Венозная почечная гипертензия и андрогенная функция надпочечников

Локальное повышение давления в системе левой почечной вены — венозная почечная гипертензия, связанная с прямохождением человека, приводит к развитию ретроградного кровотока в глубокой венозной системе левого надпочечника и создает, таким образом, условия для изменения секреторной активности клеток его коркового слоя [2—4]. Левосторонняя локализация этого процесса определяется впадением центральной вены левого надпочечника в левую почечную вену. Целью настоящего исследования явилось определение андрогенной функции левого надпочечника в условиях венозной почечной гипертензии. Впадение левой яичковой вены в левую почечную определяет развитие ретроградного кровотока по левой яичковой вене при венозной почечной гипертензии и приводит к развитию варикоцеле. Важность и практическая значимость изучения этих механизмов определяется тем, что варикоцеле является самой частой причиной нарушения сперматогенеза и мужского бесплодия.

Как известно, в корковом слое надпочечников человека по сравнению с другими видами млекопитающих вырабатывается необычно большое количество андрогенов: андростендиона, дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С) [10]. Последний количественно доминирует среди всех стероидов, синтезируемых надпочечниками, причем 90—98% ДГЭА-С, циркулирующего в крови, является продуктом прямой секреции надпочечников [8, 10]. Поэтому содержание ДГЭА-С в плазме крови и экскреция его с мочой служат надежным маркером количественной секреции андрогенов надпочечниками [11].

Венозная почечная гипертензия служит причиной левостороннего варикоцеле более чем в 75% случаев [4]. По этой причине исследование андрогенной функции надпочечников было проведено именно у этой категории пациентов. Степень расширения вен семенных канатиков определяли согласно ранее предложенной классификации как выраженную, невыраженную и субклиническую [3].

Материалы и методы

В группу обследуемых включили 17 пациентов с левосторонним субклиническим варикоцеле (средний возраст 32,7 ± 7,5 года), 28 пациентов с левосторонним невыраженным варикоцеле (средний возраст 32,5 ± 7,4 года), 15 пациентов с левосторонним выраженным варикоцеле (средний возраст 31,9 ± 3,2 года) и 17 пациентов, ранее подвергшихся резекции левой яичковой вены по поводу варикоцеле (средний возраст 31,6 ± 7,4 года). У всех пациентов при выполнении почечной флеботонометрии была выявлена венозная почечная гипертензия: давление в левой почечной вене в ортостазе превышало норму (14,07 мм рт. ст.).

Контролем служили 14 здоровых молодых людей (средний возраст 35,2 ± 6,6 года) и 14 пациентов с левосторонним выраженным варикоцеле и нормальными показателями давления в левой почечной вене как в орто-, так и в клиностазе (средний возраст 40,4 ± 7,9 года).

У всех обследуемых после ночного сна (в 8 ч 30 мин) натощак, в положении сидя исследовали периферическую кровь на содержание ДГЭА-С, 17ос-гидроксипрегненолона — прямого предшественника в биосинтезе ДГЭА, 17ос-гидроксипроге- стерона — прямого предшественника в биосинтезе андростендиона в коре надпочечника и суточную экскрецию ДГЭА-С с мочой. Содержание стероидов определяли с помощью радиоиммуно- логических наборов, зарегистрированных в Минздраве РФ.

Проверку значимости расхождений между изучаемыми показателями в группах пациентов проводили с применением теории вероятности и методов математической статистики. Использовали методы проверки статистических гипотез с применением /-расхождения Стьюдента, критерия Пирсона и F-распределения. Расчеты выполняли на персональном компьютере с использованием пакета программ статистической обработки данных "Статистика".

Результаты и их обсуждение

Результаты определения уровня изучаемых гормонов представлены в таблице. Уровень 17а-гид- роксипрогестерона в периферической крови оказался достоверно выше контрольного у пациентов с выраженным варикоцеле (р < 0,05) и у пациентов с выраженным варикоцеле и нормальным давлением в левой почечной вене (/? < 0,001).

