Применение метформина при синдроме поликистозных яичников

Понимание того, что инсулинрезистентность (ИР) и гиперинсулинемия (ГИ) являются ключевыми компонентами патогенеза синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), дало толчок к развитию новых стратегий лечения женщин с этим заболеванием [9, 14]. В литературе широко представлены данные о роли восстановления чувствительности к инсулину как фактора, благоприятно действующего на репродуктивную систему и восстановление фертильности, однако дополнительные исследования по применению препаратов, воздействующих на ГИ, безусловно, необходимы перед официальными рекомендациями по их использованию в клинической практике [1, 10]. К настоящему времени уже опубликованы итоги нескольких исследований с оценкой применения метформина у женщин с СПКЯ с неоднозначными результатами [1, 5, 7, 8, 10, 14, 18]. Метформин — бигуа- нид, механизм действия которого заключается в повышении периферической чувствительности к инсулину и в ингибировании печеночной продукции глюкозы [5]. При использовании метформина отмечается небольшое повышение скорости утилизации глюкозы. Метформин не вызывает гипогликемии и в связи с этим может быть назначен пациентам с ИР при нормальной толерантности к глюкозе, в том числе и женщинам с СПКЯ [10].

Целью данной работы было оценить влияние метформина на чувствительность к инсулину и компенсаторную ГИ у женщин с СПКЯ с нормальной и избыточной массой тела.

Материалы и методы

В соответствии с поставленной целью в исследование были включены 140 женщин, из них 30 здоровых (1-я группа — с нормальной массой тела, 2-я группа — с избыточной массой тела) и 110 женщин с СПКЯ (3-я группа — 67 женщин с нормальной, 4-я группа — 43 женщины с избыточной массой тела).

Критерии включения женщин с СПКЯ в исследование: 1) подтверждение диагноза СПКЯ на основании нижеперечисленных критериев; 2) репродуктивный возраст; 3) проживание в регионе Европейского Севера; 4) информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии диагноза СПКЯ. Диагноз СПКЯ ставили в соответствии с дефиницией синдрома, принятой на конференции Национального института здоровья и развития человека (1990) и подтвержденной на симпозиуме в г. Сирано (1995). Диагноз СПКЯ ставили на основании наличия функциональной гиперандрогении (ФГА) и хронической ановуляции при исключении других возможных причин этих нарушений. Диагноз этих заболеваний исключали на основании характерных клинических проявлений с привлечением дополнительных методов диагностики (КТ, МРТ, определение уровней гормонов) при необходимости. Под признаками ФГА понимали ее клинические и биохимические проявления. Клинические проявления ФГА: гирсутизм, акне, жирная себорея, алопеция. В качестве биохимического маркера гиперандрогении определяли уровень общего тестостерона в венозной плазме с помощью стандартных радиоим- мунологических методов. Критериями хронической ановуляции были графики базальной ректальной температуры в виде монофазной кривой; изменения цитологии влагалищных мазков; отсутствие ультразвуковых признаков овуляции и нарушения менструального цикла по типу олигоопсоме- нореи, аменореи, дисфункциональных маточных кровотечений, нерегулярных менструальных циклов. В качестве дополнительного диагностического критерия использовали ультразвуковую картину поликистозных яичников (ПКЯ): наличие более 8 мелких подкапсульных фолликулов или кист (диаметром менее 8—10 мм), расположенных обычно по периферии гиперэхогенной центральной стромы; увеличенный объем гиперэхогенной центральной стромы, которая занимала более 25% объема яичников; увеличенный объем яичников более 9 см³.

Критерии исключения женщин из исследования: 1) несоответствие клинических проявлений критериям СПКЯ; 2) прием оральных контрацептивов; 3) любая медикаментозная терапия по поводу острых или хронических заболеваний; 4) наличие любых проявлений интолерантности к глюкозе до включения в исследование.

