергическая система и нейропептид Y, оказывают ингибирующее влияние — серотонинергическая система, интерлейкины, мелатонин, дофамин, опиаты [3].

Олигоменорея и аменорея, ассоциированные с СД1, чаще всего имеют гипоталамическое происхождение, заключающееся в нарушении пульсовой генерации Гн-РГ [10, 15, 31, 36, 41]. Точные патофизиологические механизмы, способствующие дисфункции нейрональной системы передачи Гн-РГ, до конца не известны, однако у девушек с СД1 выявляется усиление активности центральных опиатных рецепторов, допаминэргической активности [10, 31]. Для определения допаминэргического влияния на Л Г, ФСГ и пролактин у женщин с СД 1 с аменореей и/или нормальным менструальным циклом проводили исследование с метоклопрамидом, блокирующим синтез дофамина. При введении метоклопрамида происходило достоверное повышение исходно низких (и базальных, и пиковых) уровней ЛГ и ФСГ в группе больных с аменореей [10].

Для исследования участия повышенного опиатного тонуса в патогенезе нарушения импульсной секреции Гн-РГ проводили тесты с налоксоном — опиатным антагонистом, увеличивающим секрецию гонадотропинов. При этом в одних исследованиях в группах больных СД1 продолжительностью менее 10 лет и нормальным менструальным циклом исходно низкие концентрации ЛГ и ФСГ повышались, в других же работах в группах больных СД1 с аменореей при введении налоксона не было статистически значимого изменения уровня тропных гормонов [10].

Нарушение выработки Гн-РГ в гипоталамусе зависит от активности нескольких нейропептидов. Наряду с изменением функционирования описанных ранее опиатной и допаминовой систем, предполагаются также нарушения в работе системы GABA (гамма-аминобутировая кислота). В одном из исследований было обнаружено появление при СД1 антител к декарбоксилазе глутаминовой кислоты (GAD) — ключевого фермента в синтезе гамма-аминобути- ровой кислоты (GABA) — и снижение концентрации GABA [24]. С другой стороны, GABA оказывает стимулирующее действие на продукцию в гипоталамусе соматостатина — антагониста ГР [24]. А нарушение выработки соматостатина является одной из причин увеличения концентрации ГР при СД1, что ведет к нарушению метаболического контроля. В противоположность этому исследованию имеются данные об ингибирующем влиянии нейротрансмиттера GABA на импульсную секрецию Гн-РГ [3].

Нарушение импульсного режима гипоталамической секреции у девочек с СД1 в период пубертата

Одной из гипотез торможения импульсной секреции Гн-РГ, объясняющих зависимость тяжести нарушения менструального цикла от уровня метаболического контроля, является то, что при СД1 в сыворотке крови значительно повышается уровень продуктов гликозилирования [31]. Конечные продукты гликозилирования, в том числе различные белки, могут участвовать в процессе подавления в гипоталамусе волнообразной продукции Гн- РГ в пубертатном периоде, вследствие чего происходит задержка пубертата в общем и менархе в частности [31]. Другая гипотеза заключается в наличии хронической тотальной недостаточности инсулина в организме больных СД1, о чем свидетельствуют повышенные уровни гликированного гемоглобина [31]. Общеизвестно, что инсулин в гипоталамусе, помимо контроля за насыщением, участвует также в регуляции репродуктивной функции организма, что подтверждено рядом опытов in vitro и in vivo [18, 19, 32]. У мышей, не имевших рецепторов к инсулину, в исследовании отмечались центральный гипогонадизм и нарушение созревания овариальных фолликулов [18, 32]. Более того, при экзогенном повышении уровня инсулина в крови таких мышей увеличивался уровень Л Г вследствие гипоталамических эффектов инсулина [19]. Также имеется исследование, подтверждающее, что инсулин способен регулировать продукцию Гн-РГ посредством экспрессии инсулиновых рецепторов на нейронах, продуцирующих Гн-РГ (эффекты инсулина на нейроэндокринную часть репродуктивной оси обеспечиваются за счет активации ферментативного пути МАПК ЕРК 1/2) [18, 32]. У детей с СД1 может отмечаться нарушение нормального функционирования вышеуказанных нейронов вследствие недостаточного поступления экзогенно вводимого инсулина, что клинически проявляется ЗПР [31].

В ряде исследований продемонстрировано, что СД1 сопровождается умеренным хроническим гиперкорти- цизмом, выявлено статистически значимое повышение уровня АКТГ и Р-эндорфинов в ответ на введение кор- тикотропин-рилизинг-гормона (КРГ) у женщин с СД1 и аменореей по сравнению с женщинами с СД и нормальным менструальным циклом [10, 27]. Стресс индуцирует активацию гипоталамической секреции КРГ, повышение же уровня p-эндорфинов подавляет секрецию Гн-РГ и, следовательно, ЛГ и ФСГ, что, вероятно, является причиной ановуляции, а в более тяжелых случаях и аменореи [10, 27]. Повышение уровня кортизола отрицательно влияет на метаболический контроль [27].