Уровень 17а-гидроксипрегненолона оказался достоверно выше контрольных показателей как у всех пациентов с венозной почечной гипертензией (р < 0,001), так и в каждой группе в отдельности (р < 0,001). У пациентов с выраженным варикоцеле и нормальным давлением в левой почечной вене содержание 17ос-гидроксипрегненолона оказалось также достоверно более высоким, чем в контроле. Статистически достоверных различий  Содержание в периферической крови 17а-гидроксипрогестерона, 17а-гидроксипрегненолона, ДГЭА-С и экскреция ДГЭА-С с мочой у пациентов с венозной почечной гипертензией (ВПГ) и варикоцеле или после резекции левой яичковой вены, у пациентов с варикоцеле и нормальным давлением в левой почечной вене (ЛПВ) и контрольной группе здоровых мужчин

Группа обследованных

17а-Гидроксипрогестерон в крови, нмоль/л

17а-Гидрокси- прегненолон в крови, нмоль/л

ДГЭА-С в крови, нмоль/л

Экскреция ДГЭА- С с мочой, нмоль на 1 г креатинина

Примечание. Звездочки — достоверность различий: одна — при р < 0,05; две — при р < 0,01; три — при р < 0,005; четыре — при р < 0,001. в содержании 17а-гидроксипрегненолона между отдельными группами пациентов с венозной почечной гипертензией не обнаружено.

Показатели ДГЭА-С в периферической крови оказались достоверно более высокими, чем в контроле, у пациентов с венозной почечной гипертензией, имевших невыраженное варикоцеле (р < 0,05), у пациентов с выраженным варикоцеле (р < 0,005), у пациентов после резекции левой яичковой вены (р < 0,01), в целом у всех пациентов с венозной почечной гипертензией (р < 0,05). Достоверными оказались также различия между показателями ДГЭА-С у пациентов с субклиническим варикоцеле и выраженным варикоцеле (р < 0,05), между показателями ДГЭА-С у пациентов с субклиническим варикоцеле, а также после резекции левой яичковой вены (р < 0,05). У пациентов с выраженным варикоцеле и нормальным давлением в левой почечной вене уровень ДГЭА-С в крови оказался достоверно более низким, чем в контроле (р < 0,001), а также у пациентов с венозной почечной гипертензией, имевших невыраженное и выраженное варикоцеле (р < 0,001), и после резекции левой яичковой вены (р < 0,001). В целом у всех пациентов с венозной почечной гипертензией по сравнению с пациентами с выраженным варикоцеле и нормальным давлением в левой почечной вене уровень ДГЭА-С оказался более высоким (р < 0,001).

Показатели экскреции ДГЭА-С при венозной почечной гипертензии у пациентов всех групп оказались достоверно более высокими, чем в контроле (р < 0,001), а также у пациентов с субклиническим, невыраженным и выраженным варикоцеле и после резекции левой яичковой вены в отдельности (р <0^001). Обнаружена достоверная разница между уровнем экскреции ДГЭА-С у пациентов с субклиническим и невыраженным варикоцеле (р < 0,05), у пациентов с субклиническим и выраженным варикоцеле (р < 0,01), у пациентов с субклиническим варикоцеле и после резекции левой яичковой вены (р < 0,05). Кроме того, выявлены статистически значимые различия между уровнем экскреции ДГЭА-С у пациентов с венозной почечной гипертензией, имевших невыраженное (р < 0,001), выраженное (/? < 0,001) варикоцеле, после резекции левой яичковой вены (р < 0,001), а также в целом у всех пациентов с венозной почечной гипертензией (р < 0,001) и таковым у пациентов с выраженным варикоцеле при нормальном давлении в левой почечной вене.

При проведении корреляционного анализа между показателями изучаемых гормонов у пациентов с венозной почечной гипертензией получены следующие положительные корреляционные зависимости: между уровнем 17а-гидроксипрогесте- рона и 17а-гидроксипрегненолона (р < 0,05) (рис. 1); между уровнем 17а-гидроксипрегненоло- на и ДГЭА-С (р < 0,05) (рис. 2); между уровнем ДГЭА-С в периферической крови и экскрецией ДГЭА-С с мочой О < 0,01) (рис. 3).