Терапевтическое вмешательство. 65 женщин с СПКЯ в течение 12 нед получали метформин в дозе 2 г в сутки. Оральный глюкозотолерантный тест (ОГГГ) с нагрузкой 75 г глюкозы был выполнен с определением уровня глюкозы и инсулина натощак и через 30, 60 и 120 мин после нагрузки глюкозой до и после назначения метформина. Определение уровня глюкозы проводили с помощью реактивов фирмы "Human Gasellschafl filr Biohemica und Diagnostica MbH" (Германия). Для определения содержания инсулина (РИА) использовали наборы фирмы "Linco Research, Inc., St. Charles, MO" (США).

Оценку степени ИР и чувствительности к инсулину, состояния первой и второй фаз секреции инсулина, а также общего секреторного ответа на стимуляцию глюкозой производили на основании описанных в литературе индексов [2, 4, 7, 12, 13, 16,17]. Референтным методом определения данных показателей является эугликемический клэмп, а непрямыми (суррогатными) методами оценки — индексы, полученные математическим путем при использовании показателей инсулина и глюкозы в процессе 01 1 Г. Данные индексы были рекомендованы к применению в клинической практике в тех случаях, когда прямые методы измерения не могут быть использованы в силу их трудоемкости и высокой стоимости [17]. Мы подразделили все используемые в работе индексы на 4 группы [2].

Индексы ИР в состоянии натощак:

— FIRI = индекс ИР натощак (Duncan М. N. и соавт., 1995) = инсулин базальный • глюкозу ба- зальную/25;

— KARO = индекс ИР натощак (Caro S. F., 1991) = глюкоза базальная • 18,02/инсулин базальный;

— НОМА = индекс ИР натощак (Mathews D. R. и соавт., 1985) = инсулин базальный • глюкозу ба- зальную/22,5.

Индексы инсулинчувствительности:

— Индекс CEDER (Cederholm и соавт., 1990) = [75 000 + (глюкоза базальная — глюкоза 120 мин)* 1,15* 180*0,19-массу тела]/[120• log ((инсулин базальный + инсулин 30 мин + инсулин 60 мин + инсулин 120 мин)/4) • ((глюкоза базальная + глюкоза 30 мин + глюкоза 60 мин. + глюкоза 120 мин.)/4)];

— ISIcomp. (Matsuda и соавт., 1999) = 10 000/V (глюкоза базальная • инсулин базальный ■ ((инсулин базальный + инсулин 30 мин + инсулин 60 мин + инсулин 120 мин)/4) • ((инсулин базальный + инсулин 30 мин + инсулин 60 мин + инсулин 120 мин)/4);

— ISIest. (Stumvoll М. и соавт., 2000) = ISISTUM = 0,226 - 0,0032 • ИМТ -0,0000645 • инсулин 120 мин — 0,0037 • глюкоза 60 мин;

— MCRest. (Stumvoll М. и соавт., 2000) = MRCSTUM = metabolic clearance rate = 18,8 — 0,271 • ИМТ — 0,0052 • инсулин 120 мин — 0,27 • глюкоза 60 мин.

Индексы функции р-клеток:

• 1st- Phest. = "1-st Phase" = индекс первой фазы секреции инсулина (Stumvoll М. и соавт., 2000) = 1283 + 1.829 * инсулин 30 мин — 138,7 • глюкоза 30 мин + 3,772 • инсулин базальный;
• 2-nd Ph est. = "2 — nd Phase" = индекс второй

фазы секреции инсулина (Stumvoll М. и соавт., 2000) = 287             +             0,4164 • инсулин 30 мин —

26,07 • глюкоза 30 мин + 0,9226 • инсулин базальный.

Индексы инсулинового ответа:

— SECHOMA (Mattews D. R. и соавт., 1985) = инсулин базальный • 7,175 • 3,33 /(глюкоза базальная — 3,5);

— D30I-G = инсулиногенный 30-минутный индекс (Seltzer Н. S. и соавт., 1967) = (инсулин 30 мин — инсулин базальный)/(глюкоза 30 мин — глюкоза базальная);

DAUCIG = интегральный инсулиногенный 120минутный индекс = площадь под кривой инсули- на/площадь под кривой глюкозы (Drivsholm Т., 1999).