При декомпенсации СД1 энергетическое голодание в результате нарушения утилизации глюкозы клетками воспринимается организмом как стресс [10]. Стресс — неспецифическая нейрогормональная реакция организма, возникающая в ответ на действие различных чрезвычайных раздражителей, угрожающих нарушению гомеостаза [И]. Под влиянием стресса наравне со снижением импульсной активности Гн-РГ происходит чрезмерное увеличение стимуляции секреции гонадотропинов [26]. Оба эти действия оказывают пагубный эффект на менструальный цикл. Увеличивается частота пульсовых волн высвобождения ЛГ (частые, высокие и длительные пики Л Г), при этом высокие концентрации Л Г вызывают рефрактерное торможение стероидогенеза [3, 26].

Еще одним гормоном, влияющим на импульсную продукцию Гн-РГ, является лептин. Лептин представляет собой гормон, продуцируемый жировыми клетками, плацентой и яичниками, что говорит о его влиянии на репродуктивную функцию [29]. Уровень лептина в сыворотке крови является индикатором суммарного энергетического резерва жировой ткани, при этом гормон отражает не только количество накопленного жира, но и нарушения энергетического обмена: при голодании он значительно снижается, при избыточном поступлении пищи в организм — повышается [29]. В период пубертата лептин передает в головной мозг информацию о накоплении в организме минимума жировой ткани, необходимого для индукции полового созревания, обеспечения регулярных менструальных циклов и способности к репродукции. Механизм регулирующего влияния лептина на секрецию люлиберина и функцию гипоталамо- гипофизарно-гонадной системы до сих пор не известен [29]. ГТо некоторым данным, лептин оказывает стимулирующее влияние на импульсную продукцию Гн-РГ, что подтверждается исследованиями, при которых введение лептина неполовозрелым мышам и низшим приматам ускоряет процессы полового созревания [3, 29]. У здоровых детей в препубертатном периоде уровень лептина повышается параллельно увеличению массы тела, достигая максимума с началом полового созревания, т. е. играя роль своеобразного пускового фактора, инициирующего процессы полового созревания [29]. В последние годы интересной является гипотеза об участии лептина в адаптации организма к частичному и полному голоданию, согласно которой основными функциями лептина должны быть снижение расхода энергии и мобилизация энергетических ресурсов (в том числе за счет подавления репродуктивной функции), исключая затраты энергии, связанные с беременностью и лактацией [29].

Одним из клинических проявлений СД1 у детей и подростков является снижение массы тела, наблюдаемое в 80% случаев [4]. При это исследования по изучению уровня лептина у детей и подростков, больных СД1, в большом объеме не проводились. Однако можно предположить, что снижение уровня лептина в сыворотке крови у данной категории больных может являться одним из патогенетических механизмов задержки пубертата у детей и подростков с нарушениями углеводного обмена.

Патогенетические аспекты снижения гонадотропной функции гипофиза в период пубертата у девочек с СД1

Повреждение пульсовой генерации Гн-РГ вызывает у девочек, больных СД, снижение гонадотропной функции гипофиза. По результатам большинства исследований, концентрация Л Г, а также его импульсная активность были достоверно ниже у девочек с СД1 по сравнению с их здоровыми сверстницами, и у девочек с СД1 и аменореей по сравнению с больными девочками, но без нарушений менструального цикла [9, 10, 20, 27, 36]. Данные о секреции ФСГ очень противоречивы. Приводятся введения как о нормальном, так и о пониженном базальном уровне ФСГ у женщин с СД1 и вторичной аменореей [10]. Не установлено зависимости между степенью и типом нарушений менструального цикла и характером изменений в секреции гонадотропных гормонов. Однако выявлено нарушение в циклической секреции гонадотропинов и половых гормонов в течение менструального никла у больных СД1, проявляющееся стойким, а не пиковым характером в секреции Л Г, ФСГ в первую половину лютеиновой фазы цикла; при этом коэффициент ЛГ/ФСГ значительно ниже такового у здоровых женщин 10]. В то же время стимуляция леупролидом (аналог Гн- РГ) вызывала нормальный ответ гонадотропинов у всех девочек, больных СД1 [10, 20, 27, 31].

Снижение импульсной активности ЛГ может происходить не только в результате нарушения гипоталамо-ги- тофизарных взаимодействий, но и вследствие дисфункции самого гипофиза [36]. Имелись предположения о том, что нормальная гипофизарная функция может ухудшаться с увеличением длительности СД1 и выявлена положительная связь между снижением секреции ЛГ и длительностью СД1 [10]. В других исследованиях данная гипотеза не имела подтверждения [10, 31].

