Уровень тиреотропного гормона у новорожденных в условиях зобной эндемии и радиационного загрязнения среды

Определение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в цельной крови у новорожденных в условиях тотального скрининга впервые проведено в 1974 г. в Канаде, а позднее и в других высокоразвитых странах. Его первоначальным предназначением является индивидуальная диагностика случаев врожденного гипотиреоза. Но в последние годы выявлено, что результаты скрининга имеют, кроме того, и высокую эпидемиологическую ценность для установления коллективного диагноза у населения — йоддефицитной зобной эндемии [4, 7], а также для экологической характеристики условий его проживания и установления наличия в окружающей среде зобогенных факторов [5, 6]. Подобную информативность скрининговых исследований уровня ТТГ принято связывать с представлением о более выраженной чувствительности гипофизарно-тиреоидной системы к неблагоприятным воздействиям внешней среды в неонатальном периоде по сравнению с более старшим возрастом [4—7].

Для России прблема эндемического зоба исключительно актуальна, особенно в свете прогнозируемых последствий Чернобыльской катастрофы [2]. Неонатальный скрининг на гипотиреоз начал внедряться в нашей стране с 1989 г. [1]. Для эпидемиологической характеристики зобной эндемии и уточнения ее возможных радиогенных особенностей впервые в российской популяции на основании сведений массового скрининга выполнено исследование тиреоидного статуса новорожденных. С этой целью проведены изучение частоты и характера нарушений тиреоидной функции, наблюдаемых после рождения в эндемической зоне, и оценка связи этих изменений с наличием изотопного загрязнения окружающей среды и степенью йодной недостаточности.

Материалы и методы

С февраля 1992 г. по май 1996 г. в рамках Федеральной программы скрининга новорожденных на гипотиреоз проведено определение концентрации ТТГ в цельной крови у 1242 детей, родившихся в 3 сельскохозяйственных районах Орловской области, являющихся очагами зобной эндемии.

Основанием для формирования данной выборки детей послужили сведения о наличии йодной недостаточности и о различной радиоэкологической обстановке в районах, обследованных в рамках Федеральной программы "Дети Чернобыля". 2 района являются наблюдаемыми (HP) в связи с выпадением на их территории в 1986 г. различных радионуклидов в результате аварии на ЧАЭС: один из них (Урицкий) загрязнен в меньшей степени (1—5 Ки/км² по ¹³⁷Cs) — НР1, а второй (Волховский) — более значительно (5—15 Ки/км²) — НР2. В качестве контрольного йоддефицитного района (КР) избран Колпнянский район, свободный от загрязнения радионуклидами. Детальная информация о радиационной ситуации в этих районах приведена в табл. 1.

Исследования выполняли в лаборатории массового скрининга новорожденных Воронежского медико-диагностического центра по традиционной стандартной методике [1] с применением флюороиммунометрического анализа реактивами "DELFIA Neonatal hTSH” фирмы ’’Wallak” (Финляндия). Интерпретацию полученных при скрининге новорожденных значений ТТГ в высушенных пятнах крови на 3—5-й день жизни проводили с учетом международных критериев [7], методических рекомендаций фирмы — производителя лабораторных наборов и известного отечественного опыта [!]•

Вычисляли частоту встречаемости неонатальных показателей ТТГ и его средние величины в интервалах концентраций 0—5, 5—13, 13—20, 20—50, 50—100 мЕД/л и более 100 мЕД/л. По современным представлениям, диагностически значимыми в периоде новорожденное™ принято считать следующие интервалы значений: у здоровых 0—5 мЕД/л; допустимые нормальные значения 5—13 и 13—20 мЕД/л (в зависимости от особенностей лабораторной техники); величина 20 мЕД/л признается критической точкой "cut-ofT' (отсекающей при скрининге крайне высокие физиологические значения от вероятной или явной патологии); более высокие значения подозрительны на врожденный гипотиреоз, который может иметь либо тран- зиторный характер (более или менее выраженный, обычно в интервалах значений ТТГ 20—50 и 50—100 мЕД/л), либо персистирующий (при концентрациях 50—100 мЕД/л и более 100 мЕД/ л). Дифференцированно по районам (в КР п = 424, в НР1 п = 248, в НР2; п = 570) оценивали весь массив фактического материала за 5 лет и отдельно — погодовую динамику данных.