Поскольку отношение чувствительности к инсулину к секреторным возможностям р-клеток индивидуально у каждого человека и существенно зависит от влияния внешних факторов, то нормативных показателей для количественного выражения данных величин (ИР, ИЧ, функция р-клеток) в опубликованных статьях нет. В нашем исследовании предварительно были определены количественные выражения анализируемых показателей у

Таблица 2

Динамика инсулинемии в ходе 0111 до и после лечения метформином у женщин с СПКЯ с нормальной и избыточной массой тела (средние, стандартные отклонения)

Таблица 1

Исходная клиническая характеристика женщин, получавших терапию метформином в течение 3 мес (средние, стандартные отклонения)

Примечание. ОТ — объем талии; ОБ — объем бедер.

Инсулин, мкЕД/мл

Базальный:

до после 30 мин:

до после 60 мин:

до после 120 мин

до после

Площадь под

кривой:

до после

Все женщины

Женщины с ИМТ < 25 кг/м’

Женщины с ИМТ > 25 кг/м¹

9,61 ± 5,35       7,98 ± 4,26 0,009 12,00 ± 5,99

8,56 ± 4,21       7,84 ± 3,19 0,650 9,61 ± 5,31

61,16 ± 39,90 57,54 ± 39,66 0,484 66,48 ± 40,87

49,97 ± 30,68 42,46 ± 28,35* 0.026 61,02 ± 31,44

• ± 36,93 40,79 ±  23,63   0,002    79,80 ±41,17
• ± 25,81 42,94 ±  28,65   0,170  49,45 ± 21,17*

40,23 ± 30,30        31,46 ±  19,92   0,070   53,12 ± 38,21

29,28 ± 20,11*       29,28 ±  20,27   0,604  29,28 ± 20,49*

95,53 ± 55,21 77,09 ± 43,34 0,017 122,65 ± 59,58

75,95 ± 37,94* 70,04 ± 39,66 0,103 84,64 ± 34,55

здоровых женщин такой же этнической популяции, соответствующего возраста и массы тела, но с овуляторными менструальными циклами без клинических проявлений гиперандрогении. В последующем числовые значения индексов оценки резистентности к инсулину (чувствительности к инсулину) и функциональные возможности секреторного ответа р-клеток на стимуляцию глюкозой (функция р-клеток) в группах применения метформина (как до, так и после лечения) сравнивали с аналогичными показателями здоровых женщин, которые лечение метформином не получали, но числовые значения этих индексов у них рассматривались в данной работе как норма. Чувствительность к инсулину была снижена у женщин с СПКЯ как с избыточной, так и с нормальной массой тела. Метформин ВМС назначали по следующей схеме: в течение 1-й недели 500 мг перед сном, в течение 2-й недели 500 мг вместе с первым глотком пищи во время завтрака и перед сном; в течение 3-й недели добавляли 500 мг препарата во время обеда, на 4-й неделе — 500 мг во время ужина. Последующие 2 мес лечения женщины получали 2000 мг метформина до проведения повторного ОГГГ, который проводили утром натощак через 12—14 ч после последнего приема метформина. Оценку результатов использования метформина производили на основании следующих данных: сравнение динамики инсулинемии в ходе ОГГГ до и после лечения: сравнение динамики гликемии в ходе ОГГГ до и после лечения. Оценку динамики степени резистентности к инсулину, чувствительности к инсулину периферических тканей и первой и второй фаз секреции инсулина р-клетками осуществляли с помощью математических моделей определения описанных индексов. Обработку данных выполняли в статистическом пакете "SPSS 10.0.2". Для сравнения анализируемых показателей "до и после" применяли тест Уилкоксона. Анализ показателей между группами проводили с помощью критерия Манна—Уитни. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принят равным 0,05. Клиническая характеристика женщин,

При ме ча ние. Здесь и в табл. 3 различия "до—после” по критерию Уилкоксона: * — р < 0,05.

которые начали и закончили 3-месячное лечение метформином, представлена в табл. 1.