У больных СД1 формируется целый спектр тканевых, органных и особенно сосудистых нарушений; установлено, что немаловажную роль здесь играют процессы свободнорадикального окисления (СРО) липидов и состояния антиоксидантной защиты (АОЗ) [8, 9, 10]. При СД1 повышается концентрация продуктов СРО липидов, в первую очередь малонового альдегида и диеновых конъюгатов, снижается активность системы АОЗ, проявляющаяся уменьшением активности глутатиона и концентрации а-токоферола и ретинола [9]. Нарушение баланса в антиоксидантной системе влияет на гонадотропную функцию гипофиза и, наряду с другими факторами, может приводить к снижению продукции Л Г, ФСГ, пролактина, вызывая задержку полового и физического раз- z ития у детей с СД 1 [9].

Значение овариальных аутоантител в первичноовариальном генезе нарушений менструального цикла у девочек с СД1 в период пубертата

В последние годы большое значение уделяется первично-овариальному генезу нарушений менструального цикла у девушек, больных СД1 [10].

У женщин детородного возраста, больных СД, с сохраненным менструальным циклом отмечается сниженный уровень эстрадиола во всех фазах менструального цикла [2, 10]. Достоверное снижение уровня эстрогенов отмечено также и у девушек-подростков, больных СД1 [Ю].

Одним из возможных патогенетических механизмов преждевременного "угасания” и нарушений в функционировании яичников у девочек, больных СД1 является аутоиммунная "агрессия” против ткани яичников [11, 31]. Повышенные титры аутоантител к ткани яичников у девушек, больных СД 1-го типа, встречаются гораздо чаще, чем в группе их здоровых сверстниц (у 14,1 и 2,5% соответственно) [11]. Овариальные антитела хотя бы к одному структурному элементу яичниковой ткани по одним данным обнаруживаются у 67,9% больных СД1 девочек, по другим — позитивные результаты получены в 14,1% случаев [11, 31]. Столь высокие показатели в первом случае объясняются исследователями наличием перекрестной реакции стероидпродуцирующих клеток как гонад, так и надпочечников, не исключая при этом наличия в сыворотке крови обследованных больных дополнительно аутоантител к ткани надпочечников [5, 11]. У девочек с СД1 имеется большой диапазон выявляемых циркулирующих антител [31]. Аутоантитела к ткани яичников в основном представлены антителами к желточной оболочке ооцитов (ZP — pellucid zone) и ооплазме (ОО — ooplasm) и к различным структурам лютеиновых клеток, структурам внутренней теки фолликулов [11,31].

Возраст менархе статистически достоверно зависит от длительности СД1 [31]. Чем раньше дебютирует заболевание в препубертатном периоде, тем выше вероятность того, что антиовариальные антитела могут образоваться в организме девочек, больных СД1 и нарушать функционирование яичников, вызывая увеличение возраста менархе и нарушения менструального цикла [31]. Однако существуют исследования, при которых зависимости между временем дебюта СД1 и частотой определения овариальных антител обнаружено не было [11].

По данным зарубежной литературы, антитела к инсулину были выявлены в 67,8% случаев, а от 6 до 32% больных СД1 имеют повышенные титры антител к тиреоидной пероксидазе — маркеру аутоиммунного тиреоидита; в 10,4% случаев — к тиреоглобулину. У 3—7% подростков с СД1 развивается какая-либо патология щитовидной железы [6, 11, 13, 31]. При этом у 75% пациентов с СД1 выявляется гипотиреоз, а у 25% — гипертиреоз [ 11]. По данным российских авторов, хронический аутоиммунный тиреоидит (ХАИТ) выявляется в 11,4% случаев у данной категории больных [И]. Антитела одновременно к овариальной ткани и тиреоидной пероксидазе встречаются довольно часто, даже тогда, когда нет клинических проявлений ХАИТ [31]. При этом наличие гипотиреоза при ХАИТ способствует нарушению продукции гонадотропинов, и как следствие, нарушению менструальной функции.

Особое внимание необходимо уделить носительству HLA DQ В 1*0201 аллеля, присутствие которого в генотипе больного, возможно, оказывает определенное влияние на развитие полиорганной аутоиммунной патологии [И]. Аутоиммунный полигландулярный синдром (АПГС) — аутосомно-рецессивно наследуемое заболевание, основными составляющими симптомокомплекса которого являются: гипопаратиреоз, первичная хроническая надпочечниковая недостаточность и СД1. В одном из исследований носители HLA DQ В 1*0201 аллеля имели патологию щитовидной железы и повышенные титры овариальных аутоантител к желточной оболочке ооцитов (ZP) [И]. Также существуют работы, в которых изучали уровень антител к стероидпродуцирующим клеткам у больных АПГС 1-го и 2-го типа. При исследовании наличия аутоантител к стероид-17- и 21-гидроксилазе, которые являются основными ферментативными системами надпочечников, у больных СД1 было обнаружено повышение их титра в 2,3% случаев [12].