Для эпидемиологической характеристики неонатальных нарушений тиреоидной системы использовали современные рекомендации ВОЗ (1994 г.). Согласно этому официальному документу, ситуация в эндемичном регионе оценивается по частоте выявления при скрининге значений ТТГ более 5 мЕД/л и трактуется как легкая (при частоте 3— 19,9%), среднетяжелая (20—39,9%) или тяжелая (> 40%) [7].

Математическая обработка фактического материала выполнена на ЭВМ с применением пакета прикладных программ для медико-биологических исследований STATGRAPHICS (версия 2.1). Она включала традиционные методики вариационной статистики, многофакторный дисперсионный анализ AN OVA и корреляционный анализ.

Результаты и их обсуждение

Ранее во всех районах при обследовании детского населения установлено наличие зобной эндемии (по данным УЗИ, частота зоба в КР составляла 14%, в НР1 — 35%, в НР2 — 38%) и йодной недостаточности (медиана экскреции йода с мочой в КР составляла 47 мкг/л, в обоих HP — 68 мкг/л) [2].

Особую актуальность в связи с этим приобретает информация о характере тиреоидного статуса новорожденных, поскольку функция щитовидной железы в неонатальном периоде является критически важной для последующего становления высшей нервной деятельности и других систем организма человека [9], особенно в условиях дефицита йода в окружающей среде [6].

В обследованных районах, несмотря на различия в распространенности зоба и йодообеспече- нии населения, частота выявления концентрации ТТГ более 5 мЕД/л у новорожденных обоих HP в 3—4 раза выше, чем в КР (табл. 2, рис. 1, а). Классификация ВОЗ позволяет расценить выраженность распространенности этих нарушений в НР2 как значительную, в НР1 как умеренную, в КР как легкую [7]. Примечательно, что в HP сохраняется также достоверное увеличение частоты случаев повышения уровня ТТГ более 13 и 20 мЕД/л. Иными словами, принципиальные отличия тиреоидной функции новорожденных из районов радиационного неблагополучия по сравнению с детьми из КР сводятся к существенному преобладанию распространенности случаев легкого и умеренного повышения уровня ТТГ в интервале от 5 до 50 мЕД/л, которое в периоде неонатальной адаптации ребенка к условиям природной недостаточности йода чаще всего служит проявлением транзиторной гипофункции щитовидной железы.

Число детей, имеющих уровень ТТГ выше 50 и 100 мЕД/л, во всех районах не различается. Но именно при столь высоких значениях содержания тиреотропина существует максимальная вероятность врожденного гипотиреоза, имеющего Таблица 1

Характеристика плотности радиоизотопного загрязнения почвы в результате аварии на Чернобыльской АЭС в обследованных районах Орловской области¹

Примечание. Приведены средние значения, в скобках — их пределы.

Таблица 2

Частотное распределение значений уровня ТТГ в крови, отнесенных к определенным диагностическим уровням, у новорожденных 3 районов Орловской области в 1992—1996 гг. (в %)

Примечание. Здесь и в табл. 3 достоверность различий указана по отношению к КР (а) и к НР1 (б). * — р < 0,001; *♦ — р < 0,01; *** — р < 0,05.

1ОО

во

60

40

20

О

а

КР

НР1

НР2

Рис. 1. Результаты определения концентрации ТТГ в крови новорожденных обследованных районов Орловской области (1992—1996 гг.).

а — частотное распределение; б — относительные средние значения.

По осям ординат — частота определения уровня ТТГ (в %); по осям абсцисс — уровни ТТГ (в мЕД/л).

Светлые столбики — КР; столбики с косой штриховкой — НР1; темные столбики - HP2.

На рис. 1, б средние значения представлены по отношению к величинам КР, принятым за 100%.