Рис. 1. Прямая корреляционная зависимость между содержанием 17а-гидроксипрогестерона и 17а-гидроксипрегненолона в периферической крови у пациентов с венозной почечной гипертензией (г = 0,50; р < 0,05).

11000

Рис. 2. Прямая корреляционная зависимость между содержанием 17а-гидроксипрогестерона и ДГЭА-С в периферической крови у пациентов с венозной почечной гипертензией (г = 0,49; р < 0,05).

По оси ординат — концентрация ДГЭА-С (в нмоль/л); по оси абсцисс — концентрация 17а-гидроксипрогестерона (в нмоль/л).

По оси ординат — концентрация 17а-гидроксипрогестерона (в нмоль/л); по оси абсцисс — концентрация 17а-гидроксипрегненолона (в нмоль/л).

Таким образом, полученные данные однозначно свидетельствуют о значительно более высоком содержании 17ос-гидроксипрегненолона, ДГЭА-С в периферической крови и повышенной экскреции ДГЭА-С с мочой у пациентов с венозной почечной гипертензией, причем это повышение в среднем весьма существенно по сравнению с контролем: 17а-гидроксипрегненолона в 2,1 раза, ДГЭА-С в крови в 1,7 раза, экскреции ДГЭА-С с мочой в 4,9 раза.

Первый вопрос, возникающий при рассмотрении полученных результатов: в чем причина гиперсекреции надпочечниковых андрогенов и их предшественников при венозной почечной гипертензии?

На основе имеющихся данных по этому вопросу мы представляем следующее объяснение.

Венозная почечная гипертензия — локальное повышение давления в системе левой почечной вены — приводит к изменению венозного кровотока во всей глубокой венозной системе левого надпочечника [2—4]. При этом, поскольку отток венозной крови от мозгового слоя и прилегающих к нему участков коры происходит в центральную вену надпочечника [5], возникает состояние, сопровождающееся затруднением венозного оттока и повышением гидростатического давления в капиллярах внутренних зон коры. Вследствие этого создаются условия для попадания продуктов секреции мозгового слоя надпочечника к клеткам внутренних зон коры в том случае, если концентрация адреналина и норадреналина в крови центральной вены левого надпочечника человека превышает их концентрацию в периферической крови в 269,4 и 16,6 раза соответственно [7, 18]. При этом адреналин, как было показано при экспериментальных исследованиях в культурах тканей млекопитающих, способен стимулировать стероидогенез в клетках коры надпочечника [6, 14].

Такой паракринный механизм стимуляции секреции андрогенов в клетках коры левого надпочечника при венозной почечной гипертензии, безусловно, требует дополнительных подтверждений, но уже сейчас вполне правомерен, так как не противоречит ни одному из обсуждаемых в литературе механизмов регуляции стероидогенеза в клетках коры надпочечников [11, 12, 16]. Он связан с изменением венозного кровообращения в системе левой почечной вены и не зависит от регулирующего действия высших гормональных центров — гипофиза и гипоталамуса. Подтверждением этого, как показали наши предшествующие исследования, является то, что показатели адренокортикотропного гормона у пациентов с левосторонним варикоцеле и венозной почечной гипертензией существенно не отличаются от контрольных [3, 4]. Кроме того, ни один из других известных гипофизарных гормонов и факторов не способен влиять на секрецию андрогенов надпочечниками: ни лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны [8, 9], ни пролактин

Рис. 3. Прямая корреляционная зависимость между содержанием ДГЭА-С в периферической крови и экскрецией ДГЭА- С с мочой у пациентов с венозной почечной гипертензией (г = 0,56; р < 0,01).

По оси ординат — экскреция ДГЭА-С (в нмоль на 1 г креатинина); по оси абсцисс — концентрация ДГЭА-С (в нмоль/л).

