Опыт применения эналаприла у детей и подростков с диабетической нефропатией и нормативным уровнем артериального давления

В последнее десятилетие в арсенале врачей появляется все больше препаратов из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) [13]. Механизм их действия основан на ингибиции АПФ (кининазы), с помощью которого происходит превращение малоактивного ангиотензина I в мощный вазоконстриктор — ангиотензин II и разрушение кининов [10, 11, 18]. В результате действия АПФ-ингибиторов блокируется системный и органный синтез ангиотензина II и происходит накопление в циркулирующей крови и тканях кининов. Несомненным достижением последних лет является открытие тканевых ренин-ангиотензиновых систем почек, сердца, головного мозга [7, 8], что позволит влиять на функцию этих органов с помощью АПФ-ингибиторов.

В связи с ведущей ролью гемодинамических нарушений в формировании диабетической нефропатии (ДН) использование АПФ-ингибиторов патогенетически обосновано для лечения этого осложнения [3, 4]. Препараты данной группы обладают способностью корригировать как системную, так и внутрипочечную гемодинамику, поддерживая скорость клубочковой фильтрации, повышая почечный кровоток, снижая артериальное давление (АД) [14—17, 19]. Однако в зарубежных и отечественных публикациях имеются разноречивые мнения об эффективности использования АПФ-ингибиторов у детей и подростков с инсулинзависимым сахарным диабетом (ИЗСД) на ранних стадиях ДН при нормальном АД [2, 6]. Поиск более завершенной индивидуализированной тактики лечения больных с начальными стадиями ДН остается актуальной задачей.

Целью нашего исследования явилась оценка антипротеинурического и гипотензивного эффекта эналаприла у детей и подростков с ДН и нормальным уровнем АД.

Материалы и методы

У 43 больных (14 лиц мужского и 29 — женского пола в возрасте 11,5—20,9 года) с ИЗСД и ДН с длительностью заболевания 1,5—15 лет проведено открытое контролируемое исследование по изучению эффективности применения препарата из группы АПФ-ингибиторов эналаприла малеата (ренитека; фирма "Merck Sharp & Dohme", США). Контролем служили сами больные на момент начала исследования.

Критерием формирования групп больных служила стадия ДН. В работе была использована классификация ДН С. Е. Mogensen и соавт. (1983 г.), в основу которой положена величина экскреции альбумина с мочой. Начинающаяся нефропатия определяется при уровне альбуминурии 30—300 мг/сут (стадия микроальбуминурии — МАУ), выраженная нефропатия — при уровне альбуминурии более 300 мг/сут (стадия макроальбуминурии и протеинурии). Обследуемые были разделены на 2 группы: 1-я — 36 человек с МАУ, 2-я — 7 человек с протеинурией и макроальбуминурией. Все больные имели нормальный исходный уровень АД.

До начала лечения и в процессе его проводились общеклинические и биохимические обследования, определяли гликемию натощак и перед каждым приемом пищи, суточную глюкозурию. Уровень гликозилированного гемоглобина (НЬ АЦ определяли колориметрическим методом на полуавтоматическом фотометре с программным обеспечением ТЕСО-84 (США). Нормальный уровень Hb Aj при исследовании данным методом не превышает 8,3%. Суточную протеинурию исследовали обычным методом с сульфациловой кислотой. Экскрецию альбумина с мочой определяли турбодиметрическим методом на автоматическом анализаторе "Spectrum Abbott laboratory" (США) с помощью диагностических наборов для определения уровня альбумина в моче фирмы "Boehringer Mangeim" (Австрия). Контроль АД проводили по методу Н. С. Короткова.

Все больные получали лечение эналаприлом в виде монотерапии в течение 3—6—9 мес и находились на инсулинотерапии в 3-кратном режиме генно-инженерными инсулинами короткого и продленного действия. В суточном рационе ограничивали потребление белка до 1 г на 1кг массы тела.

В первые 3 мес эналаприл в обеих группах назначали в дозе 5 мг 1 раз утром независиммо от приема пищи. Полным положительным эффектом считали снижение уровня альбумина мочи менее 30 мг в сутки, частичным — уменьшение альбуминурии по сравнению с исходным уровнем. Лечение прекращали после нормализации альбуминурии с последующим контролем МАУ через 3 и 9 мес.