* — достоверность различий между КР и НР2; ** — между КР и HP1.

перманентное течение и требующего назначения заместительной гормональной терапии [1]. При любых значениях, превышающих точку ” cut-off’, рекомендации по скринингу предусматривают обязательное проведение повторной оценки тиреоидного статуса младенца (так называемый ретест), на основании которого ставится окончательный диагноз.

К сожалению, мы не располагаем сведениями об истинной распространенности врожденного гипотиреоза в обследованных районах, поскольку анализируются данные, полученные на этапе организационного становления системы скрининга в области. Во всех подозрительных на заболевание случаях в родильные отделения ЦРБ по месту рождения таких детей направляли первичную информацию и запросы на проведение ретеста. Как известно, вероятность получения повторного образца крови, о чем свидетельствует и международный опыт, во многом определяется добровольным желанием родителей ребенка, которое в свою очередь зависит от активной позиции медицинского персонала на местах. К сожалению, в эти годы количество полученных ответов составляло менее половины от числа отправленных запросов, что ярко демонстрирует издержки дорогостоящей программы скрининга в отсутствие необходимой информационной базы и крайнюю необходимость повышения образовательного ценза медиков в вопросах неонатального скрининга.

С учетом объективных обстоятельств понятный интерес вызывает хотя бы ориентировочная оценка распространенности врожденного гипотиреоза, косвенное представление о которой позволяет составить информация о распространенности случаев выявления уровня ТТГ более 100 мЕД/л при первичном обследовании [1]. Так, если в свободных от радиационного загрязнения регионах с адекватным йодообеспечением выявляется 1 случай заболевания на 4000 (3500—5000) новорожденных, то показатели уровня ТТГ более 100 мЕД/л, подозрительные при первичном тестировании на заболевание, установлены в КР с частотой 9:4000, в HP — 15:4000 (в НР1 — 16:4000, в НР2 — 14:4000; р > 0,05). Эти сведения полностью согласуются с широко известными данными о повышенной частоте врожденного гипотиреоза на территориях, эндемичных по йодной недостаточности и зобу [6].

Таким образом, в регионе с йодной недостаточностью, свободном от радиационного загрязнения (КР), подавляющее большинство новорожденных (86%) имеют абсолютно нормальные показатели ТТГ, тогда как в условиях йоддефицита, сочетающегося с малыми дозами радиации (HP), примерно у половины младенцев (53% в обоих районах) обнаружены повышенные значения гормона. Несмотря на это, в HP у детей, которые имеют даже нормальную тиреоидную функцию, средние значения ТТГ на 50% выше, чем у таких же в контроле (табл. 3, рис. 1, б). Среднее содержание гормона суммарно по всем полученным результатам (нормальным и повышенным) в НР1 выше на 79%, а в НР2 — на 187% по сравнению со средним уровнем ТТГ в КР.

Таблица 3

Средние значения уровня ТТГ в крови(в мЕД/л), отнесенные к интервалам определенных диагностичесих уровней, у новорожденных 3 районов Орловской области в 1992—1996 гг.

Наряду с этим данные табл. 2, 3 и рис. 1 свидетельствуют также о наличии выраженной гипофункции щитовидной железы преимущественно у новорожденных, матери которых во время беременности проживали в условиях более высоких лучевых нагрузок на организм (в НР2 по сравнению с НР1). Корреляционный анализ продемонстрировал прямую зависимость показателей тиреотропина крови новорожденных от наличия и степени выраженности радиационного загрязнения окружающей среды (табл. 4). Отрицательная корреляция между уровнем ТТГ и тяжестью йод- дефицита в обследованных районах, скорее всего, подтверждает ведущую роль иных факторов, не связанных с обеспечением плода и новорожденного этим микроэлементом, в происхождении нарушений тиреоидной функции. Полученные результаты не исключают вероятности того, что такую потенциальную роль может играть воздействие малых доз ионизирующей радиации. Ответить на вопрос, является ли это возможным следствием неполноценной тиреоидной функции во время беременности у женщин, чья щитовидная железа инкорпорировала в год аварии радиоактивный йод, или независимо от этого тиреоидный статус плода и новорожденного страдает сам по себе под воздействием других длительно живущих изотопов (цезия, стронция и т. д.), в настоящее время не представляется возможным.