Результаты

Полученные нами результаты продемонстрировали, что компенсаторная ГИ до лечения имелась у женщин с пониженной и с избыточной массой тела с СПКЯ, так же как и у тех, и у других имелись снижение периферической чувствительности к инсулину и дисфункция р-клеток по данным соответствующих индексов (табл. 2—4). Степень снижения чувствительности к инсулину и степень повышения ИР были различны у худых и полных женщин с СПКЯ до назначения метформина (см. табл. 4). Назначение метформина сопровождалось умень-

Таблица 3

Динамика гликемии в ходе ОГГГ в процессе терапии метформином у женщин с СПКЯ с нормальной и избыточной массой тела (средние, стандартные отклонения)

Базальная:

Индексы инсулинчувствительности

CEDER:

Индексы, отражающие секреторный ответ инсулина на глюкозу

При ме ча ние. Различия "до—после" по критерию Уилкоксона: * — р < 0,05; **—/>< 0,01, *** — р < 0,001.

шением компенсаторной ГИ, которая была выявлена у женщин с СПКЯ на фоне снижения чувствительности к инсулину до назначения терапии в целом по группе (см. табл. 2). В результате терапии метформином достоверно снизился уровень стимулированного глюкозой инсулина и уменьшился показатель площади под кривой (ППК) инсулина, что привело к исчезновению различий по уровню базального инсулина (имевшихся до лечения) в группах женщин с нормальной и избыточной массой тела, а также к снижению уровня базального инсулина в группе женщин с избыточной массой тела (см. табл. 2).

У худых женщин снизился изначально повышенный уровень инсулина на 30-й минуте теста за счет снижения скорости его прироста в течение первых 30 мин теста (см. табл. 2). У полных женщин снизились изначально повышенные уровни инсулина на 60-й и 120-й минутах ОПТ (см. табл. 2), причем нормализовался ранний секреторный ответ со смещением максимальной инсулинемии на 30-ю минуту теста. С помощью метформина удалось достигнуть снижения степени компенсаторной ГИ и у худых, и у полных женщин с СПКЯ. Однако у худых женщин с СПКЯ снижение ГИ привело к повышению гликемии после лечения, что свидетельствовало об ухудшении инсулинопосре- дованной утилизации глюкозы в этой группе. Эти данные позволили предположить, что у худых женщин с СПКЯ имелись проявления дисфункции 13- клеток, обусловенные не только сниженной чувствительностью к инсулину, но и недостаточными секреторными возможностями р-клеток (см. табл. 3). Вероятно, секреторный дефект был обусловлен ге-

Здесь и на рис. 2, 3: 1 — до лечения; 2 — после лечения метформином. По осям ординат здесь и на рис. 2: содержание инсулина (в мкЕД/мл); по осям абсцисс здесь и на рис. 2, 3: время (в мин).

нетическими факторами (например, в случаях с семейным анамнезом сахарного диабета типа 2). Известно, что при СПКЯ наследуются специфические для синдрома пострецепторные дефекты действия инсулина [8, 9].