В целом переносимость препарата была хорошей, только у 1 мальчика препарат был отменен через 3 дня после начала приема в связи с появлением аллергических высыпаний на коже. Таким образом, эффект лечения оценивали у 42 пациентов (35 с МАУ и 7 с протеинурией). В 1 случае доза эналаприла была уменьшена до 2,5 мг в связи с появлением головокружений, частых головных болей без снижения АД.

У пациентов с положительной динамикой МАУ к концу 3-го месяца лечение продолжали в прежней дозе в течение 6—9 мес. У больных с ухудшением показателей МАУ и сохраняющейся протеинурией доза препарата была увеличена до 10 мг/сут. Полученные результаты обрабатывали с использованием общепринятых методов вариационной статистики. Оценку достоверности различий средних величин осуществляли по /-критерию Стьюдента. Различия считали достоверными при р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

Результаты лечения больных эналаприлом в течение 3—6—9 мес представлены в табл. 1—3. К концу 3-го месяца лечения в 1-й группе положительный эффект в виде снижения альбуминурии отмечен у 30 (85,7%) больных, причем у 21 (60%) больного показатели альбумина в моче пришли в норму (исходный уровень МАУ 55,6 ± 5,2 мг/сут, после лечения — 4,1 ± 1,4 мг/сут; р < 0,05). Показатели углеводного обмена у этих больных существенно не улучшились (уровень Hb Aj до лечения составлял 11,9 ± 1,3%, после лечения — 11,2 ± 0,4%; р < 0,05). У 5 человек с исходным уровнем МАУ 180,2 ± 44,1 мг/сут эффекта от лечения не было, несмотря на достоверное снижение показателей НЬ А! (12,3 ± 0,1% до лечения и И ± 0,4% после лечения; р < 0,05). Антипротеинурический эффект от лечения эналаприлом в течение 3 мес детей и подростков с ДН

Примечание. Здесь и в табл. 2, 3: ППЭ — полный положительный эффект; НПЭ — неполный положительный эффект; ОЭ — отсутствие эффекта; п — число больных.

Антипротеинурический эффект от лечения эналаприлом в течение 9 мес детей и подростков с ДН

 У большинства (6 из 7) больных 2-й группы также отмечался положительный эффект в виде снижения протеинурии (исходный уровень 1260 ± ± 344,5 мг/сут и после лечения 737 ± 137,5 мг/сут; р > 0,05), а у 1 пациентки альбуминурия нормализовалась (исходный уровень 456 мг/сут, после лечения 4,5 мг/сут). Достоверного улучшения показателей НЬ А| среди больных с положительным эффектом не отмечено.

Наиболее благоприятный исход от лечения эналаприлом в нашем исследовании отмечался у больных с МАУ менее 100 мг/сут. У 20 (71,4%) из 28 пациентов с таким исходным уровнем МАУ альбуминурия нормализовалась через 3 мес от начала лечения. Стойкость эффекта через 3 мес после отмены препарата сохранялась у 19 (86,3%) из 22 больных, через 9 мес — у 14 из 15.

В течение 6 мес лечение получали 20 человек (14 — с МАУ и 6 — с протеинурией). В группе больных с МАУ в 4 случаях отмечен полный положительный эффект, в 5 — частичный на фоне улучшения компенсации углеводного обмена. Во 2-й группе больных частичный положительный эффект сохранялся у большинства пациентов, однако существенного снижения протеинурии по сравнению с результатами 3-месячного лечения не произошло, несмотря на увеличение дозы препарата и улучшение контроля диабета. Случаев нормализации альбуминурии среди пациентов этой группы не отмечено.

У 12 больных (9 — с МАУ и 3 — с протеинурией) лечение продолжали в течение 9 мес. У 3 больных с МАУ альбуминурия исчезла (99,8 ± 27,7 мг/сут до лечения, 0 после лечения), у 3 других отмечен частичный положительный эффект (исходный уровень 216 ± 37,2 мг/сут, после лечения 110,8 ± 29,2 мг/сут; р > 0,05) на фоне улучшения компенсации углеводного обмена. Еще у 3 больных показатели альбуминурии не улучшались (исходный уровень 68,5 ± 22,1 мг/сут, после лечения 143,3 ± 56,3 мг/сут), несмотря на достоверное снижение уровня НЬ А_1? что может быть объяснено нерегулярным приемом эналаприла в течение всего периода лечения. У пациентов с протеинурией частичный положительный эффект сохранялся на фоне улучшения показателей углеводного обмена.