Пока сложно указать и на причину значительного увеличения распространенности неонатальных отклонений тиреоидной функции у детей, родившихся в HP через 8 лет после атомной аварии (примерно на 17%), и ее последующего снижения (рис. 2). При этом никакой существенной погодовой динамики среди новорожденных "чис-

Табл и ца 4

Коэффициенты ранговой корреляции Спирмена (р) между показателями тиреоидного статуса, степенью йодной недостаточности и радиационной характеристикой среды (л = 1242)

Примечание. * — р < 0,001.

Рис. 2. Частота определения повышенных уровней ТТГ в крови новорожденных обследованных районов Орловской области в динамике (1992—1996 гг.).

/ — КР; 2 — HPI; 3 — HP2. По оси ординат — частота определения повышенных уровней ТТГ (в %); по оси абсцисс — годы наблюдения.

* — достоверность (р < 0,05) различий данных 1994 г. и 1992—1993 гг. для НР2; ** - для НР1.

того” йоддефицитного района (КР) в течение 5 лет не обнаружено.

В заключение следует отметить, что результаты исследования будут требовать в ближайшей и отдаленной перспективе решения вопроса о длительности и исходах выявленных в периоде новорожденное™ расстройств тиреоидного статуса. Хотя к настоящему времени и накоплено множество сведений об их транзиторном характере [4, 8], они, с одной стороны, все же влекут за собой в отсутствие терапии необратимое снижение интеллектуальных способностей у перенесших его лиц [3], ас другой — пока ничего не известно о последствиях подобных нарушений, которые выявлены нами в условиях сочетанного воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды на внутриутробное развитие плода (йодной недостаточности и, не исключено, ионизирующей радиации).

При ознакомлении с организацией акушерско- гинекологической службы в районах установлено, что информированность врачей о влиянии эндемического зоба и дефицита йода у беременных на развитие плода и здоровье новорожденного крайне невелика, поэтому во время гестации не уделяется должного внимания оценке у женщин состояния щитовидной железы, а препараты йода и тиреоидные гормоны в практике ведения беременности не используются. Вместе с тем пренатальная недостаточность йода, что подтвердило и наше исследование, принимает участие в нарушении адаптационной реакции тиреоидной системы после рождения. В связи с этим неотложной задачей здравоохранения становится необходимость осуществления во всех йоддефицитных регионах адекватного йодного обеспечения человека с самых ранних этапов внутриутробного развития.

Выводы

1. В наблюдаемых после аварии на Чернобыльской АЭС районах Орловской области, по данным скрининга 1992—1996 гг., у половины новорожденных обнаружены увеличенные концентрации ТТГ, что превышает контрольный показатель в 3—4 раза. В 1994 г. на пострадавших территориях отмечена особенно высокая распространенность таких случаев, тогда как в "чистом” районе в течение 5 лет значимых колебаний не зарегистрировано.
2. В наблюдаемых в связи с радиационным загрязнением районах средняя концентрация ТТГ в крови у новорожденных достоверно выше, чем у детей из "чистой" местности.
3. У детей обследованных районов нарушения тиреоидной функции в периоде неонатальной адаптации протекают на фоне йодной недостаточности, но с ее тяжестью не связаны. Эти расстройства в большей мере коррелируют с наличием радиационного загрязнения среды и степенью его выраженности.
4. Для обследованного региона настоятельно необходимы мероприятия по оптимизации организации и повышению эффективности неонатального скрининга на гипотиреоз, а также внедрение программы йодной профилактики у беременных с самых ранних сроков гестации.

^[1] Радиация и риск (Бюллетень Российского государственного медико-дозиметрического регистра). — 1993. — Вып. —прил. 1 — С. 37, 63, 123.