[10, 19], ни гормон роста [17, 22], ни [3-липопро- теин, ос-, р-, у-эндорфины, v-меланоцитстимули- рующий гормон, метионин-энкефалин, лейцин- энкефалин [15].

Что каоается высоких показателей 17а-гидро- ксипрогестерона и 17ос-гидроксипрегненолона при одновременно нормальных показателях ДГЭА-С в периферической крови и экскреции его с мочой у пациентов с выраженным варикоцеле и нормальным давлением в левой почечной вене, то эту закономерность мы объясняем, с одной стороны, тем, что со временем происходит формирование путей дополнительного венозного оттока. Как следствие давление в системе левой почечной вены при этом нормализуется. Нормализация давления подтвержается и результатами флеботонометрии в группе пациентов с выраженным варикоцеле и нормальными показателями давления в левой почечной вене. Средний возраст этих пациентов был больше, чем в группах пациентов с венозной почечной гипертензией. В результате параллельно снижению давления в левой почечной вене нормализуется венозный кровоток в системе центральной вены левого надпочечника и как следствие снижается стимулирующее действие продуктов секреции мозгового слоя надпочечника на клетки его коры.

С другой стороны, не исключено, что со временем в клетках коры, секретирующих надпочечниковые андрогены, происходит повреждение ферментативных систем, обеспечивающих образование конечных продуктов синтеза андрогенов вследствие венозной почечной гипертензии. Остается непонятным, почему при нормализации давления в левой почечной вене в периферической крови остаются высокими показатели 17ос-гидро- ксипрогестерона и 17ос-гидроксипрегненолона. Возможно, это связано с изменениями в фермен- тивных системах клеток коркового слоя.

Неоднородность и неоднозначность показателей надпочечниковых андрогенов и их предшественников у пациентов с венозной почечной гипертензией в зависимости от выраженности варикоцеле вполне естественны и связаны с разным характером венозной почечной гипертензии. Результаты настоящего исследования позволяют

сделать очень важное предположение относительно регуляции андрогенной функции надпочечников, учитывая, что вопрос регуляции секреции андрогенов надпочечниками как в норме, так и в патологических условиях далек от разрешения [11 — 13, 16]. В природе существует феномен обратного тока венозной крови в системе центральной вены надпочечника благодаря наличию мышечных сфинктеров в стенке центральной вены надпочечника и ее притоков [5], регулирующих венозный кровоток в них. Сокращение этих мышечных сфинктеров способно замедлить или даже остановить ток венозной крови в центральной вене надпочечника [20], обеспечивая попадание катехоламинов из мозгового слоя к клеткам внутренних слоев надпочечника, вырабатывающих андрогены, и стимулировать, таким образом, их выработку. Естественно, что сокращение мышечных сфинктеров в стенке центральной вены надпочечника происходит не самопроизвольно, а находится под контролем симпатических и парасимпатических волокон чревных и блуждающих нервов [1]. Кроме того, ретроградный кровоток в центральной вене надпочечника возможен и при ряде физиологических состояний, связанных с повышением давления в забрюшинном пространстве. Поэтому вполне логично предположить, что данный паракринный механизм стимуляции андрогенной функции надпочечников является наряду со стимулирующим действием адренокортикотропного гормона гипофиза важнейшим в регуляции этой функции надпочечников.

Не исключено также, что прямохождение у человека является причиной не только клинически доказанной венозной почечной гипертензии, но и ее субклинической формы, которая в свою очередь обусловливает значительно более высокий уровень секреции андрогенов корой надпочечников по сравнению с другими видами.

Выводы

1. У пациентов с венозной почечной гипертензией наблюдается повышение содержания 17а-гидроксипрегненолона и ДГЭА-С в периферической крови и экскреции ДГЭА-С с мочой.
2. Гиперпродукция 17ос-гидроксипрегненолона и ДГЭА-С при венозной почечной гипертензии связана с развитием ретроградного кровотока в левом надпочечнике.