На протяжении всего периода лечения систолическое и дистолическое АД существенно не менялось в обеих группах, оставаясь в пределах нормальных значений. Показатели АД приведены в табл. 4.

Полученные результаты свидетельствуют о несомненной эффективности субпрессорных доз эналаприла в лечении детей и подростков с ДН и нормальным уровнем АД на стадиях начинающейся и выраженной ДН и совпадают с данными других авторов [14, 19]. Подтверждением нефро- протективного эффекта препарата у этих групп больных служит существенное снижение альбуминурии и протенурии в конце 3-го месяца лечения при неизменной компенсации углеводного обме- Таблица 2

Антипротеинурический эффект от лечения эналаприлом в течение 6 мес детей и подростков с ДН

Таблица 4

Влияние эналаприла на показатели АД (в мм рт. ст.) у детей и подростков с ДН в зависимости от длительности лечения

  на. У пациентов с начинающейся нефропатией полный антипротеинурический эффект в результате 3—6—9 мес приема эналаприла удавалось получить в 80% случаев, что может служить подтверждением обратного развития патологического процесса в почках при своевременно начатом патогенетическом лечении [4].

Среди пациентов с протеинурией и высокими показателями МАУ до лечения случаи полного положительного эффекта были единичными, что совпадает с данными литературы о невозможности нормализации грубых морфологических изменений, возникших в результате диабетического гломерулосклероза [1].

Необходимость назначения АПФ-ингибиторов (эналаприла) больным с нормальным АД и ИЗСД на ранних стадиях ДН не вызывает сомнений. Хорошая переносимость эналаприла и отсутствие гипотензивной реакции у детей и подростков с нормальным уровнем АД позволяют проводить лечение АПФ-ингибиторами длительно и добиваться полного антипротеинурического эффекта с МАУ менее 100 мг/сут. Рано начатое лечение при минимальном исходном уровне МАУ позволит уменьшить продолжительность курса лечения АПФ-ингибиторами по сравнению с больными, имеющими более высокий уровень МАУ. Пациенты с начинающейся ДН в случае нормализации альбуминурии в результате лечения АПФ-ингибиторами нуждаются в тщательном контроле альбумина в моче (не реже 1 раза в 3 мес) для своевременного назначения повторного курса.

Лечение больных с ДН на стадии протеинурии менее эффективно в плане полного антипротеинурического эффекта, но позволяет значимо снизить уровень протеинурии и поддерживать АД в пределах нормы, что может способствовать снижению темпов прогрессирования гломерулосклероза и отсрочить появление признаков хронической почечной недостаточности [1, 5, 12].

Имеются различные мнения о стойкости антипротеинурического эффекта после отмены АПФ- ингибиторов у больных с МАУ и протеинурией. Большинство авторов считают, что у больных с нормальным уровнем АД и с ДН на стадии протеинурии уже через несколько недель после отмены препарата содержание белка в моче возвращается к исходному уровню [9]. У пациентов с МАУ, по данным М. В. Шестаковой и соавт. [3], антипротеинурический эффект после отмены эналаприла сохранялся в течение полугода. Вероятно, длительность эффекта после отмены АПФ-ингибиторов при ДН зависит от степени морфологических изменений ткани почек. Чем раньше начато лечение, тем больше возможность обратного развития начинающегося гломерулосклероза.

В нашем исследовании у больных с МАУ стойкость эффекта в большинстве случаев достигала 9 мес после отмены эналаприла, в группе пациентов с протеинурией этот показатель не оценивали.

Таким образом, назначение препаратов из группы АПФ-ингибиторов показано всем больным с ДН и стабильно нормальным уровнем АД на стадии как начинающейся, так и выраженной ДН.

Выводы

1. Монотерапия эналаприлом (ренитеком) в субпрессорных дозах к концу 9-го месяца лечения позволила более чем у 80% больных с ДН на стадиях МАУ и протеинурии и нормальным уровнем АД достигнуть полного или частичного антипротеинурического эффекта.
2. Лечение эналаприлом наиболее эффективно при уровне МАУ менее 100 мг/сут.
3. Хорошая переносимость эналаприла и отсутствие гипотензивного эффекта в результате приема субпрессорных доз 5—10 мг/сут позволяют при необходимости проводить лечение длительными курсами.