В пользу наличия пострецепторного дефекта действия инсулина свидетельствовал и факт сдвига кривой инсулинемии вправо (максимальная инсу- линемия регистрировалась не на 30-й, а на 60— 120-й минуте О1Т1) у тех женщин с СПКЯ, у которых после применения метформина не было снижения инсулинемии (рис. 1, а). Данные аномалии не позволили [3-клеткам развить такую же существенную степень компенсаторной ГИ, которая регистрировалась у женщин с ожирением, имевших дисфункцию (3-клеток преимущественно за счет снижения чувствительности к инсулину при более высоких секреторных возможностях р-кле- ток. Выраженность степени компенсаторной ГИ способствовала появлению в большей или меньшей степени избыточной массы тела у женщин с СПКЯ. У женщин с избыточной массой тела, у которых ИР (или сниженная чувствительность к инсулину периферических тканей) преобладает над дисфункцией [3-клеток, имелась возможность для развития значительной компенсаторной ГИ, необходимой для преодоления сниженной чувствительности к инсулину (о чем свидетельствовало повышение показателя ППК инсулина у женщин с ожирением в ходе ОГГГ). Это и предопределяло большие, чем у худых женщин, возможности для развития избыточной массы тела. В нашей работе ППК глюкозы в процессе ОГГГ после лечения метформином существенно увеличилась только у худых женщин с СПКЯ (см. табл. 3), что было расценено нами как ухудшение процессов утилизации глюкозы, опосредованной инсулином, на фоне имевшегося у них секреторного дефекта [3-клеток, поскольку повышение значений индексов чувствительности к инсулину в результате терапии было зарегистрировано у женщин обеих групп (см. табл. 4). Увеличение ППК глюкозы произошло за счет повышения уровня глюкозы на 60-й минуте теста, достоверные различия по которому между сравниваемыми группами исчезли после терапии метформином (см. табл. 3). Таким образом, у худых женщин имелась недостаточная продукция инсулина, которая не соответствовала имеющейся у них степени снижения чувствительности к инсулину, что и привело к повышению уровня глюкозы (см. табл. 3). Избирательное увеличение ППК глюкозы только у худых женщин с СПКЯ произошло за счет повышения ее уровня на 60-й минуте теста, по показателям которой нивелировались различия с полными женщинами, имевшиеся до лечения метформином (см. табл. 3). Индексы, характеризующие ИР преимущественно натощак, значимо снизились после терапии метформином только в группе женщин с избыточной массой тела и не изменились у женщин с СПКЯ и нормальной массой тела, т. е. терапия метформином способствовала снижению ИР натощак только в тех случаях, где она была повышена изначально (см. табл. 4). Степень повышения чувствительности к инсулину была более существенной у полных женщин. Наиболее информативными показателями, отражающими чувствительность к инсулину, оказались индексы ISIS- TUM и MRCSTUM, причем последний индекс отражал также скорость метаболического клиренса глюкозы, которая увеличилась как у худых, так и у полных женщин с СПКЯ (см. табл. 4). Индекс "ISI comp." показал повышение чувствительности к инсулину после лечения только у полных женщин с СПКЯ, поскольку в его формулу не входил ИМТ. Индекс CEDER, напротив, был информативен только у худых, и показал повышение степени ИЧ только у худых женщин с СПКЯ. В целом по группе терапевтического вмешательства чувствительность к инсулину повысилась во всех случаях (см. табл. 4).

Различий по индексам, характеризующим функцию р-клеток, выявлено не было, так как до лечения метформином у женщин с СПКЯ не имелось проявлений интолерантности к глюкозе (см.

табл. 4). Логично предположить, что в случаях периферической резистентности к инсулину р-клетки вынуждены компенсаторно увеличивать секрецию инсулина, адаптируясь к состоянию сниженной чувствительности тканей, что проявляется аддитивной ГИ до истощения их функциональных резервов. Если секреторные возможности р-клеток недостаточны, как и в наших случаях у женщин с СПКЯ, то функция р-клеток истощается и со временем развивается либо интолерантность к глюкозе, либо сахарный диабет типа 2. Нарушения как секреции инсулина, так и чувствительности к нему рассматриваются как факторы риска развития СД типа 2. Индексы, характеризующие секреторный ответ инсулина на стимуляцию глюкозой, свидетельствовали об уменьшении общего количества инсулина, выделяемого в процессе 0111 после терапии (см. табл. 4). Было отмечено снижение индекса DAUCIG, характеризующего интегральный секреторный ответ инсулина в процессе ОГГГ (по данным разницы ППК для инсулина и глюкозы до и после лечения), и у худых, и у полных женщин с СПКЯ, но изменений индекса SECHOMA, отражающего преимущественно базальную секрецию инсулина, не произошло (см. табл. 4). Таким образом, у женщин с СПКЯ снизилась ГИ в ответ на стимуляцию глюкозой за счет восстановления аде-

fl кватной секреции инсулина при уменьшении его общего количества в ходе ОГГГ. Инсулиногенный 30-минутный индекс "D30I-G”, который отражает быстрый инсулиновый ответ, снизился только у худых женщин с СПКЯ, причем очень существенно, почти в 15 раз. У полных женщин восстановилась адекватность секреторного ответа инсулина на стимуляцию глюкозой. Это проявилось в сдвиге временных показателей максимальной секреции инсулина на 30-ю минуту теста вместо 60-й, т. е. под влиянием метформина восстановилась ранняя фаза секреции инсулина (рис. 2).