Патогенетические аспекты овариальной дисрегуляции у девочек с СД1 в период пубертата

Задержка менархе и/или нарушения менструального цикла могут быть следствием овариальной дисрегуляции [31]. Так как инсулиновые рецепторы играют значительную роль в функционировании яичников, гипоинсули- немия, на которую указывают повышенные значения гликированного гемоглобина вследствие отсутствия гликемического контроля, может влиять на созревание и функционирование яичников [31]. Опираясь на данное заключение, можно сделать вывод, что адекватные дозы инсулина способны оказывать положительный эффект на сроки начала полового созревания и возраст наступления менархе [31].

Факторы роста — достаточно большая группа биологически активных веществ, стимулирующих или ингибирующих деление или дифференцировку различных клеток. ИФР-1 (соматомедин С), как и инсулин, способен влиять на функцию репродуктивной системы. В яичниках в культуре клеток гранулезы инсулин и ИФР-1 повышают базальный и стимулированный (ЛГ, ФСГ, цАМФ) биосинтез прогестерона и эстрогенов, потенцируют стимулирующий эффект ФСГ, повышая ароматазную активность клеток гранулезы и плотность ЛГ-рецеп- торов [12]. Снижение содержания ИФР-1 и инсулина у девочек с СД 1 на данном уровне приводит к нарушению полноценного функционирования яичников.

Еще одним гормоном, влияющим на состояние репродуктивной системы, является грел ин. Грел ин — пептидный гормон, эндогенный лиганд рецепторов гормона роста типа 1а, стимулирует продукцию ГР [22]. Кроме этого, грел ин способствует поддержанию энергетического гомеостаза, влияет на экзокринную и эндокринную функции поджелудочной железы, увеличивает уровень глюкозы в крови, влияет на сон и поведение, повышает аппетит, регулирует функцию репродуктивной системы: оказывает ингибирующее воздействие на секрецию гонадотропинов (ацетилированный грелин ингибирует как базальную импульсную секрецию ЛГ, так и ответ ЛГ на введение налоксона) [28]. Также гормон может влиять на сроки начала пубертата [22].

Грелин и его рецептор 1а также экспрессируются в яичниках и имеют четкое расположение и довольно широкое распространение (фолликулярные клетки, лютеальные клетки молодого, зрелого, старого и регрессирующего желтого тела; интерстициальные клетки ворот яичника) [23]. Есть исследования, доказывающие угнетающее влияние грелина на функцию лютеальных клеток человека. Под воздействием пептида происходит достоверное снижение продукции базального и стимулированного хорионическим гонадотропином прогестерона клетками желтого тела; снижаются базальная и стимулированная гипоксией концентрации сосудистого эндотелиального фактора роста, необходимого для полноценного ангиогенеза с целью нормального развития и функционирования клеток желтого тела [33, 38, 39]. Имеются данные об обратной зависимости между концентрацией грелина и ИФР-1 при СД1 [17]. С другой стороны, отсутствует корреляция уровня грелина в сыворотке крови с уровнями глюкозы натощак, гликированного гемоглобина, экзогенно вводимых доз инсулина [17]. Таким образом, концентрация грелина либо не изменяется при СД1, либо нормализуется после начала ин- сулинотерапии. При этом существуют данные, что уровень грелина в плазме крови детей, больных СД1, постоянно понижен [35]. В настоящее время действие грелина на репродуктивную систему организма здоровых, и тем более больных СД1 детей, освещено недостаточно и требует дальнейшего изучения.

Несмотря на значительное число научных исследований, освещающих вопросы патогенеза нарушений функции репродуктивной системы у девочек, больных СД1 в настоящее время основную причину, влияющую на то или иное звено гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, выявить невозможно. Особое внимание необходимо уделить открываемым в последнее время биологически активным пептидам (лептин, грелин и др.), синтезируемым эндокринной системой организма и оказывающим патологическое воздействие на функционирование гипо- таламо-гипофизарно-гонадной оси у девочек, больных СД1. Это требует углубленного изучения репродуктивного здоровья данной категории больных. Нет единого алгоритма превентивной диагностики и предупреждения развития репродуктивных нарушений у девушек с нарушениями углеводного обмена с выявлением генетических и биохимических маркеров, способных влиять на инициацию и становление пубертата, на становление менструальной функции в свете дальнейшего углубленного изучения особенностей патогенеза нарушений функционирования репродуктивной системы у данной категории больных.