По осям ординат — уровень глюкозы (в ммоль/л).

Таким образом, после терапии метформином не было выявлено различий между группами женщин с СПКЯ с нормальной и избыточной массой тела по индексам, характеризующим интегральный секреторный ответ инсулина, но ранний секреторный ответ снизился только у худых женщин (см. рис. 2, а). Вышеописанные изменения произошли в результате повышения чувствительности к инсулину у всех женщин, получавших терапию. Эти данные при первичном рассмотрении материала дали нам основание полагать, что женщинам с СПКЯ без избыточной массы тела нельзя применять метформин в лечении овариальной дисфункции, но было непонятно, почему же тогда большая часть этих женщин с имевшейся до применения метформина аменореей (67%) ответили на назначение препарата восстановлением менструального цикла и появлением лидирующего фолликула по данным ультразвукового мониторинга овуляции?

Для решения этой задачи мы подразделили женщин без избыточной массы тела на 2 группы: с восстановлением овуляторного менструального цикла и с сохранившейся ановуляцией, и определили, какие особенности метаболизма отличали худых женщин, ответивших на терапию метформином, от тех, кто на лечение не ответил. Оказалось, что худые женщины, у которых в процессе терапии повысился уровень инсулина на 30-й минуте теста и индекс "D30I-G", характеризовались более выраженной дисфункцией р-клеток, чем женщины, которые ответили на терапию снижением индекса"О301-С' (рис. 2, а). Кроме того, в группе женщин, у которых повысился в процессе терапии индекс "D30I-G", наблюдалось смещение максимальной инсулинемии вправо (см. рис. 2, а), что свидетельствовало о возможном пострецепторном дефекте действия инсулина [18]. Более высокие показатели гликемии в этой группе, несмотря на повышение инсулинемии, подтверждали факт ухудшения инсулинопос- редованной утилизации глюкозы (рис. 3, а). Наши данные созвучны с результатами исследований, показавших, что ИР и компенсаторная ГИ способствует появлению ФГА и ановуляции [8, 9, 14].

Сниженные показатели индексов, характеризующих первую фазу секреции инсулина, свидетельствуют о дисфункции р-клеток и являются клиническими маркерами, определяющими противопоказания к монотерапии метформином у женщин с СПКЯ и нормальной или сниженной массой тела.

Из 65 женщин полностью программу лечения закончили 43 (67%). Выбыла из исследования 21 (33%) женщина, из них 5 (8%) в результате наступившей в процессе терапии беременности, а 16 (25%) — по разным обстоятельствам, которые не были связаны с побочными эффектами метформина.

Таким образом, оптимальный результат терапии метформином получен у женщин с обоими клиническими фенотипами СПКЯ (с нормальной и избыточной массой тела) при наличии дисфункции р-клеток с преобладанием нарушения чувствительности к инсулину. Худым женщинам с СПКЯ, имеющим нарушения первой фазы секреции инсулина (секреторный дефект р-клеток), монотерапия метформином не показана. Индивидуальное определение степени снижения чувствительности к инсулину, нарушений первой и второй фаз секреции инсулина и количественных показателей секреции инсулина при стимуляции глюкозой возможно в клинической практике и может быть выполнено при использовании математических моделей оценки этих показателей [17].

Выводы

1. Терапия метформином у женщин с СПКЯ без клинических проявлений интолерантности к глюкозе способствует повышению чувствительности к инсулину, что в свою очередь приводит к улучшению временных и количественных показателей секреции инсулина и к снижению интегральной продукции инсулина при стимуляции глюкозой. Следствием изменения метаболизма углеводов является уменьшение степени компенсаторной ГИ, имевшейся на фоне характерной для СПКЯ ИР.
2. Терапия метформином рекомендована женщинам с СПКЯ с нормальной или избыточной массой тела, имеющим ИР или снижение чувствительности к инсулину, которые могут быть определены при использовании математических моделей оценки этих показателей в процессе 0111.

Женщинам с СПКЯ без избыточной массы тела, имеющим дисфункцию р-клеток с преобладанием секреторного или пострецепторного дефектов, терапия метформином не показана.